Zoledronic acid

때 ATH:
M05BA08

특성.

백색 결정 성 분말. Очень хорошо растворим в 0,1N растворе NaOH, 물에 난 용성 (pH를 0,7% раствора золедроновой кислоты в воде около 2,0) и 0,1N HCl, 유기 용매에 거의 녹지.

약리 작용.
골 흡수 억제.

신청.

По данным 의사 데스크 참조 (2003), золедроновая кислота применяется по следующим показаниям: 악성 종양의 고칼슘 혈증; mnozhestvennaya 골수종; подтвержденные костные метастазы сóлидной опухоли (в дополнение к стандартной противоопухолевой терапии).

금기.

과민성 (клинически значимая), 포함. к другим бифосфонатам.

제한 사항이 적용됩니다.

신장 장애

Из клинических исследований при ГКЗ были исключены пациенты с показателями сывороточного креатинина >4,5 밀리그램 / dL로 (>400 밀리몰 / ℓ). Из клинических исследований при костных метастазах были исключены пациенты с показателями сывороточного креатинина >3,0 밀리그램 / dL로 (>265 밀리몰 / ℓ). 환자 костными метастазами не рекомендуется применение при тяжелой почечной недостаточности.

Отсутствуют клинические и фармакокинетические данные для обоснования режима дозирования или выбора тактики безопасного применения золедроновой кислоты при тяжелой почечной недостаточности. 에 ГКЗ у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью применение возможно только если ожидаемая польза терапии преобладает над риском развития почечной недостаточности, после рассмотрения других доступных терапевтических подходов. У пациентов с гиперкальциемией с исходным легким или умеренным нарушением почечной функции (креатинин сыворотки <400 ммоль/л или <4,5 밀리그램 / dL로) 용량 조절이 필요하지 않습니다. При появлении признаков ухудшения почечных функций у пациентов с ГКЗ необходимо провести соответствующее обследование для решения вопроса о преобладании потенциальной пользы дальнейшего лечения над возможным риском. 환자, получающих лечение по поводу костных метастазов, при появлении признаков ухудшения функции почек лечение должно быть приостановлено до восстановления функции почек до исходного уровня.

간부전

Опыт применения золедроновой кислоты в терапии ГКЗ у пациентов с печеночной недостаточностью ограничен, а полученные данные не позволяют рекомендовать определенный режим дозирования или тактику безопасного применения у таких пациентов.

Применение при астме

У пациентов с аспирин-чувствительной астмой наблюдались случаи бронхообструкции при применении других бифосфонатов. Несмотря на отсутствие данных о подобных проявлениях на фоне лечения золедроновой кислотой, необходимо соблюдать осторожность при назначении пациентам с аспирин-чувствительной астмой.

임신과 모유 수유.

임신 금기. При применении у беременных женщин возможно повреждающее действие на плод. В исследованиях на животных введение беременным крысам п/к доз, в 2,4–4,8 раза превышающих системную экспозицию у человека при в/в введении в дозе 4 mg의 (сравнение по AUC) приводило к пред- и пост-имплантационным потерям, снижению выживаемости плодов, порокам развития скелета, внутренних органов и внешним порокам развития. Исследования у беременных женщин не проводились. Если беременность наступает на фоне лечения, пациент должен быть информирован о возможном негативном действии на плод; женщинам детородного возраста рекомендуется предохраняться от наступления беременности.

알 수없는, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко у человека. Поскольку многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, и золедроновая кислота на длительное время депонируется в костной ткани, не рекомендуется применение у кормящих женщин. 모유 수유를 중지해야합니다 처리시.

부작용.

Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях

Побочные эффекты золедроновой кислоты обычно незначительны и преходящи и схожи с побочными явлениями, отмеченными при применении других бифосфонатов. В/в введение чаще всего сопровождается лихорадкой. Иногда у пациентов развивается гриппоподобный синдром, включающий лихорадку, 오한, боль в костях и/или артралгию, миалгию. Реакции со стороны ЖКТ, 오심 및 구토 등, отмечены после в/в введения. Локальные реакции в месте введения, такие как покраснение и припухлость, наблюдаются нечасто. В большинстве случаев требуется неспецифическое лечение, и симптомы стихают в течение 24–48 ч. Сообщалось о редких случаях сыпи, зуда или боли в груди после введения золедроновой кислоты. Также как при применении других бифосфонатов, сообщалось о случаях конъюнктивита и гипомагниемии.

В двух клинических исследованиях при ГКЗ отмечены следующие отклонения лабораторных показателей у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 mg의: повышение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 2,3% 환자; 저 칼슘 혈증 (<7 밀리그램 / dL로) 에 1,2%; gipofosfatemiя <2 мг/дл у 51,4% 과 <1 мг/дл — у 1,4%.

