PRILENAP

활성 물질: 에 날라 프릴, Gidroxlorotiazid
때 ATH: C09BA02
CCF: 항 고혈압제
ICD-10 코드 (고백): I10
때 CSF: 01.09.16.03
제조업 자: HEMOFARM의 A.D. (세르비아)

제약 양식, 구성 및 포장

알약 둥근, 렌즈의, 거의 흰색 흰색에서, 한쪽 발륨과.

첨가제: 유당 수화물, 탄산 마그네슘, 젤라틴, krospovydon, 마그네슘 스테아.

10 PC. – 물집 (2) – 종이 팩.

알약 둥근, 렌즈의, 거의 흰색 흰색에서, 한쪽 발륨과.

첨가제: 유당 수화물, 탄산 마그네슘, 젤라틴, krospovydon, 마그네슘 스테아.

10 PC. – 물집 (2) – 종이 팩.

약리 작용

항 고혈압제. 에 날라 프릴과 히드로 클로로 티아 지드를 포함합니다.

에 날라 프릴 – ACE 억제제. 이 프로 드럭이다: 약리학 적 활성 대사 산물 enalaprilat있다, 에 날라 프릴의 가수 분해에 의해 형성되는.

Gidroxlorotiazid – tiazidnый의 이뇨. 이는 원위 세관의 수준에서 작용, 나트륨과 염소 이온의 배설을 증가.

선박의 히드로 클로로 티아 지드 유체 볼륨의 일부가되는으로 인해 약물 치료의 시작 부분에서 나트륨과 유체의 배설을 증가시킴으로써 감소, 혈압 감소 및 감소 된 심 박출량 초래. 때문에 저 나트륨 혈증 및 RAAS 활성화 감소 체액. 안지오텐신 II의 농도 반응성의 증가는 부분적으로 혈압 감소를 제한. 지속적인 요법, 히드로 클로로 티아 지드의 혈압 강하 효과를 전신 혈관 저항의 감소에 기초. RAAS의 활성화의 결과는 혈액의 전해질 균형의 대사 변화 아르, 요산, 포도당과 지질, 부분적 고혈압 치료의 효과를 중화. 혈압 감소 효과에도 불구, 티아 자이드 이뇨제은 심장과 혈관의 구조적 변화를 감소하지 않았다.

그것은 날라 프릴의 항 고혈압 효과를 향상 – 캘리포니아의 ingibiruyet, 즉,. 안지오텐신 II와 그 효과의 생산. 또한, 알도스테론의 생산을 감소시키고, 브라 디 키닌의 작용을 강화하고, 방출을 프로스타글란딘. 쓸데없이. 에 날라 프릴은 자신의 이뇨 효과가있다, 이것은 하이드로의 효과를 증가시킬 수있다. 에 날라 프릴은 시력을 감소- 및 후 부하, 좌심실의 부하를 줄여, 심근 비대증과 콜라겐의 증식을 감소, 심근 세포의 손상을 방지. 그 결과, 심장 박동수는 느려지 심장의 부하를 줄여 (만성 심부전에), 개선 된 관상 혈류와 산소 소비량은 감소 심근. 이렇게, 허혈에 마음의 감소 감도.

이는 고혈압, 만성 심장 질환을 가진 환자의 뇌 혈류에 유익한 효과를 갖는다. 이 사구체 경화증의 발달을 방지, 지지 및 신장 기능을 개선하고 심지어 환자, 만성 신장 질환의 진행을 느리게, 사람은 아직 고혈압을 개발하지 않은.

알려진, 그 높은 저 나트륨 혈증 환자에서 ACE 억제제의 항 고혈압 효과, 혈청에서의 저 혈량 레닌, 및 상승 된 수준, 하이드로의 효과는 혈청 레닌의 레벨에 의존하지 않는 반면. 따라서,에 날라 프릴과 히드로 클로로 티아 지드의 병용 투여는 추가로 항 고혈압 효과를 촉진. 게다가, 에 날라 프릴은 이뇨제 방지하거나 치료의 대사 효과를 감소시키고, 심장 및 혈관의 구조적 변화에 대한 유리한 효과를 갖는다.

사용되는 ACE 억제제와 히드로 클로로 티아 지드의 병용 투여, 혼자 각 약물이 충분히 효과가하거나 단독 최대 용량을 사용하여 수행, 이는 부작용의 빈도가 증가.

