Dabigatrano эteksilat

Kai ATH:
B01AE07

Farmakologinis

Antikoaguliantai. Tiesioginis trombino inhibitorius. Dabigatrano eteksilatas yra mažos molekulės pirmtakas, neturi farmakologinį aktyvumą. Po suvartojamų greitai absorbuojamas ir hidrolizės, katalizuoja Esterazės, paverčiama dabigatraną.

Dabigatranas yra aktyvus, konkurencinis, grįžtamas tiesioginis trombino inhibitorius ir turi poveikį daugiausia plazmoje.

Tak, kaip trombino (serinovaya proteazės) Pasirodo į krešėjimo kaskados, fibrinogeno į fibrino, jos veiklos slopinimas apsaugo nuo kraujo krešulių susidarymo. Dabigatrano ingibiruet svobodnыy trombino, fibrinsvyazыvayushtiy trombino ir vыznannuyu trombinom agregatsiyu trombotsitov.

In vivo ir ex vivo tyrimus su gyvūnais, naudojant trombozės įvairovė įrodo antitrombinį veiksmingumas ir antikoaguliacinis aktyvumas dabigatrano po I / O paraiškų ir dabigatrano eteksilato Išgertas.

Glaudus ryšys tarp dabigatrano koncentracijos kraujo plazmoje ir antikoaguliantų poveikis sunkumo. Dabigatrano udlinyaet aktivirovannoe šališkumas tromboplastinovoe Vremya (ACHTV).

Farmakokinetika

Absorbcija

Nufotografavus narkotikų farmakokinetikos dabigatrano kraujo plazmoje sveikų savanorių būdingas spartus koncentracijos plazmoje Cmax per pasiekimo 0.5-2 ne.

Pasiekusi koncentraciją Cmax plazmoje dabigatrano sumažintas bieksponentiškai būdą, Galutinis t1 / 2 yra apie vidutinis 14-17 valandų jaunų žmonių ir 12-14 valandų vyresnio amžiaus. T1 / 2 buvo ne priklauso nuo dozės. Cmax ir AUC proporcingai skirtis priklausomai nuo dozės. Maistas neturi įtakos dabigatrano eteksilato biologinis prieinamumas, bet sulėtėjo iki Tmax 2 ne.

Absoliutus biologinis prieinamumas dabigatrano yra apie 6.5%.

Dėl absorbcijos dabigatrano eteksilato tyrimas rodo tyrimai 1-3 valandoms po operacijos parodė depą, palyginti su sveikų savanorių. Revealed sklandų padidėjimas be AUC išvaizdą plazmos Cmax. Cmax buvo stebimas 6 valandos po administracija arba 7-9 valandoms po operacijos. Reikia pažymėti,, Tokie veiksniai, kaip anestezijos, virškinimo trakto parezė ir operacija, gali turėti reikšmę į sandėlį, nepriklausomai nuo to, dozuotų formų narkotiko. Atliekant kitą tyrimą, ji buvo parodyta, , kad lėtai absorbcijos arba vėlavimo absorbcijos dažniausiai yra stebimas tik operacijos dieną,. Vėlesniais dienų absorbcijos dabigatrano yra greitas su Cmax pasiekimas 2 h pavartojus.

Pasiskirstymas

Lėtas talpa (34-35%) privalomas dabigatrano prie žmogaus plazmos baltymų, nepriklausomai nuo vaisto koncentracijos. Dabigatranas yra Vp 60-70 L "ir" didesnis negu bendras organizme esančio vandens tūrio, nurodant audiniuose pasiskirsto vidutiniškai dabigatrano.

Metabolizmas ir išskyrimas

Išgertas dabigatrano eteksilatas greitai ir visiškai konvertuojama į dabigatraną, Tai yra aktyvios formos plazmoje. Pagrindinis metabolizmo būdas iš dabigatrano eteksilato yra hidrolizė, katalizuoja Esterazės, tai lydi jo konvertavimo į aktyvaus metabolito dabigatraną.

Kai dabigatrano konjugacijos formos 4 izomerai farmakologiškai aktivnыh atsilglyukuronidov: 1-APIE, 2-APIE, 3-APIE, 4-APIE, kiekvienas iš kurių yra mažiau nei 10% Bendras turinys dabigatrano plazmoje. Pėdos kitų metabolitų rasta tik naudojant labai jautrius analitinius metodus.