Ниже приведены побочные явления, зарегистрированные с частотой ≥10% среди 86 пациентов в двух контролируемых мультицентровых исследованиях при ГКЗ, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 mg의. Общая частота побочных эффектов у этих пациентов составила 94,2%.

신경계와 감각 기관에서: 불면증 (15,1%), 경보 (14,0%), 자극 (12,8%), 혼동 (12,8%).

심장 혈관 시스템과 혈액: 빈혈증 (22,1%), gipotenziya (10,5%).

호흡기에서: 호흡 곤란 (22,1%), 기침 (11,6%).

소화 기관에서: 구역질 (29,1%), 변비 (26,7%), 설사 (17,4%), 복통 (16,3%), 구토 (14,0%), 신경성 식욕 부진증 (9,3%).

대사: gipofosfatemiя (12,8%), kaliopenia (11,6%), gipomagniemiya (10,5%).

비뇨 시스템과: 요로 감염 (14,0%).

근골격계의 편: 뼈의 통증 (11,6%).

다른: 열 (44,2%), прогрессирование опухоли (16,3%), kandidomikoz (11,6%).

Множественная миелома и костные метастазы сóлидных опухолей

В четырех контролируемых мультицентровых исследованиях у 1099 пациентов с костными метастазами общая частота побочных явлений составила 98%, следующие побочные эффекты отмечались с частотой ≥10% (в скобках указан процент в группе плацебо — 445 환자):

신경계와 감각 기관에서: 두통- 18% (10%), 현기증 (за исключением вертиго) - 14% (11%), бессонница — 14% (15%), парестезии — 12% (6%), 우울증 - 12% (9%), гипестезия — 10% (8%), тревога — 9% (8%).

심장 혈관 시스템과 혈액 (조혈, 지혈): анемия — 29% (26%), нейтропения — 11% (8%).

호흡기에서: одышка — 24% (20%), кашель — 19% (13%), инфекция верхних дыхательных путей — 8% (6%).

소화 기관에서: тошнота — 43% (35%), рвота — 30% (25%), запор — 28% (35%), диарея — 22% (17%), абдоминальная боль — 12% (10%), снижение аппетита — 11% (9%), анорексия — 20% (22%).

근골격계의 편: боль в костях — 53% (60%), миалгия — 21% (15%), artralgia- 18% (13%), боль в спине — 10% (6%).

피부에: алопеция — 11% (7%), дерматит — 10% (8%).

다른: утомляемость — 36% (28%), жар — 30% (18%), слабость — 21% (23%), отеки нижних конечностей — 19% (17%), озноб — 10% (5%), прогрессирование злокачественного новообразования15% (16%), снижение массы тела — 13% (13%), обезвоживание — 12% (12%), инфекция мочевыводящих путей — 11% (9%).

В четырех контролируемых мультицентровых исследованиях среди пациентов с костными метастазами, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 mg의, отмечены следующие отклонения лабораторных показателей (괄호 안은 위약 그룹의 백분율입니다.):

повышение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 1,3% (0,8%) и более чем в 4 раза у 0,4% (0%) 환자; 저 칼슘 혈증 <7 мг/дл у 0,7% (0%) 과 <6 мг/дл у 0,6% (0,2%); gipofosfatemiя <2 мг/дл у 9,2% (3,1%) 과 <1 мг/дл — у 0,6% (0,2%); gipermagniemiya >3 мэкв/л — у 1,8% (1,9%); gipomagniemiya <0,7 мэкв/л — у 0,2% (0%) 환자.

신 독성

В исследовании с костными метастазами ухудшение почечных функций определялось как повышение уровня креатинина в сыворотке на 0,5 мг/дл у пациентов с исходно нормальным уровнем креатинина (<1,4 밀리그램 / dL로) и на и 1,0 мг/дл у пациентов с исходно повышенными значениями (≥1,4 мг/дл).

В этих исследованиях частота ухудшения почечных функций у пациентов, получавших золедроновую кислоту 4 мг в виде 15-минутных инфузий составила при множественной миеломе и раке груди 8,8% (у пациентов с исходно нормальным и повышенным уровнем креатинина — соответственно 9,3% 과 3,8%); при сóлидных опухолях — 10,9% (11% 과 9,1% 각기); при раке простаты — 15,2% (12,2% 과 40% 각기).

협력.

연구에서 체외에서 발견, что связывание с белками плазмы составляет 56% и ингибирующее влияние на микросомальные ферменты CYP450 отсутствует. 연구에서 생체 내에서 쇼, что золедроновая кислота не метаболизируется и выводится из организма с мочой в неизмененном виде. Исследований лекарственных взаимодействий 생체 내에서 수행되지.

