Sorafenib
때 ATH: L01XE05
약리 작용
Farmakodinamika
Сорафениб является мультикиназным ингибитором. Уменьшает пролиферацию опухолвых клеток in vitro. 표시, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (c-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT- 3, RIGHT, VEGFR-1, VEGFR- 2, VEGFR-3 и PDGFR- ß). 그것은 믿어진다, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном раке и почечно-клеточном раке у человека.
약동학
После приема таблеток сорафениба, его средняя относительная биодоступность составляет 38-49%. Период полувыведения сорафениба составляет приблизительно 25-48 시간. Прием повторных доз сорафениба в течение 7 дней приводил к 2,5-7-кратному увеличению накопления по сравнению с приемом однократной дозы.
Равновесные концентрации сорафениба в плазме достигаются в течение 7 일, отношение максимальной/минимальной концентрации составляет менее 2.
흡수 및 유통
Максимальные концентрации (FROM최대) сорафениба в плазме достигаются приблизительно через 3 часа после приема внутрь. При приеме вместе с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность сорафениба приблизительно соответствует биодоступности при приеме натощак. При приеме с пищей с высоким содержанием жира биодоступность снижается приблизительно на 29 % в сравнении с приемом препарата натощак. При назначении пероральных доз, 초과 400 mg의 2 하루에 한번, средние С최대 및 면적 곡선 아래 "농도 - 시간" (AUC) 증가가 비례하지 않는다.
연락 단백질 – 99.5 %.
신진 대사 및 배설
sorafenib의 신진 대사가 만든, 주로, 산화에 의한 간, опосредованного изоферментом CYP3A4, 및 glyukuronirovaniya로, опосредованного UGT1A9. sorafenib 인해 세균 글루 쿠로 활동에 위장관에서 분해 될 수 접합체, 재 흡수 접합 약물을 허용. 네오 마이신의 동시 사용은이 과정에 영향을 미치는, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба до 54 %.
При достижении равновесного состояния на сорафениб приходится приблизительно 70-85 %. Идентифицировано 8 метаболитов сорафениба, 5 из них обнаружены в плазме. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба – пиридин N-оксид, обладает in vitro активностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет приблизительно 9-16%.
После приема внутрь дозы 100 мг сорафениба в форме раствора в течение 14 дней выводится 96% от назначенной дозы, 77% 대변으로 배설, 19% – с мочой в форме глюкуронидов. Неизмененный сорафениб, 양 51% от назначенной дозы, определяется в кале.
Фармакокинетика в особых популяциях
Анализ демографических данных свидетельствует о том, что коррекции дозы препарата в зависимости от возраста или пола не требуется.
어린이
Данные по фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.
신장 장애
Фармакокинетику сорафениба изучали после приема однократной дозы 400 мг у больных с нормальной почечной функцией и больных с легким (크레아티닌 청소율 (CC) 50-80 - 만성 심부전 II B 및 III 단계), среднетяжелым (에서 KK 30 에 < 50 - 만성 심부전 II B 및 III 단계) и тяжелым (CC < 30 - 만성 심부전 II B 및 III 단계) снижением почечной функции, не нуждающихся в диализе. Влияние снижения почечной функции на фармакокинетику сорафениба не обнаружено. Для больных с легким, среднетяжелым или тяжелым снижением почечной функции, не нуждающихся в гемодиализе, необходимость в снижении дозировки отсутствует.
간부전
Сорафениб выводится, 주로, печенью. У больных с легкими (класс А по классификации Чайлд-Пью) или среднетяжелыми (Child-Pug 분류에 따른 클래스 B) 손상된 간 기능, фармакокинетические параметры сорафениба были таким же, как у больных с нормальной печеночной функцией. 간의 심각한 위반을 가진 환자에서 (차일드-푸 클래스 C) фармакокинетика сорафениба не изучена.
고백
- Метастатический почечно-клеточный рак.
- 간세포 암종.
금기
- Повышенная чувствительность к сорафенибу или к любому другому компоненту препарата.
- 임신과 수 유 기간.
- 어린 시절 (효능 및 안전성이 확립되지 않았다).
주의하여:
- при кожных заболеваниях,
- 고혈압,
- при повышенной кровоточивости или кровотечениях в анамнезе,
- 불안정 협 심 증에,
- перенесенном инфаркте миокарда,
- при терапии совместно с иринотеканом и доцетакселом.