조합의 Antigipertenznvny 효과는 일반적으로 지속 24 아니.

약동학

에 날라 프릴

흡수 및 대사

에 날라 프릴은 급속 위장관에서 흡수되고 (60%). 먹는에 날라 프릴의 흡수에 영향을주지 않습니다. 씨_최대 을 통해 달성 1 아니. 대사를 aktivnogo하는 구운 эnalapril의 gidrolizuetsya에서 – эnalaprilata. 씨_최대 이후 달성 enalaprilat 혈청 3-6 아니.

분배

Enalaprilat은 신체의 대부분의 조직으로 침투, 주로 폐, 신장과 혈관. 혈장 단백질에 결합 – 50-60%. Enalaprilat 더 신진 대사를받지 않는다.

에 날라 프릴과 enalaprilat 태반 장벽을 통과하고 모유로 배출된다.

공제

에 날라 프릴은 소변으로 배출된다 (60%) 대변 (33%) 주로 enalaprilate의 형태로.

에 날라 프릴과 enalaprilat의 신장 클리어런스는 0.005 ㎖ / S (18 L /) 과 0.00225-0.00264 ㎖ / S (8.1-9.5 L /), 각기. 티_1/2 혈청에서 enalaprilat는 약 11 아니.

특별한 임상 상황에서 약물 동력학

Enalaprilat은 혈액 투석, 복막 투석에 의해 혈액으로부터 제거. 혈액 투석 통관 enalaprilate 0.63-1.03 ㎖ / S (38-62 ㎖ / 분); 감소 4 시간의 혈액 투석 후 enalaprilat의 혈청 농도 45-57%.

감소 된 신장 기능을 가진 환자에서 둔화되고, 그것은 신장의 기능에 따라 투여 량을 변경하는 것을 요구, 특히 중증의 신부전 환자.

간부전에 날라 프릴 대사와 환자의 약력 학적 효과를 바꾸지 않고 감속 할 수있다.

심부전의 흡수와 대사 enalaprilat 둔화 환자, 또한 V 감소_디. 쓸데없이. 이 환자들은 신부전을 개발할 수도, 이 날라 프릴의 배설 속도가 느려질 수.

에 날라 프릴의 약동학은 노인 환자에서 다를 수 있습니다, 동반 질환에 주로 기인.

Gidroxlorotiazid

흡수

흡수 된, 주로, 십이지장 및 근위 소장. 흡수 sostavlyaet 70% 및 증가 10% 음식과 함께 복용시. 씨_최대 을 통해 달성 1.5-5 아니.

분배

V_디 – 약 3 L / kg. 혈장 단백질에 결합 – 40%. 약물은 적혈구에 축적, 누적 메커니즘은 알려져 있지 않다.

그것은 태반 장벽을 관통하고 양수에 축적. 제대 정맥의 혈액에서 히드로 클로로 티아 지드의 혈청 농도는 본질적으로 동일하다, 산모의 혈액에서와 같이. 양수의 농도는 제대 정맥의 혈청에 있음을 초과 (에 19 시간). 모유 히드로 클로로 티아 지드의 농도는 매우 낮. 히드로 클로로 티아 지드는 유아의 혈청에서 검출되지 않았다, 그의 어머니는 모유 수유 동안 히드로 클로로 티아 지드를 찍은.

공제

간에서 대사하지 마십시오, 신장에 의해 주로 배설 (95% – 로 변경되지 않은 약 4% – 2- 아미노 -4- 클로로 m-benzenedisulfonamida 가수 분해물의 형태). 건강한 지원자와 환자에서 하이드로의 신장 클리어런스 고혈압 약으로 5.58 ㎖ / S (335 ㎖ / 분). 히드로 클로로 티아 지드는 이상성 제거 프로파일입니다. 티_1/2 초기 단계에서 2 아니, 최종 단계에서 (통해 10-12 투여 후 시간) – 약 10 아니.

특별한 임상 상황에서 약물 동력학

노인 환자의 히드로 클로로 티아 지드는에 날라 프릴의 약물 동태에 부정적인 영향을주지 않습니다, 그러나 enalaprilat의 혈청 농도가 증가 그것은.