Аминогликозиды могут аддитивно усиливать гипокальциемическое действие бифосфонатов в течение длительного периода, поэтому при одновременном применении рекомендуется соблюдать осторожность (в клинических исследованиях в отношении золедроновой кислоты подобных явлений не отмечено).

С осторожностью назначают в сочетании с петлевыми диуретиками (повышается риск гипокальциемии), другими потенциально нефротоксичными лекарственными средствами.

У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска нарушения функции почек при одновременном применении талидомида.

Имеются данные о фармацевтической несовместимости с кальцийсодержащими растворами (벨소리).

과다 복용.

Не зарегистрировано случаев острой передозировки золедроновой кислоты. Два пациента получили дозу 32 мг в виде 5-минутной инфузии; никаких клинических либо лабораторных проявлений токсического действия не отмечено.

증상: клинически значимые гипокальцемия, gipofosfatemiя, gipomagniemiya.

치료: симптоматическое — в/в введение кальция глюконата, натрия/калия фосфата, 황산 마그네슘.

투약 및 관리.

Гиперкальциемия при злокаческтвенных новообразованиях: целесообразность применения золедроновой кислоты должна определяться с учетом как степени тяжести, так и проявлений ГКЗ. Для лечения мягких, бессимптомных форм гиперкальциемии может быть достаточно только усиленной гидратации путем введения солевых растворов (с применением или без петлевых диуретиков). Максимальная рекомендуемая доза при ГКЗ (КСК ≥12,0 мг/дл или 3,0 밀리몰 / ℓ) 이다 4 mg의, в виде однократной в/в инфузии в течение не менее, 보다 15 M. Введение повторной дозы возможно, если уровень кальция не нормализуется или наступает ухудшение после отчетливого клинического эффекта. Интервал перед повторным введением должен составлять не менее 7 디, которые необходимы для реализации полного клинического эффекта начальной дозы.

На протяжении всего курса лечения необходимо обеспечение адекватной гидратации (солевыми растворами), однако следует избегать избыточной гидратации, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью. Рекомендуется поддерживать диурез около 2 л/сут на протяжении всего времени лечения. Диуретики могут применяться только после коррекции гиповолемии.

Множественная миелома и костные метастазы сóлидных опухолей: 권장된 복용량은 4 мг в виде в/в инфузии в течение 15 мин каждые 3–4 нед, продолжительность лечения в клинических исследованиях составила 12 мес для множественной миеломы и рака груди, 15 мес для рака простаты и 9 мес для других сóлидных опухолей. Пациенты также должны получать внутрь препараты кальция в дозе 500 мг/сут и поливитамины, содержащие витамин D из расчета 400 IU / 일.

주의 사항.

В связи с возможностью клинически значимого ухудшения функции почек вплоть до почечной недостаточности, 단일 용량 초과하지 4 мг и продолжительность инфузии должна составлять не менее 15 M.

Bifosfonatы, 포함. золедроновая кислота, могут оказывать нефротоксическое действие, проявляющееся ухудшением функции почек и, 혹시, 신장 장애. В клинических исследованиях риск нарушения функции почек (определяемый как повышение уровня сывороточного креатинина) был значительно выше у пациентов, получавших инфузию в течение 5 мин по сравнению с пациентами, которым та же доза вводилась в течение 15 M. 게다가, риск ухудшения почечных функций и почечной недостаточности был значительно выше в группе пациентов, 투여 8 mg의, даже если продолжительность инфузии составляла 15 M. Хотя уровень риска снижается при введении дозы 4 대한 mg의 15 M, ухудшение почечных функций остается вероятным. Факторами риска таких нарушений являются исходно повышенный уровень сывороточного креатинина и повторные циклы лечения бифосфонатами.

환자, получающим золедроновую кислоту, необходимо определение уровня сывороточного креатинина перед каждым введением. При ухудшении функции почек у пациентов с костными метастазами необходимо отменить введение очередной дозы. При выявлении признаков ухудшения функции почек у пациентов с ГКЗ необходимо тщательное обследование для решения вопроса о преобладании потенциальной пользы применения золедроновой кислоты над возможным риском.

После начала терапии необходим тщательный мониторинг уровня кальция, 인, магния и креатинина в сыворотке крови, гематокрита и гемоглобина. Развитие гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии требует кратковременной корригирующей терапии. Перед введением каждой дозы необходимо определение уровня сывороточного креатинина.

Пациентам с ГКЗ перед началом лечения должна быть проведена адекватная регидратация. Петлевые диуретики сочетают с золедроновой кислотой с осторожностью (возможно развитие гипокальциемиии) и только после достижения достаточной гидратации.

협력