투약 및 관리
Рекомендуемая суточная доза сорафениба составляет 800 mg의 (4 정제 200 mg의). Суточная доза назначается в два приема (2 정제 2 하루에 한번), либо в промежутках между приемами пищи, либо вместе с пищей, содержащей низкое или умеренное количество жира. Таблетки проглатывают, 물 한 잔 함께. 치료 될 때까지 계속된다, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия. Развитие возможных нежелательных лекарственных реакций может потребовать временного прекращения и/или уменьшения дозы сорафениба. При необходимости доза сорафениба может быть снижена до 400 mg의 1 하루에 한번.
Рекомендации по снижению дозы сорафениба при развитии кожной токсичности:
| Степень кожной токсичности | 에피소드 | Рекомендации по модификации доз сорафениба |
| 1-я степень: 마비, dysesthesia, 지각 이상, безболезненная отечность, эритема или ощущение дискомфорта в руках или ногах, которые не препятствуют нормальной активности пациента | Любой по счету | Лечение продолжают с применением местной симптоматической терапии. |
| 2-я степень: эритема и отечность рук или ног, сопровождающиеся болью, и/или ощущением дискомфорта, которые ограничивают нормальную активность пациента. | При первом возникновении | Лечение продолжают с использованием сниженной дозировки Нексавара (400 мг в сутки на 28 일) и с применением местной симптоматической терапии. В случае отсутствия улучшения в течение 7 일 – 센티미터. 이하. Если после снижения дозы уровень токсичности возвращается к 0–1 степени, 통해 28 дней дозу сорафениба увеличивают до полной дозы. |
| Отсутствие уменьшения интенсивности кожной симптоматики в 과정 7 일 | Приостановить терапию Нексаваром на 7 или более дней (до тех пор пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 독성). При возобновлении терапии снизить дозу Нексавара до 400 мг/сутки ежедневно. | |
| 2-ой или 3-ий эпизод развития кожной 독성 | Приостановить терапию Нексаваром на 7 или более дней (до тех пор пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 독성). При возобновлении терапии – снизить дозу Нексавара до 400 밀리 그램/일 매일. | |
| При возникновении кожной токсичности в 4-ый раз | Терапию Нексаваром следует прекратить. Решение об отмене терапии сорафенибом должно быть основано на клинической оценке состояния больного и его предпочтениях. | |
| 3-я степень: влажная десквамация, 궤양, волдыри или выраженная боль в руках или ногах, или выраженный дискомфорт, непозволяющие пациенту выполнять своипрофессиональные обязанности или обслуживать себя | При первом возникновении | Приостановить терапию Нексаваром на 7 или более дней (до тех пор пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 독성). Немедленно назначить местную симптоматическую терапию. 에 возобновлении терапии снизить дозу Нексавара до 400 밀리 그램/일 매일. Если после снижения дозы уровень токсичности возвращается к 0–1 степени, 통해 28 дней дозу сорафениба увеличивают до полной дозы |
| При 2-ом эпизоде | Приостановить терапию Нексаваром на 7 или более дней (до тех пор пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 독성). Немедленно назначить местную симптоматическую терапию. При возобновлении терапии снизить дозу Нексавара до 400 밀리 그램/일 매일. | |
| При 3-ем эпизоде | Терапию Нексаваром следует прекратить. Решение об отмене терапии сорафенибом должно быть основано на клинической оценке состояния больного и его предпочтениях. |
Отдельные группы больных
어린이
Безопасность и эффективность назначения сорафениба у детей не установлена.
복용량 조정, в зависимости от возраста больного (연장자 65 년), пола или массы тела, 필요하지.
Снижение функции печени
Больным со снижением функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью коррекция дозы не требуется. Лечение сорафенибом больных со снижением функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью не изучено.
Снижение почечной функции
Больным с легкими, среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции почек (без гемодиализа) не требуется снижения дозы сорафениба. Использование сорафениба в лечении больных, 혈액 투석, не изучено. У пациентов с риском возникновения нарушения функции почек необходимо мониторировать водно-электролитный баланс.
부작용
다음의 이상 반응, отмеченные при применении Нексавара, 다음 계조에 따라 발생하는 주파수에 걸쳐 분포: 자주 (?1/10), 자주 (부터 >=1/100 до <1/10) 드물게 (부터 >= 1/1000 에 <1/100).
조혈 계에서: очень часто – лимфопения; 자주 - 백혈구 감소증, 호중구 감소증, 빈혈증, 혈소판 감소증.
심장 혈관 시스템: очень часто – кровотечения (включая кровотечения из желудочно-кишечноготракта, дыхательных путей и кровоизлияние в головной мозг), 고혈압; часто – застойная сердечная недостаточность, «приливы» крови к лицу, нечасто – гипертонический криз, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда.
호흡: часто – охриплость; нечасто – ринорея, явления, сходные с интерстициальными заболеваниями легких (폐렴, лучевой пневмонит, 급성 호흡 곤란 증후군, 간질 성 폐렴, пульмонит, 폐렴).
피부 및 피부 부속의 측면에서: очень часто – кожная сыпь, 탈모증, 손바닥 - 발바닥 eritrodizesteziya, эritema, 가려움; часто – эксфолиативный дерматит, 여드름, 피부 등의 건조증, 피부의 박리; нечасто – фолликулит, 습진, 다형 홍반, кератоакантома/плоскоклеточная карцинома кожи, 스티븐스 - 존슨 증후군.
소화 시스템의 일부에: очень часто – диарея, 구역질, 구토, 위통; часто – стоматит, сухость слизистой ротовой полости, глоссодиния, 소화 불량, 연하 곤란, 신경성 식욕 부진증, 변비; нечасто – гастроэзофагеальный рефлюкс, 위염, 췌장염, прободение желудочно-кишечного тракта, 빌리루빈의 증가 수준 (포함 황달), 담낭염, kholangit.
신경계에서: часто – периферическая сенсорная нейропатия; обратимый энцефалопатический синдром.
정신 장애: часто – депрессия.
Со стороны системы слуха: часто – звон в ушах
근골격계의 편: часто – артралгия, 근육통.
Со стороны урогенитальной системы: часто – почечная недостаточность.
Со стороны репродуктивной функции: часто – эректильная дисфункция; нечасто – гинекомастия.
내분비 시스템의 일부에: нечасто – гипотиреоз, 갑상선 기능 항진증.
면역 체계의 일부에: нечасто – реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу).
실험실 매개 변수 위반: очень часто – гипофосфатемия, увеличение уровня липазы и амилазы;
часто – транзиторное повышение активности трансаминаз (IS, 골드);
нечасто – дегидратация, giponatriemiya, транзиторное повышение уровня щелочной фосфатазы, отклонение от нормального уровня значений международного нормализованного отношения (INR) и протромбина.
다른: очень часто – повышенная утомляемость, болевой синдром различной локализации (в том числе боль в ротовой полости, 복통, боль в области опухоли, 두통, 사지에 통증); часто – астения, 독감과 유사한 증상, 열, 체중 감량; 드물게 – 2차 감염의 진입.
В дополнение, в ходе клинических исследований Нексавара редко сообщалось о следующих значимых с медицинской точки зрения нежелательных явлениях: tranzitornaya의 ishemicheskaya 공격, 부정맥, 혈전 색전증. Для этих нежелательных явлений не была подтверждена причинно-следственная связь с применением Нексавара.
Рандомизированное контролируемое исследование, направленное на сравнение безопасности и эффективности применения карбоплатина и паклитаксела в комбинации с сорафенибом или без него у пациентов с немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) стадии IIIB-IV, 이전에 화학 요법으로 치료하지, было остановлено на основании заключения независимого Комитета мониторинга данных, что исследование не удовлетворяет своей главной конечной цели – увеличению общей выживаемости. 이상 반응, отмеченные в рамках исследования, в целом соответствовали известному профилю безопасности сорафениба, карбоплатина и паклитаксела. 하지만, в группе пациентов с плоскоклеточным раком легкого, получавших карбоплатин и паклитаксел в комбинации с сорафенибом, была отмечена более высокая смертность по сравнению с группой пациентов, получавших только карбоплатин и паклитаксел (отношение рисков 1.81, 95 %; 신뢰 구간 1.19-2.74). Определяющей причины этого явления выявлено не было.
과다 복용
В случае передозировки возможно усиление вышеперечисленных нежелательных явлений, особенно диареи и кожных реакций. 증상의 치료. Антидот к сорафенибу не известен.
약물 상호 작용
Индукторы CYP3A4: 준비, индуцирующие активность CYP3A4 (예를 들어,, 리팜피신, 페니토인, 카르 바 마제 핀, 페노바르비탈, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя) могут увеличивать метаболизм сорафениба и, 이렇게, снижать его концентрацию в организме.