환자의 히드로 클로로 티아 지드의 약속에서 심장 마비를 찾을으로, 흡수는 질병의 정도에 비례하여 감소된다 – 에 20-70%. 티_1/2 에 하이드로 증가 28.9 아니; 신장 클리어런스는 0.17-3.12 ㎖ / S (10-187 ㎖ / 분), 평균 1.28 ㎖ / S (77 ㎖ / 분).

환자, 비만 수술을받은 장 바이 패스 수술, 히드로 클로로 티아 지드의 흡수를 감소시킬 수있다 30%, 혈청 농도 – 에 50% 건강한 지원자에 비해.

에 날라 프릴 및 하이드로의 동시 투여가 각각의 약물 동태에 영향을주지.

고백

- 고혈압의 치료, 병용 요법의 사용을 요구.

투약 처방

용량 및 치료 기간은 개별적으로 결정된다.

그것은을 위해 약을 복용하는 것이 좋습니다 1 탭을 클릭합니다. / 일 (10 mg의 + 12.5 mg의) 치료 효과의 또는 부족 10 mg의 + 25 mg의.

정제는 전체 또는 식후시주의해야한다, 소량의 액체를 마시고.

치료 효과가없는 또 다른 약물 또는 치료의 변화를 추가 할 것을 권장.

환자, 이뇨제 치료에 있습니다, 그것은 취소 또는 적어도 이뇨제의 용량을 감소하는 것이 좋습니다 3 치료 Prilenapom의 시작하기 전에 일^® 저혈압 증상의 발생을 예방. 치료 전에 신장 기능을 조사해야.

CC 환자 > 30 ml / 분 또는 혈청 크레아티닌 < 265 밀리몰 / ℓ (3 밀리그램 / dL로) 이는 일반적인 투여 Prilenapa에 할당 될 수있다^® (10 mg의 +12.5 mg의).

부작용

심장 혈관 시스템: 심장의 고동, 다양한 심장 리듬 장애, 혈압에서의 현저한 감소, 기립 성 저혈압, 심장 마비, 심근 경색증, 뇌 혈관 뇌졸중, 협심증, 레이노 증후군.

소화 시스템에서: 구강 건조, 설염, 구염, 침샘의 염증, 신경성 식욕 부진증, 구역질, 구토, 설사, 변비, 헛배 부름, 상복부 통증, 장 복통, 장폐색, 췌장염, 간부전, 간염, 황달, 바닥, 간 효소 증가, giperʙiliruʙinemija.

호흡: 비염, 정맥 두염, 인두염, 목 쉬게하는 것, 기관지 경련, 천식, 폐렴, 폐 침윤, 호산 구성 폐렴, 폐 색전증, 폐 경색, 폐부종, 호흡 곤란, 포함 폐렴 및 폐부종, 비생산적인 기침.

비뇨 시스템과: oligurija, 여성형 유방, 감소 효능, 신장 장애, 신장 기능의 손상, 간질 성 신염.

감각에서: 시력, 맛 방해, 냄새의 위반, 귀에서 잡음, 결막염, 결막의 건조, 눈물 흘림.

중추 및 말초 신경계에서: 우울증, 운동 실조, 졸음, 불면증, 걱정, 신경 과민, perifericheskaya 신경 병증 (감각 이상, dysesthesia), 현기증.

조혈 계에서: 백혈구, eozinofilija, 호중구 감소증, 백혈구 감소증, 무과립구증, 빈혈증, gipogemoglobinemiâ, 범 혈구 감소증, 혈소판 감소.

알레르기 반응: 두드러기, 가려움, 혈관 부종, 아나필락시스 반응.

피부과 반응: 증가 땀, 발진, 탈락 피부염, 독성 표피 괴사, 다형 홍반, 스티븐스 - 존슨 증후군, 탈모증, 감광성.

검사 소견: kaliopenia, 고 칼륨 혈증, gipomagniemiya, 고칼슘 혈증, giponatriemiya, hypochloraemic 알칼리증, giperglikemiâ, 당뇨, 고요 산혈증, 고 콜레스테롤 혈증, 고 중성 지방 혈증.

다른: 대상 포진, 루푸스와 같은 증후군 (열, 근육통과 관절통, 장막 염, 혈관염, 증가 된 적혈구 침강 속도, 백혈구 및 호산구, 피부 발진, 항핵 항체 양성), 근육 경련, 통풍, trombotsitopenicheskaya 자반병, 괴사 성 혈관염, 열.

