Lapatiniʙ

때 ATH:
L01XE07

약리 작용

항 종양 제, 가역, 티로신 키나제 세포의 선택적 억제제. 표피 성장 인자 수용체와 연관된 (표피의 growth factor receptor – EGFR/ErbB1 и human epidermal growth factor receptor – HER2+/neu/ЕrbВ2+). Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1- и ЕrbВ2-рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 M).

Помимо собственной активности in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и 5-фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях иммортализованных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, что показывает отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами HER2+/neu/ErbB2+.

Согласно результатам исследований лапатиниб является активным лекарственным препаратом, при его назначении в качестве монотерапии пациенткам с метастатическим раком молочной железы. Результаты исследования показали, что сочетанное применение лапатиниба с капецитабином при лечении пациенток с ЕrbВ2-позитивным распространенным раком молочной железы увеличивает время до прогрессии и достоверно и значимо снижает риск прогрессии заболевания.

Были выявлены тенденция к улучшению показателя выживаемости, и снижение риска летального исхода.

약동학

Абсорбция после приема внутрь неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности AUC составляет примерно от 50 에 100%. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0.25 아니 (범위 0-1.5 아니). Сmах достигается примерно через 4 ч после приема лапатиниба.

Cssmax в равновесном состоянии при ежедневном приеме в дозе 1250 мг составляет в среднем 2.43 (1.57-3.77) UG / ㎖, AUC – 36.2 (23.4-56) мкг × ч/мл.

Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи. Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме препарата одновременно с пищей. AUC 증가 3 과 4 시대, Cmax приблизительно в 2.5 과 3 раза выше при приеме с пищей с низким или высоким содержанием жиров, 각기.

Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (이상 99%) с альбумином и кислым альфа1-гликопротеином плазмы крови.

Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом с помощью CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени с CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов.

In vitro лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3Aи CYP2C8. Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, 그러나 CYP2C9 동종효소의 영향을 받지 않습니다..

T1/2 увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. 평형 상태는 후에 달성 6-7 суток приема, T1/2 в равновесном состоянии составляет 24 아니.

В основном выводится кишечником – 평균 27% 변경되지 않은 형태로, 적게 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба.

Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью, n = 8) и тяжелых (>9 баллов по классификации Чайлд-Пью, n = 4) 간 기능 장애. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг увеличивается на 56% 과 85% 각기.

고백

Распространенная и/или метастазирующая злокачественная опухоль молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2+(HER2+)-수용체, в составе сочетанной терапии с капецитабином, 환자, ранее получавших терапию, включавшую трастузумаб.

투약 처방

Лапатиниб применяют в комбинации с капецитабином.

Рекомедуемая доза лапатиниба составляет 1250 mg의 1 시간 /, 매일. Лапатиниб принимают за 1 전후 시간 1 시간 식후.

Пропущенные дозы лапатиниба не восполняются, 즉,. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, не следует.

Одновременно применяют капецитабин по специальной схеме.

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка до 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института), или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 밀리그램 /) и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы.

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института).

Решение о прекращении применения или изменении дозы лапатиниба может быть принято, когда уровень развивающихся токсических эффектов соответствует 2 степени и более по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института. При снижении уровня токсических эффектов снизился до 1 степени и менее лечение может быть возобновлено в дозе 1250 мг/ В случае повторного возникновения токсических эффектов дозу лапатиниба следует уменьшить до 1000 밀리그램 /

부작용

Монотерапия лапатинибом

소화 시스템에서: 자주 – 신경성 식욕 부진증, 설사 (которая может приводить к дегидратации), 구역질, 구토; 때때로 – giperʙiliruʙinemija, повышение уровня АЛТ, IS, 알칼리 포스 파타 아제.

심장 혈관 시스템: 자주 – 좌심실 박출률 감소 (90% – 증상). Разрешалось спонтанно у 60% пациентов после отмены препарата. Симптоматическое снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось у 0.1% 환자 (호흡 곤란, 심장 마비, 두근 두근).

호흡: 때때로 – интерстициальный легочный процесс/пневмонит.

피부과 반응: 자주 – 발진 (включая акне).

전체 몸 가입일: 자주 – 약점.

Лапатиниб в комбинации с капецитабином

소화 시스템에서: 자주 – 소화 불량.

