Sorafenib

때 ATH: L01XE05

약리 작용

Farmakodinamika
소라페닙은 멀티키나제 억제제입니다.. 체외에서 종양 세포 증식을 감소시킵니다.. 표시, 그 sorafenib은 수많은 억제 세포내 키나아제 (c-CRAF, BRAF 및 돌연변이 BRAF) 및 키나제, 세포 표면에 위치 (전부, FLT- 3, RIGHT, VEGFR-1, VEGFR- 2, VEGFR-3 및 PDGFR- 봄 여름 시즌). 그것은 믿어진다, 이들 키나제 중 일부가 종양 세포 신호 전달 시스템에 관여한다는 사실, 혈관 신생 및 세포 사멸 과정에서. Sorafenib은 인간 간세포 암종 및 신장 세포 암종에서 종양 성장을 억제합니다.

약동학
소라페닙 정제 복용 후, 평균 상대 생체 이용률은 38-49%. 소라페닙의 반감기는 대략 다음과 같습니다. 25-48 시간. 일정 기간 동안 소라페닙을 반복적으로 복용 7 단회 투여에 비해 축적량이 2.5~7배 증가했습니다..

소라페닙의 정상 상태 혈장 농도는 다음 기간 내에 달성됩니다. 7 일, 최대/최소 농도 비율이 다음보다 작습니다. 2.

흡수 및 유통

최대 농도 (FROM_최대) 소라페닙 혈장 수준은 대략적으로 달성됩니다. 3 섭취 후 몇 시간. 적당한 지방을 함유한 식사와 함께 복용할 경우, 소라페닙의 생체 이용률은 공복에 투여했을 때와 거의 동일합니다.. 고지방 식사와 함께 섭취하면 생체 이용률이 대략적으로 감소합니다. 29 % 공복에 약을 복용하는 것에 비해. 경구 용량을 처방할 때, 초과 400 mg의 2 하루에 한번, 평균 C_최대 및 면적 곡선 아래 "농도 - 시간" (AUC) 증가가 비례하지 않는다.

Связь с белками – 99.5 %.

신진 대사 및 배설

sorafenib의 신진 대사가 만든, 주로, 산화에 의한 간, CYP3A4 동종효소에 의해 매개됨, 및 glyukuronirovaniya로, UGT1A9에 의해 중재됨. sorafenib 인해 세균 글루 쿠로 활동에 위장관에서 분해 될 수 접합체, 재 흡수 접합 약물을 허용. 네오 마이신의 동시 사용은이 과정에 영향을 미치는, 소라페닙의 평균 생체 이용률을 54 %.

항정상태에 도달하면 소라페닙이 대략적으로 다음을 차지합니다. 70-85 %. 확인됨 8 소라페닙 대사산물, 5 그 중 혈장에서 발견되는 것. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба – пиридин N-оксид, 시험관 내 활성이 있습니다, 소라페닙과 유사한 활성, 그리고 대략 9-16%.

경구 투여 후 100 mg 소라페닙 용액 14 일수가 표시됩니다 96% 처방된 용량에서, 77% 대변​​으로 배설, 19% – с мочой в форме глюкуронидов. 비변형 소라페닙, 양 51% 처방된 용량에서, 대변으로 결정.

특수 집단의 약동학

인구통계학적 데이터 분석에 따르면, 연령이나 성별에 따른 용량 조절이 필요하지 않습니다..

어린이
소아에 대한 약물의 약동학에 관한 데이터는 없습니다..

신장 장애
소라페닙의 약동학은 단일 투여 후 연구되었습니다. 400 정상적인 신장 기능을 가진 환자와 경증 환자의 경우 mg (크레아티닌 청소율 (CC) 50-80 - 만성 심부전 II B 및 III 단계), 중간 정도의 무거운 (에서 KK 30 에 < 50 - 만성 심부전 II B 및 III 단계) 그리고 무겁다 (CC < 30 - 만성 심부전 II B 및 III 단계) 신장 기능 저하, 투석이 필요하지 않은. 소라페닙의 약동학에 대한 신장 기능 저하의 영향은 발견되지 않았습니다.. 폐질환 환자의 경우, 신장 기능의 중등도 내지 중증 저하, 혈액투석이 필요하지 않은, 복용량을 줄일 필요는 없습니다.

