Fluvastatino

Kai ATH:
C10AA04

Charakteristika.

Fluvastatino (natrio druska) — gigroskopicny milteliai nuo baltos iki šviesiai geltonos spalvos, vandenyje tirpaus, etanolis ir metanolio. Molekulinė masė 433,46.

Farmakologinis veiksmas.
Gipoholesterinemicescoe.

Taikymas.

По данным Gydytojai stalas nuoroda (2009), флувастатин натрия показан взрослым (vyresnysis 18 metų):

– для снижения повышенных уровней общего холестерина, MTL cholesterolio, trigliceridai, аполипопротеина В и повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и гиперлипидемией (тип IIА и IIВ по классификации Фредриксона), у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию и другие нелекарственные методы;

– sulėtinti vainikinių aterosklerozės progresavimą pacientams, sergantiems širdies vainikinių arterijų ligos, (kaip dalis gydymo strategijos, siekiama mažinti bendrojo cholesterolio ir MTL cholesterolio kiekį).

– už antrinės prevencijos pagrindinių širdies ir kraujagyslių sutrikimų, sergantiems išemine širdies liga, po perkutaninės transliuminalinės balionas angioplastikos;

Vaikai ir paaugliai:

– kartu su dietos, siekiant sumažinti bendro cholesterolio lygių, MTL cholesterolio, аполипопротеина В у мальчиков и девочек (bent per 1 metai po Menarchė) в возрасте 10–16 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию, при исходном уровне ЛПНП ≥190 мг/дл или при исходном уровне ЛПНП ≥160 мг/дл и наличии одного или более факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (įsk. ранняя ИБС у родственников);

Kontraindikacijos.

Padidėjęs jautrumas, заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение концентрации в сыворотке крови печеночных трансаминаз неясной этиологии, nėštumas, žindymo laikotarpis.

Apribojimai taikomi.

Amžius iki 10 metų (безопасность и эффективность применения в настоящее время не установлена).

Nėštumas ir žindymo laikotarpis.

Nėštumo metu. Данные исследований применения флувастатина натрия у беременных женщин отсутствуют. Однако имеются редкие сообщения о врожденных аномалиях, сопровождавших внутриутробное воздействие других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы.

Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы снижают синтез холестерина и, galbūt, синтез из холестерина других биологически активных соединений (являются существенными компонентами для развития эмбриона), включая синтез стероидов и формирование клеточных мембран, они могут вызвать нарушения развития эмбриона при назначении беременным женщинам.

Флувастатин натрия вызывал задержку развития скелета у потомства крыс при дозах 12 мг/кг/сут и у потомства кроликов при дозах 10 mg / kg / per dieną. Смещение грудного позвонка наблюдалось у потомства крыс при дозе 36 mg / kg,, которая была токсической для самки-матери.

Tyrimas, в котором самки крыс получали в III триместре дозу 12 ir 24 mg / kg / per dieną, продемонстрировало материнскую смертность при родах, в сроки близкие к родам и в послеродовом периоде. Be, yra buvę atvejų, vaisiui ir naujagimiui mirtingumo. Влияния на матку или плод при дозе 2 мг/кг/сут не обнаружено. Antrasis tyrimas dozėmis 2, 6, 12 ir 24 мг/кг/сут показало их гибель при дозах от 6 мг/кг и выше. Be to, mes tiriamas dozių poveikį 12 arba 24 мг/кг/сут с/без сопутствующей добавки мевалоновой кислоты, būtina cholesterolio biosintezės, su HMG-CoA reduktazės dalyvavimo. Vienu metu naudoti mevalonic rūgšties visiškai užkirto kelią gimdyvių ir naujagimių mirtingumą, но не предотвращало уменьшение массы тела детенышей при дозе 24 мг/кг в день родов и через 7 dienas po gimdymo.

Vaisingo amžiaus moterų organizme fluvastatino skiria tik, Jei nėštumo galimybė yra mažai tikėtina, ir jei jie žino apie galimą riziką vaisiui. Jei gydymo vaistais šioje grupėje pastojote, gydymas turi būti nutrauktas, ir pacientas informuoti apie galimą riziką vaisiui.

Kategorija veiksmai sukelti FDA - X. (Bandymai su gyvūnais ar klinikinių bandymų paaiškėjo, kad vaisiaus pažeidimą ir / ar yra įrodymų, kad neigiamo poveikio riziką dėl žmogaus vaisiui, gauti tyrimų arba praktika; rizika, susijęs su narkotikų vartojimo nėštumo metu, didesnė už galimą naudą.)

Draudžiama žindymo laikotarpiu (Ikiklinikinių tyrimų duomenys parodė,, что флувастатин присутствует в грудном молоке, соотношение флувастатина в молоке и плазме 2:1).