Ингибиторы CYP3A4: клинические фармакокинетические взаимодействия сорафениба с ингибиторами цитохрома CYP3A4 маловероятны.
Субстраты CYP2C9: Одновременный прием сорафениба и варфарина не привел к изменению средних значений протромбинового времени и международного нормализованного отношения (INR) 위약에 비해. Однако рекомендуется регулярное определение МНО всем больным, получающим сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.
Субстраты специфических изоферментов из группы цитохрома P450: сорафениб ни ингибирует, ни индуцирует изоферменты из группы цитохрома P450.
Комбинация с другими противоопухолевыми препаратами: сорафениб не влияет на фармакокинетику гемцитабина и оксалиплатина. Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению максимальной плазменной концентрации (IGC) доксорубицина на 21%. При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение МПК SN-38 на 67-120% и увеличение МПК иринотекана на 26-42 %. Клиническое значение данных наблюдений не известно. Одновременное применение доцетаксела (로 75 또는 100 밀리그램 / M2 однократно через каждый 21 하루) и сорафениба (200 또는 400 mg의 2 раза в день со 2 로 19 день в течение 21-дневного цикла) с 3-х дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и C스위프 доцетаксела соответственно на 36-80 % 과 16-32 %. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.
네오 마이신
Одновременное применение неомицина, несистемного антибактериального препарата, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, воздействует на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба, приводя к снижению экспозиции сорафениба. У здоровых добровольцев, получавших в течение 5 дней неомицин, средняя биодоступность сорафениба снижалась до 54%. Клиническая значимость этих данных не известна. Влияние других антибиотиков не изучалось, но будет, 가장 가능성, зависеть от способности снижать активность глюкуронидазы.
주의 사항
Лечение сорафенибом следует проводить под наблюдением специалиста имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Во время терапии сорафенибом необходимо периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты).
Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме сорафениба были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенная эритродизэстезия) и сыпь. В большинстве случаев они были 1 과 2 степени тяжести и проявлялись, 주로, в течение первых шести недель лечения сорафенибом. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные препараты с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы сорафениба или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию сорафенибом отменяют.
환자, получавших лечение сорафенибом, было зарегистрировано повышение частоты артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Во время лечения сорафенибом следует регулярно контролировать артериальное давление и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.
Сорафениб может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.
При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение Международного Нормализованного Отношения (INR). При совместном назначении варфарина и сорафениба необходимо регулярное определение протромбинового времени, INR, клинических признаков кровоточивости.
В случае проведения хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом с позиций предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии сорафенибом после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.
При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или постоянно прекратить терапию сорафенибом. Прободение желудочно-кишечного тракта встречается нечасто и описано менее чем у 1% 환자, получавших сорафениб. В некоторых случаях эти события не были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения желудочно-кишечного
тракта лечение сорафенибом следует отменить.
Нет никаких данных о лечении сорафенибом больных с тяжелым нарушением функции печени (차일드-푸 클래스 C). Поскольку сорафениб выводится, 주로, печенью, у больных с тяжелым нарушением функции печени, возможно усиление действия препарата.
С осторожностью назначают сорафениб вместе с препаратами, которые метаболизируются/ выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (예를 들어,, иринотекан).
Одновременное применение доцетаксела (75 또는 100 мг/м2) и сорафениба (200 또는 400 mg의 2 하루에 한번) с 3-дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC доцетаксела на 36-80%. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.
Одновременное применение неомицина может привести к снижению биодоступности сорафениба.
임신, 젖 분비, 불임에 미치는 영향.
Женщинам следует избегать наступления беременности в период лечения сорафенибом. Женщин с сохраненной репродуктивной способностью необходимо проинформировать о потенциальной опасности сорафениба для плода, которая включает тератогенность, проблемы с выживанием плода и эмбриотоксичность. Во время и как минимум в течение 2 недель после терапии сорафенибом необходимо использовать надежные методы контрацепции.
알 수없는, выделяется ли сорафениб с женским молоком. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и влияние сорафениба на детей раннего возраста не изучено, женщинам следует отказаться от грудного вскармливания в период лечения сорафенибом.
Исследования сорафениба у беременных женщин не проводились. В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность сорафениба, включающая способность данного вещества вызывать пороки развития. В экспериментах на крысах показано, что сорафениб и его метаболиты проникают через плаценту. 예상, что сорафениб подавляет ангиогенез у плода. У животных отмечается выделение с молоком сорафениба и/или его метаболитов.