간부전
소라페닙이 제거됨, 주로, 간. 폐 환자의 경우 (Child-Pugh 분류에 따른 클래스 A) 또는 중간 정도의 무거운 (Child-Pug 분류에 따른 클래스 B) 손상된 간 기능, 소라페닙의 약동학적 매개변수는 동일했습니다., 정상적인 간 기능을 가진 환자와 마찬가지로. 간의 심각한 위반을 가진 환자에서 (차일드-푸 클래스 C) 소라페닙의 약동학은 연구되지 않았습니다..

고백

• 전이성 신장 세포 암종.
• 간세포 암종.

금기

• 소라페닙 또는 약물의 다른 성분에 대한 과민증.
• 임신과 수 유 기간.
• 어린 시절 (효능 및 안전성이 확립되지 않았다).

주의하여:

• 피부질환에 대한,
• 고혈압,
• 출혈이 증가했거나 출혈의 병력이 있는 경우,
• 불안정 협 심 증에,
• 심근경색,
• 이리노테칸, 도세탁셀과 병용투여 시.

투약 및 관리

소라페닙의 일일 권장량은 다음과 같습니다. 800 mg의 (4 정제 200 mg의). 하루 복용량은 2회 복용량으로 처방됩니다. (2 정제 2 하루에 한번), 아니면 식사 사이에, 아니면 음식과 함께, 낮거나 중간 정도의 지방 함유. 정제를 삼킨다, 물 한 잔 함께. 치료 될 때까지 계속된다, 약물의 임상적 효과가 유지되는 동안 또는 허용할 수 없는 독성 효과가 나타날 때까지. 가능한 약물이상반응이 발생하면 일시적인 중단 및/또는 소라페닙 용량의 감소가 필요할 수 있습니다.. 필요한 경우 소라페닙의 용량을 다음으로 줄일 수 있습니다. 400 mg의 1 하루에 한번.

피부 독성이 발생하는 경우 소라페닙 용량 감소에 대한 권장사항:

별도의 환자 그룹

어린이

소아에 대한 소라페닙의 안전성과 유효성은 확립되지 않았습니다..
복용량 조정, 환자의 나이에 따라 (연장자 65 년), 성별 또는 체중, 필요하지.

간 기능 저하

Child-Pugh 분류에 따른 Class A 및 B의 간 기능 저하 환자는 용량 조절이 필요하지 않습니다.. Child-Pugh 분류에 따라 간 기능이 C 등급으로 저하된 환자에서 소라페닙을 사용한 치료는 연구되지 않았습니다..

신장 기능 저하

폐 환자, 중등도에서 중증의 신장 손상 (혈액투석 없이) 소라페닙에는 용량 감량이 필요하지 않습니다.. 환자 치료에 소라페닙 사용, 혈액 투석, 공부하지 않았다. 신부전 위험이 있는 환자의 경우 체액 및 전해질 균형을 모니터링해야 합니다..

부작용

다음의 이상 반응, Nexavar 사용 중 언급된 사항, 다음 계조에 따라 발생하는 주파수에 걸쳐 분포: 자주 (?1/10), 자주 (부터 >=1/100~ <1/10) 드물게 (부터 >= 1/1000 에 <1/100).

조혈 계에서: 매우 자주 - 림프구 감소증; 자주 - 백혈구 감소증, 호중구 감소증, 빈혈증, 혈소판 감소증.

심장 혈관 시스템: 매우 자주 – 출혈 (위장관 출혈을 포함하여, 호흡기 및 뇌출혈), 고혈압; 자주 – 울혈성 심부전, 얼굴에 피가 "홍조", 흔하지 않음 – 고혈압성 위기, 심근 허혈 및/또는 심근경색.