Šalutiniai poveikiai.

Во всех клинических исследованиях 1% (32/2969) pacientai, получавших флувастатин натрия в виде капсул, nutraukti gydymo dėl šalutinio poveikio (продолжительность лечения — от 1 į 36 mėnesiai arba daugiau, среднее значение — 16 Mėnesių). В контролируемом исследовании побочные эффекты возникали у 0,8% (32/4051) пациентов в год при лечении флувастатином по сравнению с 1,1% (4/355) pacientai, placebu. Šalutinio poveikio intensyvumas buvo lengvos arba vidutinio.

В контролируемых клинических исследованиях 3,9% (36/912) pacientai, получавших флувастатин в таблетках ретард 80 mg, nutraukti gydymo dėl šalutinio poveikio (причина не установлена).

В таблице приведены клинически выраженные побочные эффекты, наблюдавшиеся при приеме флувастатина (kapsulės, retard tabletės), в контролируемых исследованиях с частотой более 2%, без учета их причины.

Lentelė

Šalutiniai poveikiai, наблюдавшиеся у пациентов при приеме флувастатина

* Контролируемые исследования при приеме капсул (20 ir 40 мг ежедневно или 40 mg du kartus per parą)

** Контролируемые исследования при приеме таблеток ретард 80 mg

Į – negalimas

Žemiau yra šalutinis poveikis, которые наблюдались при приеме препаратов этого класса. Не все перечисленные ниже эффекты обязательно связаны с терапией флувастатином натрия.

Скелетно-мышечные: raumenų mėšlungis, mialgija, miopatija, raʙdomioliz, artralgija.

Неврологические и психические: дисфункция некоторых черепно-мозговых нервов (включая изменение вкуса, нарушение функции экстраокулярных мышц, Bell paralyžius), drebulys, svaigulys, svaigulys, atminties praradimas, parestezija, perifericheskaya neuropatija, периферический паралич, psichikos sutrikimai, žadintuvas, nemiga, depresija.

Padidėjusio jautrumo reakcijos: изредка сообщалось о синдроме истинной гиперчувствительности, включающим одно или несколько ниже приведенных проявлений: anafilaksija, angioneurozinė edema, волчаночно-подобный синдром; revmaticheskaya polimialgija, vaskulitas, purpuros, trombocitopenija, leukopenija, gemoliticheskaya anemija, увеличение скорости оседания эритроцитов, eozinofilija, artritas, artralgija, dilgėlinė, astenija, šviesai, karščiavimas, drebulys, paraudimas, bendras negalavimas, dusulys, toksinė epidermio nekrolizė, daugiaformė eritema (įskaitant Stevens-Johnson sindromą).

Skrandžio ir žarnyno: pankreatitas, hepatito (включая хронический активный гепатит), cholestazinė gelta, жировые изменения в печени и редко — цирроз, žaibiško kepenų nekrozė, hepatomos; anoreksija, vėmimas.

Дерматологические: alopecija, prurit. Сообщалось о различных кожных изменениях (например узелки, blukimas, сухость кожи/слизистых оболочек, изменения волос/ногтей).

Reprodukcijos: ginekomastija, libido praradimas, erekcijos disfunkcija.

Офтальмологические: dėl kataraktos progresavimo (katarakta), ophthalmoplegia.

Отклонения лабораторных показателей: transaminazės aukštis, Šarminės fosfatazės, гамма-глутамилтранспептидазы и билирубина; skydliaukės ligos.

Dažniausias šalutinis poveikis, наблюдавшимися при проведении клинических исследований у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, были грип и инфекция.

Bendradarbiavimas.

Приведенная ниже информация по взаимодействиям получена в исследованиях с применением флувастатина в виде капсул. Аналогичные исследования с применением флувастатина в виде таблеток ретард не проводились (cm. taip pat "atsargumo priemonės").

Tyrimai in vitro rodo, что в метаболизм флувастатина вовлечены многие изоферменты цитохрома Р450 (в основном CYP2C9 — приблизительно 75%, а также изоферменты CYP2C8 — приблизительно 5% и CYP3A4 — приблизительно 20%). При ингибировании какого-либо одного пути элиминации флувастатина другие могут компенсировать его недостаточность.

Tyrimai gyventi rodo, что ингибиторы/субстраты CYP3A4, такие как циклоспорин, эритромицин и итраконазол, оказывают незначительное влияние на фармакокинетику флувастатина, что подтверждает меньшее участие изофермента CYP3A4 в его метаболизме. Совместное применение с фенитоином повышает уровни фенитоина и флувастатина, что подтверждает превалирующее участие CYP2C9 в метаболизме флувастатина.

Совместное применение флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения с никотиновой кислотой или пропранололом не влияет на биодоступность флувастатина натрия.

