Imatinib

때 ATH:
L01XX28

특성.

항 종양 제, proteintirozinkinazy 억제제 (BCR Abl tyrosine kinase 억제제) -비정상적인 효소, 만성에서 필라델피아 염색체에 의해 제작 골수성 백혈병.

이마티닙 메실레이트는 흰색 또는 거의 흰색에 갈색 또는 황색을 띠는 결정성 분말입니다.. pH 5.5에서 수성 완충 용액에 용해됨; 중성/알칼리성 수용액에 매우 약간 용해되거나 불용성임. 비수성 용매의 용해도는 디메틸 설폭사이드에서 무제한에서 매우 무시할 수 있는 수준까지 다양합니다., 메탄올과 에탄올; n-옥탄올에 불용성, 아세톤과 아세토니트릴. 분자량 589,7.

약리 작용.
항 종양.

신청.

만성 골수성 백혈병 (blastnыy 위기, 급성기와 만성기) 이전에 인터페론 알파 치료에 실패한 경우.

연령 18 년 (안전성과 유효성은 확립​​되지 않았습니다).

임신 한 여성의 경우에만 부여 할 수, 치료의 장점은 태아에 잠재적 위험을 능가하면 (임신 한 여성의 적절하고 잘 조절 된 연구는 수행하지 않은). 임신과 계획 임신 중 응용 프로그램의 경우 태아에 대한 잠재적 위험에 대해 환자에게 알려야합니다. 가임기 여성은 치료 중 효과적인 피임법을 사용해야 합니다..

분류 작업은 FDA의 결과 - 디. (태아에 대한 약물의 부작용 위험의 증거가있다, 연구 또는 연습에서 얻은, 그러나, 잠재적 이익, 임신에서 약물과 관련된, 그것의 사용을 정당화 할 수있다, 가능한 위험에도 불구하고, 약물은 생명을 위협하는 상황이나 중증 질환에 필요한 경우, 안전 요원이 사용하거나 효과가해서는 안 때.)

이마티닙 메실레이트는 ≥100mg/kg 용량에서 쥐에게 기형을 유발합니다. (최대 임상 용량과 거의 동일 800 밀리그램 / 일, 체 표면적에 기초). 기형 유발 효과에는 다음이 포함됩니다.: 뇌외증 또는 뇌류, 전두골의 부재/축소 및 두정골의 부재. 암컷 쥐의 경우 ≥45 mg/kg 용량 (약 1/2 MRDCH - 800 밀리그램 / 일, 체 표면적에 기초) 상당한 이식 후 손실도 관찰되었습니다. (또는 초기 태아 흡수, 또는 사산), 생존 불가능한 새끼의 탄생, 새끼의 조기 사망, 출생 후 0~4일 동안. 위의 용량에서 100 mg/kg 태아 손실이 모든 동물에서 나타났습니다., 반면 복용량은 <30 mg을 / ㎏ (약 1/3 MRDCH - 800 밀리그램 / 일) 그들은 관찰되지 않았다.

암컷과 수컷 쥐는 다음 용량의 이마티닙 메실레이트에 노출되었습니다. 45 태아 발달 중 mg/kg, 임신 6일째부터 수유기 종료일까지. 이 동물들은 대략 다음 기간 동안 이마티닙을 투여받지 않았습니다. 2 달. 이 쥐들은 태어날 때부터 관찰이 끝날 때까지 체중이 감소했습니다.. 동물에서는 생식력 문제가 관찰되지 않았지만, 이들 수컷과 암컷의 교배 후에 태아 손실이 관찰되었습니다..

동물 실험에서 밝혀진 사실, imatinib mesylate와 그 대사산물이 쥐의 모유로 전달된다는 사실. 그래서, 수유 중인 암컷 쥐에게 일정 용량 투여 시 100 mg/kg 이마티닙과 그 대사산물은 모유로 광범위하게 배설됩니다.. 우유의 농도는 대략 3 배, 플라즈마보다. 확립 된, 대충 1,5% 모유로 분비되는 모체 용량, 이는 유아 복용량과 동일합니다., 동등한 30% 모체 선량, 체 표면적에 기초. 알 수없는, 이마티닙 메실레이트 및/또는 그 대사산물이 여성의 모유로 분비되는지 여부. 다만, 약물이 체내에 유입될 경우 어린이에게 잠재적으로 심각한 이상반응이 나타날 가능성을 고려하여, 이마티닙 메실레이트는 수유부에게 투여해서는 안 됩니다..

만성 골수성 백혈병 환자의 경우 대부분의 부작용은 경증에서 중등도였습니다.. 그러나 바람직하지 않은 효과 발생으로 인해 이마티닙 메실레이트 투여를 중단하는 경우, 마약 복용과 관련된, 에서 개최되었습니다 4% 질병의 만성기 환자, 에 5% 급성기 환자와 5% 폭발위기 환자.

가장 흔한 부작용, 이마티닙 치료와 관련된, 붓기가 있었다, 오심과 구토, 근육통과 근육 경련, 설사, 발진. 말초부종이 주로 눈주위 부위와 하지에서 나타났습니다., 이뇨제 치료 또는 이마티닙 메실레이트 용량 감소로 해결되었습니다.. 0.9~6%의 빈도로 심한 말초 부종이 관찰되었습니다.. 부작용, 체액저류와 관련된, 흉막삼출을 포함한, 복수, 말초 부종 유무에 관계없이 폐부종 및 급격한 체중 증가, 용량 의존적이었다, 폭발 위기 및 급성 단계의 연구에서 더 자주 언급되었습니다. (이 연구에 참여한 환자의 경우 복용량은 600 밀리그램 / 일), 그리고 노인 환자의 경우. 이러한 부작용은 일반적으로 약물 중단 후에도 해결됩니다., 이뇨제를 복용할 때. 그러나 어떤 경우에는 이러한 합병증이 심각하거나 생명을 위협할 수도 있습니다.. 폭발 위기와 흉막 삼출이 나타난 환자에서 사망 한 사례가 기록되었습니다., 울혈성 심부전 및 신부전.

다음 표에 부작용, 환자를 대상으로 한 임상시험에서 언급된, 이마티닙 메실레이트 투여, 환자의 ≥10%에서 관찰됨.

부작용, 만성림프구성백혈병 환자를 대상으로 한 임상시험에서 관찰됨

* 다른 효과, 체액저류와 관련된, 흉막삼출을 포함한다, 복수, 폐부종, 심낭 삼출, 피하 조직의 광범위한 부종 (아나사르카), 부종 악화, 비특이적 체액 정체

혈액 독성. 혈구감소증, 모든 연구에서 호중구 감소증과 혈소판 감소증이 일관되게 관찰되었습니다., 더 높은 빈도로 - 높은 수준으로 처방되는 경우 (≥750mg) 용량 (1단계 연구). 그러나 CML 환자의 혈구감소증 발생은 질병의 단계에 따라 달라집니다.. 새로 진단된 CML 환자에서는 혈구감소증이 덜 자주 관찰되었습니다., 다른 환자보다. 3~4등급 호중구 감소증의 빈도 (3 정도: 호중구수 ≥0.5~1.0·10⁹/L, 4 정도: 호중구 수 <0,5·10⁹/L) 혈소판 감소증과 (3 정도: 혈소판 수 ≥10–50·10⁹/L, 4 정도: 혈소판의 개수 <10·10⁹/L) CML의 만성기에 비해 폭발 위기 및 악화 단계에서 2~3배 더 높았습니다.. 호중구감소증과 혈소판감소증 발병 기간의 중앙값은 다음과 같습니다. 2 에 3 태양과로부터 3 에 4 그에 따라 몇 주. 복용량 감소, 또는 일시적인 치료 중단으로 인해 혈액 독성 증상이 감소했습니다..

Gepatotoksichnostь. 트랜스아미나제 또는 빌리루빈 수치의 현저한 증가는 3~6%의 사례에서 관찰되었으며 일반적으로 용량 감소 또는 일시적인 치료 중단으로 조절되었습니다. (그러한 에피소드의 평균 지속 시간은 약 1 태양). 간 기능의 실험실 매개변수 변화가 다음보다 적어 치료가 중단되었습니다. 1% 환자. 그러나 사망 사례는 1건으로 기록됐다. 급성기 환자 1명이 발생했다., 발열을 위해 파라세타몰을 정기적으로 복용, 급성 간부전으로 사망.

어린이의 부작용. 불리 한 효과, 에서 관찰됨 39 어린이, 이마티닙 메실레이트 투여, 성인 환자에서 기록된 것과 유사했습니다., 근골격계 통증을 제외한, 덜 자주 관찰됨 (20,5%); 말초 부종도 발견되지 않았습니다.

다른 환자 집단의 부작용. 65세 이상 환자의 경우, 부작용의 빈도와 심각도에는 차이가 없었습니다., 부종을 제외하고, 더 자주 관찰되었던 것. 호중구 감소증은 여성에게 더 흔했습니다., 말초부종도 그렇고, 두통, 구역질, 오한, 구토, 발진, 피로. 인종적 차이는 발견되지 않았습니다, 하지만 표본이 너무 작아서.

협력.

Imatinib은 CYP3A4 동종효소 기질의 농도를 증가시킵니다 (트리아졸로벤조디아제핀을 포함한, 디히드로피리딘 BCP, 일부 HMG-CoA 환원효소 억제제, 포함. simvastatin, 사이클로스포린, pimozid), CYP2C9 (와파린 등), CYP2D6, CYP3A5.

CYP3A4 동종효소 억제제 (포함. 케토코나졸, 이트라코나졸, 에리스로 마이신, 클라리스로 마이신) 이마티닙의 혈장 농도를 증가시킵니다.. 표시, 건강한 지원자에게 이마티닙과 단일 용량의 케토코나졸을 병용 투여할 때 C 값_최대 AUC가 증가했습니다. 26 과 40% 각기. CYP3A4 동종효소 유도제 (포함. 페니토인, 덱사메타손, 카르 바 마제 핀, 리팜피신, 페노바르비탈) 이마티닙의 혈장 농도 감소.

연구에서 체외에서 쇼, imatinib은 동일한 농도에서 시토크롬 P450 동종효소 CYP2D6의 활성을 억제합니다., CYP3A4 활동에 영향을 미치는 경우. 따라서 이마티닙과 병용 시 CYP2D6 기질약물의 전신 노출을 증가시킬 수 있다.; 특별한 연구는 수행되지 않았습니다, 주의해야.

체외에서 Imatinib은 파라세타몰의 O-글루쿠로니드화를 억제합니다. (케이_나는=58.5μM) 치료 수준에서. 이마티닙과 병용투여 시 파라세타몰의 전신 노출이 증가할 수 있습니다.; 특별한 연구는 수행되지 않았습니다, 주의해야.

과다 복용.

위 용량의 imatinib 사용 경험 800 mg 제한. 과량투여의 경우 환자를 모니터링하고 적절한 대증요법을 제공하는 것이 필요합니다..

혈청 크레아티닌 수치가 증가한 것으로 보고되었습니다 (엄격 1), 복수 발생 및 간 트랜스아미나제 수치 증가 (엄격 2), 빌리루빈 수치 증가 (엄격 3) 골수성 돌풍 위기 환자의 경우, 이마티닙을 일정량 복용 1200 대한 mg의 6 일. 치료는 일시적으로 중단되었으며 이러한 모든 지표는 1 태양. 1일 용량으로 치료가 재개되었습니다. 400 mg의, 그러나 이러한 지표의 반복적인 증가는 관찰되지 않았습니다..

이마티닙을 일정량 복용한 후 심각한 근육 경련이 발생했다는 보고도 있습니다. 1600 대한 mg을 / 일 6 일. 이마티닙 치료를 일시적으로 중단한 후 발작이 중단되었습니다..

투약 및 관리.

내부 (식사하는 동안, 물 한 잔과 함께), 1 하루에 한번.

성인, 완화 시 일일 권장 복용량 - 400 mg의, 급성기 및 폭발 위기 상황에서 - 600 mg의. 질병이 진행됨에 따라, 불충분한 혈액학적 효과 3 수개월간 치료하고 심각한 부작용이 없으면 용량을 늘릴 수 있습니다.: 완화 중 - ~까지 600 밀리그램 / 일, 급성 단계 및 폭발 위기 동안 - 최대 800 밀리그램 / 일 (로 400 mg의 2 하루에 한번). 치료는 장기적이다, 임상적, 혈액학적 관해를 달성하고 유지하기 위해.

호중구 감소증과 혈소판 감소증의 경우 치료 전략은 질병의 단계에 따라 다릅니다.. 호중구 수가 1.0으로 감소하면 완화됨 10⁹/L, 혈소판 - 최대 50 10⁹/l 지표가 정상화될 때까지 치료를 중단합니다. (호중구 - 1.5 10 이상⁹/L, 혈소판 - 75 10 이상⁹/L), 그런 다음 이전과 같이 치료를 재개합니다. (400 밀리그램 / 일); 다시 허용되는 값 한도 아래로 지표가 감소하는 경우, 휴식 후 치료 재개 (혈구 수치를 회복하는 데 필요) 감소된 용량으로 - 300 밀리그램 / 일. 폭발 위기 및 급성 단계 (복용량 요법 - 600 밀리그램 / 일) 호중구 수가 0.5 미만으로 감소한 경우 10⁹/l 및/또는 혈소판 수 - 10 미만 10⁹/l 치료가 중단되었습니다. 원인을 구별하려면, 혈구감소증을 유발, 골수 생검을 실시하다; 혈구감소증이 백혈병과 관련이 없는 경우, 이마티닙 메실레이트의 용량을 400 mg의; 이후에도 혈구감소증이 지속되는 경우 2 태양, 복용량은 다음과 같이 감소됩니다. 300 mg의; 혈구감소증이 다음까지 지속된다면 4 태양, 혈구 수치가 회복될 때까지 치료를 중단합니다. (호중구 - 1.0 10 이상⁹/L, 혈소판 - 20.0 이상 10⁹/L), 그런 다음 감소된 용량으로 다시 시작했습니다. 300 밀리그램 / 일.