호흡: 자주 – 쉰 목소리; 흔하지 않음 - 콧물, 현상, 간질성 폐질환과 유사 (폐렴, 방사선 폐렴, 급성 호흡 곤란 증후군, 간질 성 폐렴, 폐염, 폐렴).

피부 및 피부 부속의 측면에서: 매우 자주 – 피부 발진, 탈모증, 손바닥 - 발바닥 eritrodizesteziya, эritema, 가려움; 자주 - 박리성 피부염, 여드름, 피부 등의 건조증, 피부의 박리; 흔하지 않음 – 모낭염, 습진, 다형 홍반, 피부의 각화가시세포종/편평세포암종, 스티븐스 - 존슨 증후군.

소화 시스템의 일부에: 매우 자주 – 설사, 구역질, 구토, 위통; 자주 – 구내염, 구강 점막의 건조, 혀통증, 소화 불량, 연하 곤란, 신경성 식욕 부진증, 변비; 흔하지 않음 – 위식도 역류, 위염, 췌장염, 위장관 천공, 빌리루빈의 증가 수준 (포함 황달), 담낭염, kholangit.

신경계에서: 자주 – 말초 감각 신경병증; 가역성 뇌병증 증후군.

정신 장애: 자주 – 우울증.

청각 시스템에서: 자주 – 귀에서 울리는 소리

근골격계의 편: 자주 – 관절통, 근육통.

비뇨 생식기 계통에서: 자주 – 신부전.

생식 기능에서: 자주 - 발기부전; 흔하지 않음 – 여성형 유방.

내분비 시스템의 일부에: 흔하지 않음 – 갑상선 기능 저하증, 갑상선 기능 항진증.

면역 체계의 일부에: 흔하지 않음 - 과민 반응 (피부 반응과 두드러기를 포함).

실험실 매개 변수 위반: 매우 자주 – 저인산혈증, 리파아제와 아밀라아제 수치 증가;
종종 - 트랜스아미나제 활성의 일시적인 증가 (IS, 골드);
흔하지 않음 – 탈수, giponatriemiya, 알칼리성 포스파타제 수준의 일시적인 증가, 국제 표준화 비율 값의 정상 수준과의 편차 (INR) 프로트롬빈.

다른: 매우 자주 - 피로감 증가, 다양한 국소화의 통증 증후군 (입안의 통증을 포함하여, 복통, 종양 부위의 통증, 두통, 사지에 통증); 자주 - 무력증, 독감과 유사한 증상, 열, 체중 감량; нечасто – присоединение вторичных инфекций.

게다가, Nexavar에 대한 임상 시험 중 다음과 같은 의학적으로 중요한 부작용이 거의 보고되지 않았습니다.: tranzitornaya의 ishemicheskaya 공격, 부정맥, 혈전 색전증. 이러한 이상반응에 대한 Nexavar 사용과의 인과관계는 확인되지 않았습니다..

무작위 대조 시험, 비소세포폐암 환자를 대상으로 카보플라틴과 파클리탁셀의 소라페닙 병용 여부에 따른 안전성과 효능을 비교하는 것을 목표로 합니다. (NMRL) IIIB-IV기, 이전에 화학 요법으로 치료하지, 독립 데이터 모니터링 위원회의 결론에 따라 중단되었습니다., что исследование не удовлетворяет своей главной конечной цели – увеличению общей выживаемости. 이상 반응, 연구에서 언급된, 일반적으로 알려진 소라페닙의 안전성 프로파일과 일치합니다., 카보플라틴과 파클리탁셀. 하지만, 편평 세포 폐암 환자 그룹에서, 소라페닙과 함께 카보플라틴 및 파클리탁셀 투여, 환자군에 비해 사망률이 높았다., 카보플라틴과 파클리탁셀만 투여 (위험 비율 1.81, 95 %; 신뢰 구간 1.19-2.74). 이 현상의 확실한 원인은 확인되지 않았습니다..

과다 복용

과다 복용 시 위에서 언급한 부작용이 증가할 수 있습니다., 특히 설사와 피부 반응. 증상의 치료. 소라페닙에 대한 해독제는 알려져 있지 않음.

약물 상호 작용

CYP3A4 유도제: 준비, CYP3A4 활동 유도 (예를 들어,, 리팜피신, 페니토인, 카르 바 마제 핀, 페노바르비탈, 덱사메타손과 약물, 세인트존스워트 허브추출물 함유) 소라페닙의 대사를 증가시킬 수 있으며,, 이렇게, 체내 농도를 낮추어.

CYP3A4 억제제: 소라페닙과 시토크롬 CYP3A4 억제제의 임상적 약동학적 상호작용 가능성은 낮습니다..

기판 CYP2C9: 소라페닙과 와파린을 병용하면 프로트롬빈 시간의 평균값과 국제 표준화 비율의 변화가 발생하지 않았습니다. (INR) 위약에 비해. 그러나 모든 환자에게 정기적인 INR 측정이 권장됩니다., 와파린과 소라페닙을 병용 요법을 받고 있는 경우.

시토크롬 P450 그룹의 특정 동종효소 기질: 소라페닙은 억제하지 않습니다., 둘 다 시토크롬 P450 그룹의 동종효소를 유도하지 않습니다..

다른 항암제와의 병용: 소라페닙은 젬시타빈과 옥살리플라틴의 약동학에 영향을 미치지 않습니다.. 소라페닙과 독소루비신의 병용투여로 최대 혈장 농도가 증가합니다. (IGC) 독소루비신의 21%. 소라페닙과 이리노테칸을 병용투여하는 경우, UGT1A1의 참여로 SN-38이 추가로 대사되는 활성 대사 산물, SN-38의 MIC가 다음과 같이 증가했습니다. 67-120% 이리노테칸의 MIC는 다음과 같이 증가합니다. 26-42 %. 이러한 관찰의 임상적 중요성은 알려져 있지 않습니다.. 도세탁셀 병용 (로 75 또는 100 밀리그램 / M² 매번 21 하루) 그리고 소라페닙 (200 또는 400 mg의 2 부터 하루에 한 번씩 2 로 19 21일 주기 중 하루) 도세탁셀 투여 전후 3일 간격으로 AUC 및 C의 증가가 동반됩니다._스위프 각각 도세탁셀 36-80 % 과 16-32 %. 소라페닙과 도세탁셀을 병용투여 시 주의가 필요합니다..

네오 마이신

네오마이신 병용, 비전신성 항균제, 위장관 세균 박멸에 사용, 소라페닙의 장간 순환에 영향을 미침, 소라페닙 노출 감소로 이어짐. 건강한 자원봉사자의 경우, 동안 받았습니다 5 일 네오마이신, 소라페닙의 평균 생체 이용률은 54%. 이 데이터의 임상적 중요성은 알려져 있지 않습니다.. 다른 항생제의 효과는 연구되지 않았습니다., 하지만 그럴 것이다, 가장 가능성, 글루쿠로니다제 활성을 감소시키는 능력에 의존.

주의 사항

소라페닙 치료는 항암제 사용 경험이 있는 전문의의 감독하에 이루어져야 합니다..

소라페닙 치료 기간 동안 말초혈액 수치를 주기적으로 모니터링해야 합니다. (백혈구 및 혈소판 포함).

소라페닙 복용 시 가장 흔한 이상반응은 사지의 피부 반응이었습니다. (손발바닥 적혈구감각이상) 그리고 발진. 대부분의 경우 그들은 1 과 2 심각성과 그 자체로 나타났습니다., 주로, 소라페닙 치료 첫 6주 동안. 피부 독성 반응을 치료하기 위해 증상 효과가 있는 국소 약물을 사용할 수 있습니다.. 필요한 경우 일시적으로 치료를 중단하거나 소라페닙의 용량을 변경하거나, 심각하거나 재발하는 피부 반응의 경우, 소라페닙 치료가 중단되었습니다.