Прием флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения совместно с колестирамином или в интервале 4 ч после его применения уменьшает AUC флувастатина более чем на 50% ir C_daugiausia на 50–80%. Однако применение флувастатина через 4 ч после колестирамина приводит к клинически значимому повышению аддитивного эффекта, palyginti su šių narkotikų vartojimo monoterapija.

Fluvastatino (20 mg / per dieną) jokių koncentracijai plazmoje ciklosporino kartu su paraiška pokyčiai pacientams, sergantiems inkstų transplantacijos, yra ant standartinio ciklosporino terapijos režimu. Fluvastatino AUC 1,9 kartų, C_daugiausia - Be 1,3 kartų, lyginant su kontroline.

Kryžminio tyrimo įtraukiant 18 pacientai, gauti ilgalaikę digoksiną, флувастатин в однократной дозе 40 мг не влиял на AUC дигоксина, bet padidino C_daugiausia apie 11% ir šiek tiek padidina inkstų klirensas.

Eritromicinas (odnokratnaya dozė 500 mg) не влияет на равновесный плазменный уровень флувастатина (40 mg / per dieną).

Совместное применение флувастатина (40 mg) и итраконазола (100 mg / per dieną, 4 dienos) не влияет на плазменные уровни этих препаратов.

Плазменные уровни флувастатина (20 mg 2 kartą per dieną) или гемфиброзила (600 mg 2 kartą per dieną) не изменяются при их совместном приеме.

Однократный утренний прием фенитоина (300 мг в пролонгированной форме) padidina C_daugiausia fluvastatina (40 mg) в равновесной стадии на 27% и AUC — на 40%, тогда как флувастатин повышает C_daugiausia фенитоина на 5% и на AUC 20%. Pacientai,, получающие фенитоин, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно в начале терапии флувастатином или при изменении его дозы.

Совместное применение флувастатина (40 mg) padidina C_daugiausia и AUC диклофенака на 60 ir 25% atitinkamai.

У здоровых добровольцев совместное однократное или многократное применение флувастатина натрия (40 mg / per dieną) и толбутамида (1 g) не оказывает клинически значимого влияния на плазменные уровни обоих препаратов.

У пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом, леченных глибенкламидом (N = 32), назначение флувастатина (40 mg 2 du kartus per dieną 14 dienos) вызывало повышение C_daugiausia, AUC ir T_1/2 глибенкламида на 50, 69 ir 121% atitinkamai. Glibenklamido (5–20 мг/сут) увеличивал значение C_daugiausia и AUC флувастатина на 44 ir 51% atitinkamai. В этом исследовании не наблюдалось изменений уровней глюкозы, инсулина и С-пептида. Tačiau pacientai,, получающие глибенкламид, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно когда дозу флувастатина увеличивают до 40 mg 2 kartą per dieną.

Одновременное применение флувастатина с лозартаном не влияет на биодоступность ни лозартана, ни его метаболитов.

Совместное применение флувастатина натрия с циметидином, ранитидином и омепразолом приводит к значительному повышению C_daugiausia (43, 70 ir 50% atitinkamai) ir AUC (24-33 %) флувастатина с 18–23% понижением его плазменного клиренса.

Назначение флувастатина натрия пациентам, предварительно получавшим рифампицин, приводит к значительному снижению C_daugiausia (59%) ir AUC (51%) и значительному (95%) увеличению плазменного клиренса.

В экспериментах in vitro по изучению связывания с белками показано отсутствие взаимодействия в терапевтических концентрациях. Совместное применение однократной дозы варфарина (30 mg) у молодых здоровых мужчин, получающих флувастатин натрия (40 mg / per dieną, 8 dienos), не приводило к повышению концентрации рацемического варфарина. При сравнении с совместным применением варфарина и плацебо не обнаружено влияния на активность протромбинового комплекса. Однако имеются данные о кровоточивости и/или увеличении ПВ у пациентов, получавших кумариновые антикоагулянты совместно с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы. Todėl pacientams,, получающих антикоагулянты варфаринового типа, необходимо тщательно контролировать ПВ в начале лечения флувастатином натрия или при изменении его дозы.

Perdozavimas.

LD₅₀ при пероральном приеме составляла более 2 г/кг у мышей и более 0,7 г/кг у крыс.

Флувастатин назначали здоровым волонтерам в максимальной разовой дозе 80 mg (kapsulių formoje), при этом не наблюдалось клинически значимых побочных эффектов. При назначении флувастатина в пролонгированной форме максимальная доза составляла 640 mg, 2 Saulė. В этом случае переносимость препарата была не очень хорошей, наблюдались различные жалобы на ЖКТ и повышение в плазме уровней трансаминаз (IS, AUKSAS).