피부과 반응: 자주 – 피부 등의 건조증.

Наблюдавшиеся с одинаковой частотой в группе лапатиниб + капецитабин и в группе капецитабина

소화 시스템에서: 자주 – 구염, 변비, боли в абдоминальной области, giperʙiliruʙinemija.

피부과 반응: 자주 – 손바닥 - 발바닥 eritrodizesteziya.

전체 몸 가입일: 자주 – mukozit.

근골격계의 편: 자주 – боли в спине и конечностях.

CNS: 자주 – 불면증; 자주 – 두통.

금기

임신, 젖 분비 (모유 수유), повышенная чувствительность к лапатинибу.

주의 사항

Лечение лапатинибом следует проводить только под контролем специалиста, 화학 요법의 경험.

С осторожностью следует применять при состояниях, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности, нарушениях функции печени умеренной или тяжелой степени (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью).

Следует учитывать информацию о имеющихся противопоказаниях и безопасности применения капецитабина при сочетанном применении с лапатинибом.

Перед началом лечения необходимо оценить уровень фракции выброса левого желудочка. Во время лечения следует контролировать уровень фракции выброса левого желудочка, чтобы не допустить снижения данного показателя ниже допустимых значений. Лечение лапатинибом следует прекратить в случае снижения фракции выброса до 3 степени или более, или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 мг/ и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы). Постоянное снижение фракции выброса левого желудочка в течение 9 치료의 주, 보통, ограничивает длительность проводимой терапии.

В период лечения пациенты должны находиться под наблюдением для выявления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита.

При первых симптомах диареи рекомендуется назначение противодиарейных препаратов. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости для предупреждения дегидратации (내부 또는 내부), приостановление приема лапатиниба или его отмена.

치료의 시작 하기 전에, 다음 월, либо по клиническим показаниям следует контролировать показатели функции печени (트랜스 아미나의 활동, 알칼리 포스 파타 아제, 빌리루빈). При тяжелом нарушении функции печени лечение лапатинибом следует прекратить, повторное лечение не проводят. Известны случаи гепатотоксичности при назначении ингибиторов тирозинкиназы. У пациентов с нарушениями функции печени недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.

Пациентам с нарушениями функции почек не требуется коррекции режима дозирования.

Опыта применения препарата у детей нет

Не отмечено различий в эффективности, переносимости и безопасности лапатиниба в зависимости от возраста (노인 환자).

능력에 미치는 영향은 차량 및 관리 메커니즘을 구동하기

Механизм действия лапатиниба позволяет предположить отсутствие влияния на способности к концентрации внимания. 그럼에도 불구하고, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способностей к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующих быстроты реакции.

약물 상호 작용

Ингибиторы или индукторы CYP3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном применении лапатиниба и известных ингибиторов CYP3A (예를 들어,, 케토코나졸, 이트라코나졸, 자몽 주스) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. При необходимости одновременного назначения пациенту сильного ингибитора CYP3A4 необходимо уменьшить дозу лапатиниба до 500 밀리그램 /, рассчитанной так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов. 하지만, в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный ингибитор CYP3A4. После отмены сильного ингибитора, только после выведения его из организма, спустя приблизительно 1 неделю следует вновь увеличивать дозу лапатиниба до рекомендованной.

При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов CYP3A4 (예를 들어,, 리팜피신, 카르 바 마제 핀, 페니토인) и необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.

При необходимости одновременного назначения пациенту сильного индуктора CYP3A4 дозу лапатиниба следует подбирать основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 мг/ до 4500 мг/ Эта доза рассчитывается так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих сильный индуктор CYP3A4. После отмены сильного индуктора, только спустя приблизительно 2 недели следует вновь уменьшить дозу лапатиниба до рекомендованной.

Лапатиниб ингибирует in vitro CYP3A4 и CYP2C8 в клинически значимых концентрациях. Необходима осторожность при одновременном назначении лапатиниба и препаратов с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами этих ферментов. Лапатиниб является субстратом для транспортных белков гликопротеин P и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять действие и/или распределение лапатиниба.

그것은 제외되지 않은, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов гликопротеина P (예를 들어,, digoksina), BCRP (예를 들어,, топотекана) и ОАТР1В1 (예를 들어,, 다양한 단계의 간부전 환자에서 T의 증가 없음).