금기

- Anurija;

- 인간의 신장에 의해 표현 (CC < 30 ㎖ / 분);

- 혈관 부종의 역사, 이전 ACE 억제제와 연관된;

- 유전 적 또는 특발성 혈관 부종;

- 차 알도스테론증;

- 애디슨 병;

- 포르피린증;

-까지 18 년 (효능 및 안전성이 확립되지 않았다);

- 약물 또는 설폰 아미드에 과민 반응.

FROM 주의 그것은 고독한 신장에 양측 신장 동맥 협착 또는 동맥의 협착으로 규정되어야한다, 신장 손상 (CC 30-75 ㎖ / 분), 표시된 대동맥 협착 또는 비후성 대동맥 협착증, 특발성, 관상 동맥 질환, 뇌 혈관 질환 (포함. 뇌 혈관 부전), 만성 심부전, 결합 조직의 심한 면역 질환 전신 (포함. 전신성 홍 반성 루푸스, 경피증), 골수 조혈 억제, 당뇨병, 고 칼륨 혈증, 신장 이식 후 상태, 중증의 간 기능 장애 및 / 또는 신장, 상태, BCC의 감소와 함께 (이뇨제 치료의 결과로서, 소금의 섭취를 제한하면서, 설사와 구토), podagre, 노인 환자.

임신과 수유

약물은 임신 금기이다. 임신의 경우, 약물을 즉시 중단해야.

필요한 경우, 수유시의 약속은 모유 수유의 종료 문제를 결정해야.

주의 사항

저혈압이 생길 수 치료의 시작 부분에서 (중증의 심부전 환자에서, 저 나트륨 혈증, 중증의 신부전, 고혈압 또는 좌심실 기능 장애 및, 특히, 이뇨제 치료의 결과로 환자의 저 혈량, 소금없는 다이어트, 설사, 구토 또는 혈액 투석). 첫 번째 투여 량과 더 심각한 결과 후 저혈압은 희귀하고 전달하는 현상이다. 그것은 이뇨제의 소거를 방지 할 수있다, 가능하다면, 치료 Prilenapom을 시작하기 전에^®.

저혈압의 경우 낮은 머리판과의 뒷면에있는 환자를 마련하고 필요한 경우 식염수의 숨은 주입을 조절하는 것이 필요하다. 일시적인 저혈압은 더 치료에 금기 아니다. 혈압 및 볼륨 여분 환자 정상화 보통 연속 투여 용인.

주의 사항은 신장 기능이 손상된 환자에게 처방한다 (CC 30-75 ㎖ / 분). 환자, 히드로 클로로 티아 지드를 복용, 질소 혈증을 개발할 수 있습니다. 신장 기능이 손상된 환자에서 약물의 축적의 징후를 표시 할 수 있습니다. 필요한 경우, 폐지해야 하이드로의 낮은 숫자 또는에 날라 프릴과 히드로 클로로 티아 지드와 병용 요법으로 날라 프릴의 조합을 사용하여.

Prilenapa 피해야한다^® 양측 신장 동맥 협착 또는 신장 동맥 환자는 단독 신장을 협착, TK. 급성 신부전의 개발까지 신장 기능의 저하 가능 (에 날라 프릴의 효과). 전과 치료 중 신장 기능을 모니터링하는 것이 필요.

주의 사항은 관상 동맥 질환이있는 환자에게 처방한다, 심한 뇌 혈관 질환, 대동맥 협착이나 협착, 좌심실에서 혈액의 유출을 방지, 심한 동맥 경화, 때문에 저혈압 및 심장 재관류의 열화 위험 노인 환자, 뇌와 신장.

치료 Prilenapom 동안 혈청 전해질의 정기적 인 모니터링이 필요^® 잠재적 인 불균형 및 필요한 조치의시기 적절한 채택을 식별하기. 혈청 전해질의 결정은 장기간의 설사 환자에 필요한, 구토에지고 / 주입.

환자, Prilenap을 복용^®, 당신은 전해질 불균형의 징후를 식별해야, 같은 구강 건조, 갈증, 약점, 졸음, 이완, 자극, 근육 통증이나 경련 (주로 종아리 근육), 혈압의 저하, 빈맥, 핍뇨 및 위장 장애 (구역질, 구토).

Prilenap^® 간 장애 또는 진보적 인 간 질환 환자에서주의해서 사용해야합니다, TK. 히드로 클로로 티아 지드도 최소 전해질 장애에 간 혼수가 발생할 수 있습니다.

치료 Prilenapom 중^® 그것은 때때로 저 마그네슘 혈증이 관찰 될 수있다 – 고칼슘 혈증, 히드로 클로로 티아 지드의 영향하에 마그네슘과 칼슘의 뇨 배설 느린 증가 배설 얻어진. 혈청 칼슘 농도의 유의 한 증가는 숨겨진 부갑상선 기능 항진증의 징후 일 수있다.

히드로 클로로 티아 지드의 결과로 일부 환자에서 고요 산혈증이나 통풍의 악화가 발생할 수 있습니다. 혈청 요산 농도의 증가가 있으면, 치료는 중단되어야한다. 이것은 실험실 값의 정규화 후에 재개하며 이후 제어 하에서 유지 될 수있다.

주의 모든 환자에서 필요, 경구 혈당 강하제 또는 인슐린으로 치료, TK. 히드로 클로로 티아 지드는 감쇠 수 있습니다, 과에 날라 프릴 – 자신의 행동을 강화. 당뇨병 환자는 감독해야, 필요한 경우, 혈당 강하제의 용량 조절이 필요할 수 있습니다.

당신은 혈관 부종 얼굴을 경험 또는 목은 일반적으로 충분한 치료 중단 환자 항히스타민 제를 투여하는 경우. 더 심한 경우에는 (혀의 붓기, 인두와 후두) 에피네프린은 임명해야한다 (아드레날린) 및 필요기도를 개방 유지 (삽관 또는 thyroidotomy).

항 고혈압 효과 Prilenapa^® 교감 신경 절제술 후 증폭 될 수있다.

아나필락시스 반응의 위험이 증가가 Prilenap 부여하지 않아야 할 예정^® 환자, 폴리 아크릴로 니트릴 막으로 혈액 투석, 덱스 트란 황산 성분 채집 술을받은 즉시 탈감작 전에 말벌이나 꿀벌의 독하기.

치료 Prilenapom 중^® 이전에 알레르기 나 천식이없는 환자에서 과민 반응이 발생할 수 있습니다.

이것은 현재 전신성 홍 반성 루푸스의 악화에 대해보고되었다.

담즙 정체성 황달과 급성 간부전의 몇 가지 경우, ACE 억제제와 치료 기간 동안 간 괴사와 죽음. 이러한 증후군의 원인은 완전히 명확하지. 당신이 황달이 있고 높은 간 효소 경우 치료는 즉시 중단되어야한다, 환자를 모니터링해야한다.

주의는 환자의 필요, 수신 설폰 또는 설 포닐 그룹의 경구 혈당 강하제 (가능한 교차 과민 반응).

환자, 항 고혈압 약물을 복용, 전신 마취시 주요 수술 후, 에 날라 프릴은 안지오텐신 II의 형성을 차단할 수 있습니다, 레닌 방출을 보상 적 보조. 의사는 동맥 저혈압이 메커니즘을 제안하는 경우, 치료는 숨은 증가 목표로 할 수있다.

치료 중 백혈구의주기적인 모니터링을 필요, 특히 결합 조직 질환 또는 신장 환자.

치료 중 혈청 전해질의주기적인 모니터링이 필요합니다, 포도당, 요소, 크레아티닌, 간 효소, 및 소변 단백질.

치료 Prilenapom^® 그것은 부갑상선의 연구 기능을 수행하기 전에 중단해야.

능력에 미치는 영향은 차량 및 관리 메커니즘을 구동하기

Prilenap^® 이것은 자동차 나 기계 작동을 구동하는 능력에 영향을 미치지 않는다, 그러나, 일부 환자, 주로 조기 치료에 저혈압과 현기증을 발생할 수 있습니다, 이것은 기계를 제어하고 차량을 조작하는 능력을 감소시킬 수있다. 에서 그래서 치료의 시작은 차를 운전하지 않도록하는 것이 좋습니다, 기계 및 다른 작업 작업, 관심의 집중을 필요로하는, 까지, 바람직한 치료 반응까지.