Gydymas: simptominis, проведение необходимых поддерживающих мероприятий. Šiuo metu nežinoma, подвергается ли флувастатин и его метаболиты диализу.

Dozavimo ir administravimas.

Viduje, nepriklausomai nuo valgio. Pacientai,, которым необходимо снизить уровень холестерина ЛПНП до ≥25% — начальная доза 40 mg (1 kepurės.) arba 80 mg (1 табл.п.о.ретард) 1 раз в сутки вечером или 80 mg 2 priėmimas (капсулы по 40 mg 2 kartą per dieną). Pacientai,, которым необходимо снизить уровень холестерина ЛПНП до <25%, Pradinė dozė - 20 mg. Рекомендуемый уровень доз — 20–80 мг/сут. После максимального снижения уровня холестерина ЛПНП (stebimi per 4 gydymo savaičių) периодически определяют уровень липидов и корректируют дозу флувастатина. Терапевтический эффект флувастатина сохраняется при его длительном применении.

Пациентам с нарушениями функции почек от легкой до средней степени тяжести коррекция дозы не требуется, поскольку флувастатин выделяется печенью и лишь <6% дозы экскретируется мочой.

Vaikams: Rekomenduojama pradinė dozė 20 mg.

Перед началом лечения больного переводят на стандартную гипохолестериновую диету, которую соблюдают в течение всего курса терапии.

Atsargumo priemonės.

Prieš gydymą, per 12 нед терапии или при увеличении дозы флувастатина необходимо проводить тесты на определение функции печени. Мониторинг пациентов, у которых наблюдается повышение уровня трансаминаз или симптомы заболевания печени, проводят до тех пор, пока эти показатели не придут в норму. Если уровень АСТ или АЛТ в 3 раза превышает верхнюю границу нормы и стойко сохраняется на этом уровне, лечение флувастатином прекращают.

С осторожностью назначают пациентам с заболеваниями печени в анамнезе или злоупотребляющим алкоголем (необходим тщательный мониторинг таких пациентов).

Пациент должен быть предупрежден о необходимости сразу же информировать врача о возникновении необъяснимой мышечной боли или слабости в мышцах, особенно сопровождающихся недомоганием или лихорадкой. При значительном повышении уровня креатининфосфокиназы или миопатии терапию прекращают.

Сообщалось о повышении риска миопатии и/или рабдомиолиза при совместном лечении ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы с циклоспорином, гемфиброзилом, эритромицином или никотиновой кислотой. Klinikinių tyrimų metu 74 пациентов при лечении флувастатином натрия совместно с никотиновой кислотой миопатия не наблюдалась.

Монотерапия фибратами часто связана с миопатией. Комбинированное применение ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы с фибратами должно быть исключено.

С осторожностью назначают пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек в дозе выше 40 mg (исследования у этих пациентов с более высокими дозами флувастатина не проводились).

Įspėjimai.

Терапию липид-изменяющими агентами можно рассматривать только после исключения вторичных случаев гиперлипидемии, таких как плохо контролируемый сахарный диабет, gipotireoz, nefrozinis sindromas, desproteinemia, обструктивное заболевание печени, терапия другими лекарственными препаратами или алкоголизм. Перед началом терапии флувастатином натрия необходимо определить липидный профиль (содержание общего холестерина, холестерина ЛПВП и триглицеридов). Для пациентов с содержанием триглицеридов <400 mg / dL (<4,5 mmol / l) уровень холестерина ЛПНП определяют по формуле: Холестерин ЛПНП = Общий холестерин − Холестерин ЛПВП − 1/5 Триглицеридов. Для пациентов с содержанием триглицеридов >400 mg / dL (>4,5 mmol / l) это уравнение менее точно, и концентрацию холестерина ЛПНП определяют с помощью ультрацентрифугирования. У многих пациентов с гипертриглицеридемией содержание холестерина ЛПНП может быть ниже или в норме, несмотря на повышенный уровень общего холестерина. В таких случаях флувастатин не показан для лечения.

Определение содержания липидов должно проводиться в течение не менее 4 Saulė, и дозу назначают в соответствии с ответом пациента на терапию.

Если содержание триглицеридов после достижения необходимого уровня холестерина ЛПНП остается все еще ≥200 мг/дл, необходимо продолжать терапию для достижения соответствующего уровня холестерина не-ЛПВП (общий холестерин — холестерин ЛПВП). Целью терапии для каждой группы риска является достижение уровня холестерина не-ЛПВП на 30 мг/дл выше, чем холестерина ЛПНП.

При совместном применении со смолами, связывающими желчные кислоты (например колестирамин), флувастатин назначают на ночь, bent jau, per 2 ч после приема смолы во избежание значительного взаимодействия.

Не рекомендуется совместный прием с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы.