Imatinib

때 ATH:
L01XX28

특성.

항 종양 제, proteintirozinkinazy 억제제 (BCR Abl tyrosine kinase 억제제) -비정상적인 효소, 만성에서 필라델피아 염색체에 의해 제작 골수성 백혈병.

Иматиниба мезилат — белый или почти белый с коричневатым или желтоватым оттенком кристаллический порошок. Растворим в водных буферных растворах при pH≤5,5; растворим очень незначительно или нерастворим в нейтральных/щелочных водных растворах. Растворимость в неводных растворителях варьирует от неограниченной до очень незначительной в диметилсульфоксиде, 메탄올과 에탄올; нерастворим в n-октаноле, ацетоне и ацетонитриле. 분자량 589,7.

약리 작용.
항 종양.

신청.

만성 골수성 백혈병 (blastnыy 위기, фаза обострения и хроническая фаза) при неудаче предшествующего лечения интерфероном альфа.

연령 18 년 (안전성과 유효성은 확립​​되지 않았습니다).

임신 한 여성의 경우에만 부여 할 수, 치료의 장점은 태아에 잠재적 위험을 능가하면 (임신 한 여성의 적절하고 잘 조절 된 연구는 수행하지 않은). 임신과 계획 임신 중 응용 프로그램의 경우 태아에 대한 잠재적 위험에 대해 환자에게 알려야합니다. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

분류 작업은 FDA의 결과 - 디. (태아에 대한 약물의 부작용 위험의 증거가있다, 연구 또는 연습에서 얻은, 그러나, 잠재적 이익, 임신에서 약물과 관련된, 그것의 사용을 정당화 할 수있다, 가능한 위험에도 불구하고, 약물은 생명을 위협하는 상황이나 중증 질환에 필요한 경우, 안전 요원이 사용하거나 효과가해서는 안 때.)

Иматиниба мезилат оказывает тератогенное действие у крыс при дозах ≥100 мг/кг (примерно эквивалентно максимальной клинической дозе 800 밀리그램 / 일, 체 표면적에 기초). Тератогенные эффекты включали следующие: экзенцефалия или энцефалоцеле, отсутствие/уменьшение фронтальных и отсутствие париетальных костей. У самок крыс при дозах ≥45 мг/кг (약 1/2 МРДЧ — 800 밀리그램 / 일, 체 표면적에 기초) также наблюдались значительные постимплантационные потери (либо ранняя резорбция плода, либо мертворождение), рождение нежизнеспособных детенышей, ранняя смерть детенышей, в период 0–4 день после родов. 위의 용량에서 100 мг/кг фетальные потери были отмечены у всех животных, тогда как при дозах <30 mg을 / ㎏ (약 1/3 МРДЧ — 800 밀리그램 / 일) они не наблюдались.

Самки и самцы крыс были подвергнуты воздействию иматиниба мезилата в дозе 45 мг/кг в период внутриутробного развития, начиная с 6-го дня беременности и до окончания периода лактации. Затем эти животные не получали иматиниб около 2 달. У этих крыс была снижена масса тела при рождении и до окончания наблюдений. Хотя нарушений фертильности у животных не наблюдалось, отмечались фетальные потери после спаривания этих самцов и самок.

В экспериментах на животных показано, что иматиниба мезилат и его метаболиты проникают в грудное молоко крыс. 그래서, при введении лактирующим самкам крыс в дозе 100 мг/кг иматиниб и его метаболиты экстенсивно экскретировались в грудное молоко. Концентрация в молоке была примерно в 3 배, 플라즈마보다. 확립 된, 대충 1,5% материнской дозы экскретировалось в молоко, что эквивалентно дозе для младенца, 동등한 30% материнской дозы, 체 표면적에 기초. 알 수없는, выделяется ли иматиниба мезилат и/или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Однако с учетом возможности развития потенциально серьезных побочных реакций у ребенка в случае попадания ЛС в организм, иматиниба мезилат не следует назначать кормящим матерям.

У пациентов с хроническим миелолейкозом в большинстве случаев наблюдались побочные эффекты от легкой до умеренной степени выраженности. Однако отмена иматиниба мезилата в связи с развитием нежелательных эффектов, связанных с приемом ЛС, была проведена у 4% пациентов с хронической фазой заболевания, 에 5% пациентов в фазе обострения и у 5% больных при бластном кризе.

가장 흔한 부작용, связанными с терапией иматинибом, были отеки, 오심과 구토, 근육통과 근육 경련, 설사, 발진. Периферические отеки отмечались преимущественно в периорбитальной области и на нижних конечностях, они проходили при терапии диуретиками или при уменьшении дозы иматиниба мезилата. Выраженные периферические отеки наблюдались с частотой 0,9–6%. 부작용, связанные с задержкой жидкости, включая плевральный выпот, 복수, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них, были дозозависимыми, более часто отмечались в исследованиях при бластном кризе и в фазе обострения (у пациентов в этих исследованиях доза составляла 600 밀리그램 / 일), и у пожилых пациентов. Эти неблагоприятные эффекты также обычно устранялись после прекращения приема ЛС, при приеме диуретиков. Однако в некоторых случаях эти осложнения могут быть серьезными или угрожающими жизни. Зафиксирован один случай летального исхода у пациента с бластным кризом и появлением плеврального выпота, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности.

다음 표에 부작용, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших иматиниба мезилат, и наблюдавшиеся у ≥10% пациентов.

부작용, наблюдавшиеся при проведении клинических испытаний у пациентов с хроническим лимфолейкозом

* 다른 효과, связанные с задержкой жидкости, включают плевральный выпот, 복수, 폐부종, 심낭 삼출, распространенный отек подкожной клетчатки (анасарка), отягощенные отеки, неспецифическую задержку жидкости

혈액 독성. Цитопения, нейтропения и тромбоцитопения постоянно наблюдались во всех исследованиях, с большей частотой — при назначении в высоких (≥750 мг) 용량 (исследование Фазы I). Однако развитие цитопении у пациентов с ХМЛ зависело также от стадии заболевания. У пациентов с недавно диагностированным ХМЛ цитопения наблюдалась менее часто, 다른 환자보다. Частота нейтропении 3–4 степени (3 정도: число нейтрофилов ≥0,5–1,0·10⁹/L, 4 정도: число нейтрофилов <0,5·10⁹/L) 혈소판 감소증과 (3 정도: число тромбоцитов ≥10–50·10⁹/L, 4 정도: 혈소판의 개수 <10·10⁹/L) была в 2–3 раза выше при бластном кризе и в фазе обострения по сравнению с хронической фазой ХМЛ. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении варьировала от 2 에 3 нед и от 3 에 4 нед соответственно. Снижение дозы, либо временное прекращение лечения приводили к уменьшению проявлений гематотоксичности.

Gepatotoksichnostь. Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина наблюдалось в 3–6% случаев и обычно контролировалось снижением дозы или временным прекращением лечения (медиана продолжительности таких эпизодов была около 1 태양). Лечение было отменено в связи с изменением лабораторных показателей функции печени менее чем у 1% 환자. Однако зафиксирован один случай летального исхода — один больной в фазе обострения, принимавший регулярно парацетамол в связи с лихорадкой, умер от острой печеночной недостаточности.

Побочные эффекты у детей. 불리 한 효과, наблюдавшиеся у 39 어린이, получавших иматиниба мезилат, были аналогичны зафиксированным у взрослых пациентов, за исключением костно-мышечных болей, наблюдавшихся реже (20,5%); также не было отмечено периферических отеков.

Побочные эффекты в других популяциях пациентов. У больных ≥65 лет, не было отличий в частоте и выраженности неблагоприятных эффектов, за исключением отеков, которые наблюдались более часто. У женщин чаще наблюдалась нейтропения, а также периферические отеки, 두통, 구역질, 오한, 구토, 발진, 피로. Не было обнаружено расовых различий, но выборка была очень небольшой.

협력.

Иматиниб повышает концентрацию субстратов изоферментов CYP3A4 (включая триазолобензодиазепины, БКК дигидропиридинового ряда, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, 포함. simvastatin, 사이클로스포린, pimozid), CYP2C9 (варфарин и др.), CYP2D6, CYP3A5.