Metabolizmas ir išskyrimas dabigatrano tirta sveikų savanorių (vyrai) Po odnokpatnogo / į radioaktyviai žymėto dabigatraną. Pasitraukimas įvyko daugiausia per inkstus (85%) į nepakitusios formos. Išsiskyrimas su išmatomis buvo apie 6% Nuo dozės. Metu 168 h pavartojus narkotikų išsiskyrimą bendrojo radioaktyvumo buvo 88-94% Taikomosios dozės dydis.

Farmakokinetika specialių grupių ligonių organizme

Savanorių, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (CK 30-50 ml / min,) dabigatrano AUC geriant buvo 2.7 kartus daugiau, palyginti su bandymui kurių inkstų funkcija normali. Inkstų nepakankamumas, sunki (CK 10-30 ml / min,) dabigatrano AUC ir t1 / 2 padidėja, atitinkamai, 6 ir 2 kartų, lyginant su pacientais, be inkstų funkcijos nepakankamumu.

Palyginti su jaunimu, Senyvi pacientai ir AUC, Cmax padidėjo atitinkamai 40-60% ir 25%. Populiacijos farmakokinetikos tyrimų su vyresnio amžiaus pacientams iki 88 ai nerasta, kad pakartotinai priėmimai dabigatrano padidino savo turinį ir kūną. Pastebėti pokyčiai koreliuoja su amžiumi susijusios sumažėjusios kreatinino klirensas.

Į 12 pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo kepenų funkcijos pažeidimas (B klasė Child-Pugh) Nebuvo nė vieno dabigatraną turinį pokyčiai, palyginti su kontrole.

Per populiacijos farmakokinetikos tyrimais, farmakokinetikos parametrai buvo įvertintas pacientams, kurių kūno svoris 48 į 120 kilogramas. Kūno svoris turi mažai įtakos plazmos klirensas dabigatraną. Jo kiekis organizme buvo didesnis pacientams, sergantiems mažo svorio. Pacientams, sveriantiems daugiau nei 120 kg, sumažėjo veiksmingumas apie 20%, ir kūno svoris 48 kg, padidinti maždaug 25% palyginti su pacientų, kurių vidutinis kūno svorio.

Klinikinių tyrimų metu, 3 etapas, nebuvo jokio skirtumo į veiksmingumas ir saugumas dabigatrano eteksilato vyrų ir moterų. Moterims vaisto poveikis buvo 40-50% aukštesnis, nei vyrai, Tačiau, dozės keitimas nebūtinas.

Lyginamasis tyrimas iš dabigatraną farmakokinetikai europiečių ir po vienos ir kartotinių administravimo tirtose etninių grupių narkotikų japonų kliniškai reikšmingų pokyčių. Farmakokinetikos tyrimai pacientams juodos nebuvo atlikti.

Liudijimas

Venų tromboembolijos pacientams, kuriems atliekama ortopedinė operacija.

Dozuoti

Vaistas yra nustatyta viduje.

Suaugusieji apie venų tromboembolijos profilaktikai (VT) Pacientams, kuriems atliekama ortopedinė operacija Rekomenduojama dozė yra 220 mg / vieną kartą.

Pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, yra padidėjusi kraujavimo rizika, Rekomenduojama dozė yra 150 mg dozę.

Norėdami išvengti BT po kelio sąnario pakeitimo gydymas turi būti pradėtas 1-4 valandų po dozavimo veiklos 110 mg po didinant dozes iki 220 mg / vieną kartą per dieną šalia 10 dienos. Jei hemostazė nebuvo pasiektas, Gydymas turi būti atidėtas. Jei gydymas ne prasidėjo operacijos dieną,, gydymas turi būti pradėti nuo dozės 220 mg dozę.

Norėdami išvengti BT po klubo sąnario pakeitimo operacijos gydymą turi pradėti 1-4 valandų po dozavimo veiklos 110 mg po didinant dozes iki 220 mg / vieną kartą per dieną šalia 28-35 dienos. Jei hemostazė nebuvo pasiektas, Gydymas turi būti atidėtas. Jei gydymas ne prasidėjo operacijos dieną,, gydymas turi būti pradėti nuo dozės 220 mg dozę.

Pacientams, sergantiems sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (B klasės ir C pagal Child-Pugh) ar kepenų liga, gali turėti įtakos išlikimui, arba padidinti daugiau 2 VNR kepenų fermentų buvo pašalinti iš klinikinių tyrimų. Dėl, dabigatrano eteksilatas naudojimo šiems pacientams nerekomenduojama.

Po įjungimo / į 85% dabigatrano išsiskiria per inkstus. Pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (CK 30-50 ml / min,) yra didelė kraujavimo rizika. Tokių pacientų, dozė turėtų būti sumažintas iki 150 mg /

Kreatinino klirensas yra nustatomas pagal Cockcroft:

Vyrams

CK (ml / min,)=(140-amžius) X svoris (kilogramas)/72 X serumo kreatinino (mg / dL)

Moterims 0.85 QC vertybės vyrams.

Nėra duomenų apie vaisto vartojimą pacientams, kurių inkstų funkcija labai sutrikusi (CC mažiau nei 30 ml / min,). Naudojimasis narkotikų dabigatrano eteksilato šiems pacientams nerekomenduojama.

Dabigatrano vыvoditsya Dializės. Klinikiniai šių pacientų nebuvo.

Patirtis su pagyvenusiais amžiaus pacientams 75 metų ribotas. Rekomenduojama dozė yra 150 mg / vieną kartą. Atliekant farmakokinetikos tyrimus senyvo amžiaus pacientams, su amžiumi, kuris yra inkstų funkcijos sumažėjimas, Buvo nustatyta, padidėjęs vaisto organizme. Dozė turi būti apskaičiuojama kaip, taip pat pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi.

Perėjimas nuo dabigatrano eteksilato gydymo į parenteriniu antikoaguliantų turėtų būti atliekamas 24 h po paskutinės dozės dabigatrano eteksilato.

Perėjimas iš parenteraliniu antikoaguliantais dabigatrano eteksilato Įjungta: nėra duomenų, tai nėra rekomenduojama pradėti terapija dabigatrano eteksilatą prieš planuojamą diegti kitą dozę parenteraliniu antikoagulianto.

Šalutinis poveikis

Kontroliuojamų tyrimų metu vaisto pacientams, kurie gydomi 150-220 mg /, dalis – mažiau 150 mg /, dalis – daugiau 220 mg.

Gali būti kraujavimas bet kurioje vietoje. Platus kraujavimas yra retas. Nepageidaujamų reakcijų raida buvo panaši į iš enoksaparino natrio reakcijos.

Nuo kraujodaros sistemos: anemija, trombocitopenija.

Nuo kraujo koaguliacijos: hematomos, kraujavimas žaizdas, kraujavimas iš nosies, Kraujavimas iš virškinimo trakto, kraujavimas iš tiesiosios žarnos, Hemoroidalny kraujavimas, odos hemoraginis sindromas, gemartroz, hematurija.

Nuo virškinimo sistemos: nenormalūs kepenų funkcija, padidėjęs kepenų transaminazių, giperʙiliruʙinemija.

Nuo laboratorinių parametrų: sumažinti hemoglobino ir hematokrito

Vietinės reakcijos: kraujavimas iš injekcijos vietoje, kraujavimas iš kateterio svetainėje.

Komplikacijos, susiję su procedūromis ir operacijų: kruvinas išskyros iš žaizdos, kraujosruvos po procedūros, kraujavimas po procedūros, posleoperatsionnaya anemija, potrauminio hematomos, kruvinas iškrovos po procedūros, kraujavimas iš pjūvio svetainėje, drenažo po procedūros, žaizdos drenažas.

Stebėtų nepageidaujamų reakcijų dažnis vartojant dabigatrano eteksilatas neviršijo apie nepageidaujamas reakcijas Dažnių diapazonas, Kuriant naudojant natrio enoksiparina.

Kontraindikacijos

Sunkus inkstų funkcijos nepakankamumas (CC mažiau nei 30 ml / min,);

Hemoraginis sutrikimai, gyemorragichyeskii diatyez, spontaniškai arba farmakologiškai sukeliami hemostazę sutrikimai;

Aktyvus kliniškai reikšmingas kraujavimas;

Nenormalūs kepenų funkciją ir kepenų ligos, kurie gali turėti įtakos išlikimui;

Vienu metu vartojant kvinidino;

Iš organų pralaimėjimas kaip kliniškai reikšmingo kraujavimo rezultatas, įskaitant hemoraginis insultas per Ankstesnis 6 mėnesius iki gydymo;

Amžius mažiau 18 metų;

Padidėjęs jautrumas dabigatrano arba dabigatrano eteksilato arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.

Nėštumas ir žindymo laikotarpis

Atliekant tyrimus su gyvūnais toksiškumas reprodukcijai buvo nustatyta. Klinikiniai duomenys apie dabigatrano eteksilato vartojimą nėštumo metu nėra. Potenciali rizika žmonėms yra nežinoma.

Vaisingo amžiaus moterys turi vengti nėštumo gydymo dabigatrano eteksilato metu. Nėštumo metu, dabigatrano eteksilato nerekomenduojama, išskyrus, kai numatoma nauda viršija galimą riziką.

Atsižvelgiant į dabigatrano eteksilato žindymo atveju reikia nutraukti. Klinikiniai duomenys apie vaisto vartojimą žindymo metu nėra.

Prašymas kepenų funkcijos pažeidimų

Pacientams, sergantiems sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (B klasės ir C pagal Child-Pugh) ar kepenų liga, gali turėti įtakos išlikimui, arba padidinti daugiau 2 VNR kepenų fermentų buvo pašalinti iš klinikinių tyrimų. Dėl, dabigatrano eteksilatas naudojimo šiems pacientams nerekomenduojama.

Prašymas inkstų funkcijos pažeidimus

Po įjungimo / į 85% dabigatrano išsiskiria per inkstus pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu (CK 30-50 ml / min,) yra didelė kraujavimo rizika. Tokių pacientų, dozė turėtų būti sumažintas iki 150 mg /

Kreatinino klirensas gali būti nustatoma naudojant Cockcroft-Gault:

140 – amžius (metais)) x kūno svoris (kilogramas)

Kreatinino klirensas (ml / min,)

Vyrai 72 X kreatinino sыvorotochnыy (mg / 100ml)

0.85 X (140 – amžius (metais)) x kūno svoris (kilogramas)

Kreatinino klirensas (ml / min,)

Moterys 72 X kreatinino sыvorotochnыy (mg / 100ml).

Nėra duomenų apie vaisto vartojimą pacientams, kurių inkstų funkcija labai sutrikusi (CC mažiau nei 30 ml / min,). Naudojimasis narkotikų dabigatrano eteksilato šiems pacientams nerekomenduojama.

Dabigatrano vыvoditsya Dializės. Klinikiniai šių pacientų nebuvo.

Įspėjimai

Nefrakcionuotas heparinas gali būti naudojamas išlaikyti veikiančią centrinės venos kateterį arba arterijų.

Jis neturėtų būti naudojamas vienu metu su narkotikais dabigatrano eteksilato nefrakcionuotų heparinu ar jo darinių, nizkokomolekulyarnye Heparinas, fondaparinukso natrio, Desirudinas, tromboliziniais preparatais, receptorių antagonistai, GPIIb / IIIa, Klopidogrelis, tiklopidino, dekstrano, sulfinpirazono ir vitamino K antagonistai.

Vartojimas kartu dabigatrano eteksilato į rekomenduojama giliųjų venų trombozės gydymui ir acetilsalicilo rūgšties dozės dozių 75-320 mg padidina kraujavimo riziką. Duomenys, įrodymų, kad padidėjusi kraujavimo rizika, susijęs su dabigatrano eteksilato dabigatrano vartojant rekomenduojamą dozę, sergantis, gauti mažą aspirino dozę siekiant užkirsti kelią širdies ir kraujagyslių ligų, ne. Bet, Pateikiama informacija yra tik, taip bendrą paraišką acetilsalicilo rūgštimi už mažą dozę dabigatrano eteksilato ir būtina stebėti dėl laiku diagnozuoti kraujavimo tikslu pacientui.

Atidus stebėjimas (požymių kraujavimo ar anemijos) turėtų būti atliekamas tais atvejais,, jei įmanoma padidėjusi kraujavimo rizika komplikacijų:

Neseniai biopsija ar traumos;

narkotikų vartojimas, padidinti kraujavimo komplikacijų riziką;

dabigatrano eteksilatas su narkotikų derinys, kurie turi įtakos krešėjimo ar krešėjimo procesus;

bakterinis endokarditas.

Skyrimas už trumpą laiko NVNU, kai kartu su dabigatrano eteksilatas grandinės analgezija po operacijos neturi padidinti kraujavimo riziką. Yra mažai duomenų apie sisteminį administravimo NVNU T1 / 2 yra mažesnis nei 12 h kartu su dabigatrano eteksilato, patvirtinti didesnę riziką kraujavimo nebūna.

Atliekant farmakokinetikos tyrimai parodė,, Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, įsk. Su amžiumi susijusi, Jis pastebėjo, kad narkotikų veiksmingumo padidėjimą. Pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sumažėjo (CK 30-50 ml / min,) ji yra rekomenduojama sumažinti paros dozės 150 mg / dabigatrano eteksilatas yra kontraindikuotinas pacientams, sergantiems sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (CK <30 ml / min,). Su ūminio inkstų nepakankamumo vystymosi narkotikų turi būti nutraukiamas.