과다 복용

증상: 증가 이뇨, 서맥 또는 기타 부정맥과 혈압의 현저한 감소, 경련, 부전 마비, 마비 성 장폐색, 의식 장애 (포함 사람), 신장 장애, AAR의 위반, 혈중 전해질 불균형.

치료: 환자는 낮은 헤드 보드와 수평 위치로 전송. 가벼운 경우에 따라서는 위 세척과 염분의 섭취를 보여줍니다, 더 심한 경우에는 – 혈압을 안정화 대책 – 식염수에서 /에, 플라즈마 확장기. 이는 혈압을 제어 할 필요가있다, 심장 박동, 호흡, 요소의 혈청 농도, 크레아티닌, 전해질과 이뇨, 필요하다면 – 안지오텐신 II의 도입으로 /에서, 혈액 투석 (배설 enalaprilate의 속도 – 62 ㎖ / 분).

약물 상호 작용

다른 항 고혈압제와 동시 처리, ʙarʙituratov, 삼환계 항우울제, 페 노티 아진, 오피오이드 진통제, 에탄올은 항 고혈압 효과 Prilenapa을 향상^®.

진통제와 비 스테로이드 성 소염 진통제, 식품에 염 다량, 콜 레스 티라민이나 콜레 스티 폴의 병용 투여는 효과 Prilenapa을 감소^®.

병용 Prilenapa^® 약물은 리튬 및 리튬 중독으로 이어질 수 있습니다, TK. 에 날라 프릴과 하이드로 리튬의 배설을 감소. 필요한 경우 혈청 리튬의 농도를 제어 할 필요가, – 용량 조절. 가능하면, 동시 처리 Prilenapom을 피하기^® 리튬 제제.

병용 Prilenapa^® 및 비 스테로이드 성 소염 진통제 및 진통제 (기인 프로스타글란딘 합성의 억제에) 에 날라 프릴은 효율을 감소시키고 심부전 및 / 또는 신장 기능의 악화의 위험을 증가시킬 수있다. 일부 환자는에 날라 프릴의 항 고혈압 효과를 감소시킬 수있다, 그래서 당신은이 조합을 사용해야하는 경우하면 컨트롤을 보여줍니다.

칼륨 - 살려주는 이뇨제의 동시 사용 (스피로 노 락톤, amilorid, 트리 암 테렌) 약물이나 고 칼륨 혈증을 초래할 수 칼륨.

알로 푸리 놀과 병용 투여, cytostatics, 전신 코르티코 스테로이드 또는 백혈구 감소증으로 이어질 수 있습니다 면역 억제제, 빈혈 또는 범 혈구 감소증, 따라서, hemogram의주기적인 모니터링이 필요합니다.

그것은 신장 이식 후 두 환자에서 급성 신부전의 개발을보고, 동시에 날라 프릴과 사이클로스포린을 수신. 예상, 즉 급성 신부전증은 신장의 감소 혈류의 결과였다, 시클로 스포린 유도, 사구체 여과 및 감소, 에 날라 프릴로 인한. 따라서,주의가 필요하다 동안 날라 프릴과 사이클로스포린의 적용.

술폰 아미드 및 설 포닐 우레아 경구 혈당 강하제의 동시 사용은 과민 반응을 일으킬 수있다 (가능한 교차 과민 반응).

케어는 Prilenapa을 적용하는 동안주의해야한다^® 심장 배당체와. 가능한 혈량 저하증, 저칼륨 혈증 및 저 마그네슘 혈증은 배당체의 독성을 증가시킬 수.

병용 Prilenapa^® 스테로이드 저칼륨 혈증의 위험을 증가.

응용 프로그램 Prilenapa에서^® 및 테오필린에 날라 프릴은 (T)를 감소시킬 수있다_1/2 teofillina.

응용 프로그램 Prilenapa에서^® 과 시메티딘은 T를 증가시킬 수있다_1/2 에 날라 프릴.

저혈압의 위험은 전신 마취 또는 비 - 탈분극 근육 이완제의 사용 중에 증가 (예를 들어,, tuʙokurarina).

약국의 공급 조건

약물은 처방에 따라 해제.

조건 및 약관

약물은 수분으로부터 보호해야한다, 15 °에서 25 ° C의 온도에서 아이들에게 접근 할 수없는. 유통 기한 – 2 년.