CYP3A4 동종효소 억제제 (포함. 케토코나졸, 이트라코나졸, 에리스로 마이신, 클라리스로 마이신) увеличивают концентрацию иматиниба в плазме. 표시, что у здоровых добровольцев при совместном приеме иматиниба и однократной дозы кетоконазола значения C_최대 и AUC увеличивались на 26 과 40% 각기. Индукторы изофермента CYP3A4 (포함. 페니토인, 덱사메타손, 카르 바 마제 핀, 리팜피신, 페노바르비탈) снижают концентрацию иматиниба в плазме.

연구에서 체외에서 쇼, что иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он оказывает действие на активность CYP3A4. В связи с этим возможно усиление системного воздействия препаратов-субстратов CYP2D6 при совместном применении с иматинибом; специальных исследований не проведено, 주의해야.

체외에서 иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (케이_나는=58,5 мкМ) при терапевтических уровнях. Системное воздействие парацетамола при совместном применении с иматинибом может возрастать; специальных исследований не проведено, 주의해야.

과다 복용.

Опыт применения иматиниба в дозах свыше 800 мг ограничен. В случае передозировки необходимо наблюдение за пациентом и проведение соответствующей симптоматической терапии.

Имеется сообщение о повышении уровня сывороточного креатинина (엄격 1), развитии асцита и повышении уровня печеночных трансаминаз (엄격 2), повышении уровня билирубина (엄격 3) у пациента с миелоидным бластным кризом, получавшего иматиниб в дозе 1200 대한 mg의 6 일. Терапия была временно приостановлена и все эти показатели полностью вернулись к исходным значениям в течение 1 태양. Лечение было возобновлено в ежедневной дозе 400 mg의, при этом повторного повышения этих показателей не отмечалось.

Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема иматиниба в дозе 1600 대한 mg을 / 일 6 일. После временного прекращения терапии иматинибом судороги прекратились.

투약 및 관리.

내부 (식사하는 동안, 물 한 잔과 함께), 1 하루에 한번.

성인, рекомендуемая суточная доза в стадии ремиссии — 400 mg의, в стадии обострения и при бластном кризе — 600 mg의. При прогрессировании заболевания, недостаточном гематологическом эффекте в течение 3 мес терапии и отсутствии серьезных побочных эффектов возможно увеличение дозы: в стадии ремиссии — до 600 밀리그램 / 일, в стадии обострения и при бластном кризе — до 800 밀리그램 / 일 (로 400 mg의 2 하루에 한번). Лечение — длительное, с целью достижения и поддержания клинической и гематологической ремиссии.

В случае появления нейтропении и тромбоцитопении тактика лечения зависит от стадии заболевания. В стадии ремиссии при снижении числа нейтрофилов до 1,0·10⁹/L, тромбоцитов — до 50·10⁹/л лечение прекращают до нормализации показателей (нейтрофилов — не менее 1,5·10⁹/L, тромбоцитов — не менее 75·10⁹/L), затем лечение возобновляют в прежнем режиме (400 밀리그램 / 일); если вновь происходит снижение показателей ниже границы допустимых значений, лечение возобновляют после перерыва (необходимого для восстановления показателей крови) в сниженной дозе — 300 밀리그램 / 일. При бластном кризе и в стадии обострения (режим дозирования — 600 밀리그램 / 일) в случае снижения числа нейтрофилов менее 0,5·10⁹/л и/или числа тромбоцитов — менее 10·10⁹/л лечение прекращают. Для дифференцирования причины, вызвавшей цитопению, проводят биопсию костного мозга; если цитопения не связана с лейкемией, дозу иматиниба мезилата снижают до 400 mg의; если цитопения сохраняется в течение последующих 2 태양, дозу уменьшают до 300 mg의; если цитопения продолжается до 4 태양, лечение прекращают до восстановления показателей крови (нейтрофилов — не менее 1,0·10⁹/L, тромбоцитов — не менее 20,0·10⁹/L), а затем возобновляют в сниженной дозе — 300 밀리그램 / 일.

비정상적인 간 기능하는 경우 (увеличение концентрации билирубина в 3 정상의 상한치와 비교 배, активности печеночных трансаминаз — в 5 시간은 정상의 상한치와 비교) 치료는 중단되어야한다, пока значения показателей не снизятся до <1,5 과 <2,5 각기. В этом случае лечение возобновляют, снижая дозы с 400 에 300 мг и с 600 에 400 mg의.

Расчет дозы для детей проводится исходя из площади поверхности тела (밀리그램 / M²). Общая суточная доза для детей не должна превышать эквивалентные дозировки для взрослых (400 과 600 mg의).

주의 사항.

Применение возможно только под наблюдением онколога или гематолога, 이러한 치료의 경험을 가지고 있습니다.

Задержка жидкости и отеки. Иматиниба мезилат часто вызывает отеки и задержку жидкости в организме (센티미터. "부작용"). В связи с этим пациентам необходимо регулярно следить за массой тела и признаками/симптомами задержки жидкости. При внезапном увеличении массы тела необходимо внимательно исследовать причину и назначить соответствующую терапию. 환자 나이 65 лет вероятность развития отеков увеличивается и возрастает риск возникновения плеврального и перикардиального выпота, отека легких. Выраженные поверхностные отеки были отмечены в 0,9% случаев у пациентов с недавно диагностированным ХМЛ, получавших иматиниба мезилат, и у 2–6% других взрослых пациентов, находившихся на терапии иматиниба мезилатом. Отеки исчезают при снижении дозы и назначении диуретиков или отмене препарата.

출혈. В клинических испытаниях у 0,7% пациентов с недавно диагностированным ХМЛ наблюдалось кровотечение 3/4 심각도.

혈액 독성. Лечение иматиниба мезилатом ассоциировано с развитием анемии, 호중구 감소증, 혈소판 감소증. Во время терапии необходимо контролировать картину периферической крови еженедельно в течение первого месяца, 1 마다 한 번씩 2 нед в течение второго месяца и каждые 2–3 мес — в последующий период. При ХМЛ риск развития цитопении зависит от стадии заболевания — увеличивается при бластном кризе и в фазе обострения.

Gepatotoksichnostь. Gepatotoksichnostь, иногда выраженная, наблюдается при лечении иматиниба мезилатом (센티미터. «Побочные эффекты»). Во избежание развития печеночной недостаточности до начала лечения, ежемесячно или при наличии клинических признаков во время лечения следует контролировать функцию печени (активность печеночных трансаминаз и ЩФ, содержание билирубина в крови). У пациентов с печеночной недостаточностью показан тщательный контроль концентрации препарата в плазме во избежание интоксикации.

Токсичность при длительном лечении. 그것은 이해할 수있을 것이다, что при длительной терапии иматиниба мезилатом существует потенциальный риск возникновения токсичности, в особенности в отношении печени и почек, а также оппортунистических инфекций (как следствие иммуносупрессии), поскольку эти эффекты были отмечены у животных. 그래서, у собак, получавших ЛС в течение 2 태양, наблюдалась выраженная гепатотоксичность, проявлявшаяся в повышении уровня печеночных ферментов, гепатоцеллюлярном некрозе, некрозе или гиперплазии желчного протока. Нефротоксичность была отмечена у обезьян, получавших ЛС в течение 2 태양; она проявлялась очаговой минерализацией и дилатацией почечных канальцев и нефрозом. У нескольких из этих животных наблюдалось повышение мочевинного азота крови и креатинина. Повышение частоты оппортунистических инфекций при постоянном приеме иматиниба было отмечено в исследованиях на лабораторных животных. В 39-недельном исследовании у обезьян прием иматиниба приводил к усугублению эффективно подавляемой малярийной инфекции у этих животных. Лимфопения наблюдалась у животных (как и у людей).

В случае развития тяжелых негематологических осложнений (таких как гепатотоксичность или задержка жидкости) необходимо отменить прием препарата до исчезновения этих побочных эффектов (센티미터. "복용량 및 관리").

Иматиниб может вызывать раздражение ЖКТ, поэтому его рекомендуется принимать вместе с пищей и запивать полным стаканом воды.