Atsižvelgiant į skaudžią arba kartotinai juosmeninės punkcijos ir ilgo naudojimo epidurinės kateterį atveju gali padidinti nugaros arba epidurinė hematoma kraujavimo riziką. Reikėtų imtis pirmoji dozė dabigatrano eteksilato ne anksčiau kaip 2 valandos po pašalinimo kateterio. Tokie pacientai turi būti stebimi dėl galimo atskleidimo neurologinių simptomų.

Poveikis gebėjimui vairuoti transporto priemones ir valdymo mechanizmus

Dabigatrano eteksilato poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas.

Perdozavimas

Nėra priešnuodis dabigatrano eteksilato ar dabigatraną.

Naudojant dozes, nei rekomenduojama, Tai veda prie padidėjusios kraujavimo rizikos. Tuo atveju, kraujavimo, gydymas turi būti sustabdyta išsiaiškinti kraujavimo priežastis. Atsižvelgiant į pirminę eliminacijos būdas dabigatraną per inkstus, Rekomenduojama užtikrinti tinkamą šlapimo išsiskyrimą. Jei reikia, kuo chirurginės hemostazės ar transfuzija, šviežios šaldytos plazmos.

Dabigatrano udalyaetsya Dializės, Vis dėlto, klinikinės patirties su šiuo metodu, nėra.

Sąveika su kitais vaistais

Kartu vartojami vaistai, įtakos krešėjimo ar krešėjimo procesus, Vitamino K antagonistai, įskaitant, gali žymiai padidinti kraujavimo riziką.

Dabigatrano эteksilat ir dabigatrano nėra metaboliziruyutsya su uchastiem sistemы citochromo P450 ir vliyayut in vitro citochromo P450 iš fermentы vienam asmeniui. Todėl, kai kartu su dabigatrano eteksilatas vaistų sąveikos naudoti nesitikima.

Kai kartu su atorvastatinu sąveikos nepastebėta.

Bendrame taikymo farmakokinetika dabigatrano eteksilato ir diklofenako nepakeitė, nurodant mažai sąveiką. Prašymas per trumpą laiko NVNU skausmui malšinti po operacijos nebuvo padidinti kraujavimo riziką.

Patirtis yra ribota su dabigatrano eteksilato naudoti kartu su sisteminiu ilgalaikio NVNU, ir todėl reikia atidžiai stebėti pacientus,.

Farmakokinetinės sąveikos su digoksinu neatskleidė.

Klinikinių tyrimų metu nebuvo nustatyta, kad pantoprazolo ar kitų protonų siurblio inhibitorių ir dabigatrano eteksilato derinio poveikį dėl kraujavimo ar farmakologinio poveikio vystymuisi.

Bendrame taikymo su ranitidinu, kiek absorbcijos dabigatraną nepasikeitė.

Bendrame taikymo dabigatrano eteksilato ir amjodarono greitį ir apimtį absorbcijos Pastaruoju ir formavimo jo aktyvaus metabolito dezetilamiodarona nepakitusio. AUC ir Cmax padidėjo 60% ir 50% atitinkamai. Bendrame taikymo dabigatrano eteksilato ir amiodarono būtina sumažinti dabigatrano eteksilato dozę 150 mg / Dėl ilgo t1 / 2 amjodarono galimą vaistų sąveiką gali trukti keletą savaičių nutraukus amiodarono.

Reikia būti atsargiems, kai dabigatrano eteksilatas bendrą paraišką aktyviai inhibitoriais P-glikoproteino (verapamilis, klaritromicinas).

Kartotinai vartojant verapamilio keletą dienų lėmė nuo dabigatrano koncentracijos padidėjimas 50-60%. Šis poveikis gali būti sumažintas paskiriant bent jau dabigatraną 2 valandos prieš narkotikų verapamilio.

Kartu vartojant dabigatrano eteksilato su chinidinu draudžiama.

Galimas induktoriai, pavyzdžiui, rifampicinas ir jonažolės ekstrakto žolė, gali sumažinti dabigatrano poveikį. Reikia būti atsargiems, kai naudojama kartu su tokiais vaistais dabigatraną.

Bendrame taikymo kartu su antacidiniais vaistais, o dabigatrano priemonėmis, slegia skrandžio sekrecijos, keičiant dabigatrano dozės nereikia.

Nebuvo su dabigatrano opioidinių analgetikų sąveika, Diuretikai, paracetamolis, NVNU (įsk. COX-2 inhibitoriai,), inhibitoriai MMC-CoA reduktazės, preparatai, sumažinti cholesterolio / trigliceridų (nesusijęs su statinais), angiotenzino II receptorių blokatoriai, AKF inhibitoriai, beta adrenoblokatoriai, kalcio kanalų blokatoriais, prokinetiki, benzodiazepinai.