환자, 소라페닙으로 치료, 고혈압 발병률이 증가한 것으로 보고되었습니다. 고혈압은 대개 경증 또는 중등도였습니다., 치료 초기에 관찰되었으며 표준 항고혈압제에 반응했습니다.. 소라페닙으로 치료하는 동안 혈압을 정기적으로 모니터링해야 하며, 필요한 경우 항고혈압 요법으로 혈압 상승을 교정해야 합니다.. 심각하거나 지속적인 동맥성 고혈압이 있거나 고혈압 위기가 발생한 경우, 적절한 고혈압치료에도 불구하고, 소라페닙 치료 중단을 고려해야 한다.

소라페닙은 출혈 위험을 증가시킬 수 있습니다. 출혈이 심한 경우는 드뭅니다.. 출혈이 발생하는 경우, 의학적 개입이 필요한, 소라페닙 치료 중단을 고려하는 것이 좋습니다..

와파린과 소라페닙 병용투여 시 일부 환자에서 드물게 출혈이 발생하거나 국제표준화비율(International Normalized Ratio)이 증가하는 경우가 있었습니다. (INR). 와파린과 소라페닙을 병용투여할 경우 정기적인 프로트롬빈 시간 측정이 필요합니다., INR, 출혈의 임상 징후.

외과적 개입의 경우, 예방적 입장에서 소라페닙 치료를 일시적으로 중단하는 것이 권장됩니다.. 임상 관찰, 수술 후 소라페닙 재개에 관해, 아주 소수. 따라서 수술 후 소라페닙 치료를 재개하기로 한 결정은 상처 치유의 적절성에 대한 임상적 평가를 토대로 이루어져야 합니다..

허혈 및/또는 심근경색이 발생하는 경우 소라페닙 치료를 일시적 또는 영구적으로 중단해야 합니다.. 위장관 천공은 흔하지 않으며, 1% 환자, 소라페닙으로 치료. 어떤 경우에는 이러한 사건이 복강 내 종양과 관련이 없었습니다.. 위장관 천공의 경우
소라페닙을 이용한 치료를 중단해야 한다.

중증 간장애 환자에게 소라페닙을 투여한 데이터는 없습니다. (차일드-푸 클래스 C). 소라페닙이 제거되었기 때문에, 주로, 간, 심각한 간 기능 장애가 있는 환자의 경우, 약의 효과를 높일 수 있다.

소라페닙을 약물과 함께 처방할 때는 주의하십시오., UGT1A1의 참여로 주로 대사/배설됩니다. (예를 들어,, 이리노테칸).

도세탁셀 병용 (75 또는 100 mg/m2) 그리고 소라페닙 (200 또는 400 mg의 2 하루에 한번) 도세탁셀 투여 전후 3일 간격으로 도세탁셀 AUC의 증가가 동반됩니다. 36-80%. 소라페닙과 도세탁셀을 병용투여 시 주의가 필요합니다..

네오마이신을 병용하면 소라페닙의 생체 이용률이 감소할 수 있습니다..

임신, 젖 분비, 불임에 미치는 영향.

여성은 소라페닙 치료 중에 임신을 피해야 합니다.. 생식 능력이 보존된 여성에게는 태아에 대한 소라페닙의 잠재적 위험에 대해 알려야 합니다., 최기형성을 포함하는, 태아 생존 및 배아 독성 문제. 도중 및 적어도 도중 2 소라페닙 치료 후 몇 주 후에는 신뢰할 수 있는 피임법을 사용해야 합니다..

알 수없는, 소라페닙은 모유로 분비되나요?. 많은 약물이 모유로 분비되고 소라페닙이 어린 소아에 미치는 영향은 연구되지 않았기 때문에, 여성은 소라페닙 치료 중 모유수유를 피해야 합니다..

소라페닙은 임산부를 대상으로 연구되지 않았습니다.. 동물 연구에서 소라페닙의 생식 독성이 나타났습니다., 선천적 결손을 유발하는 특정 물질의 능력을 포함. 쥐를 대상으로 한 실험에서 밝혀진 사실, 소라페닙과 그 대사산물이 태반을 통과함. 예상, 소라페닙은 태아의 혈관신생을 억제합니다.. 동물에서는 소라페닙 및/또는 그 대사산물이 우유로 배설됩니다..