비정상적인 간 기능하는 경우 (빌리루빈 농도 증가 3 정상의 상한치와 비교 배, 간 트랜스아미나제의 활성 - 5 시간은 정상의 상한치와 비교) 치료는 중단되어야한다, 지표 값이 다음으로 떨어질 때까지 <1,5 과 <2,5 각기. 이 경우 치료가 재개됩니다., 복용량을 줄이는 것 400 에 300 mg과 초 600 에 400 mg의.

어린이의 복용량 계산은 신체 표면적을 기준으로 합니다. (밀리그램 / M²). 어린이의 일일 총 복용량은 성인의 동등한 복용량을 초과해서는 안됩니다. (400 과 600 mg의).

주의 사항.

종양 전문의 또는 혈액 전문의의 감독 하에서만 사용이 가능합니다., 이러한 치료의 경험을 가지고 있습니다.

체액 유지 및 부종. 이마티닙 메실레이트는 종종 신체에 부기와 체액 정체를 유발합니다. (센티미터. "부작용"). 그러므로 환자의 체중과 체액저류의 징후/증상을 정기적으로 모니터링해야 합니다.. 갑자기 체중이 증가한 경우에는 원인을 면밀히 조사하여 적절한 치료법을 처방하는 것이 필요합니다.. 환자 나이 65 수년 동안 부종이 발생할 가능성이 증가하고 흉막 및 심낭 삼출의 위험이 증가합니다., 폐부종. 심각한 표재성 부종이 관찰되었습니다. 0,9% 새로 진단된 CML 환자의 사례, 이마티닙 메실레이트 투여, 기타 성인 환자의 2~6%, imatinib mesylate 치료를 받고 있는 환자. 복용량을 줄이고 이뇨제를 처방하거나 약물을 중단하면 부종이 사라집니다..

출혈. 임상시험에서 0,7% 새로 진단된 CML 환자는 출혈을 경험했습니다. 3/4 심각도.

혈액 독성. 이마티닙 메실레이트 치료는 빈혈과 관련이 있습니다, 호중구 감소증, 혈소판 감소증. 치료 중 첫 달 동안 매주 말초 혈액 사진을 모니터링해야 합니다., 1 마다 한 번씩 2 두 번째 달에는 몇 주, 그 이후에는 2~3개월마다. CML에서 혈구감소증 발병 위험은 질병의 단계에 따라 다릅니다. 폭발 위기 및 악화 단계에서 증가합니다..

Gepatotoksichnostь. Gepatotoksichnostь, 때로는 발음, imatinib mesylate 치료 중에 관찰됨 (센티미터. "부작용"). 치료를 시작하기 전에 간부전이 발생하지 않도록, 간 기능은 매달 모니터링해야 하며, 치료 기간 동안 임상 징후가 나타나는 경우에도 모니터링해야 합니다. (간 트랜스아미나제 및 알칼리성 포스파타제의 활성, 혈액 내 빌리루빈 함량). 간부전 환자의 경우 중독을 피하기 위해 약물의 혈장 농도를 주의 깊게 모니터링하는 것이 필요합니다..

장기 독성. 그것은 이해할 수있을 것이다, 이마티닙 메실레이트를 사용한 장기 치료에 잠재적인 독성 위험이 있다는 점, 특히 간과 신장에 관해서, 기회감염도 그렇고 (면역억제의 결과로), 이러한 효과가 동물에서 나타났기 때문에. 그래서, 개에서, 그 동안 약을 받았다 2 태양, 심각한 간독성이 관찰되었습니다, 간 효소 수치가 증가하여 나타납니다., 간세포 괴사, 담관의 괴사 또는 증식. 원숭이에서 신독성이 발견되었습니다, 그 동안 약을 받았다 2 태양; 이는 신장 세뇨관과 신증의 국소적인 무기질화와 확장으로 나타났습니다.. 이들 동물 중 몇몇은 혈액요소질소와 크레아티닌의 증가를 보여주었습니다.. 실험실 동물을 대상으로 한 연구에서 이마티닙을 만성적으로 사용하면 기회 감염의 발생률이 증가한 것으로 나타났습니다.. 원숭이를 대상으로 한 39주 연구에서 이마티닙은 악화되어 이들 동물의 말라리아 감염을 효과적으로 억제했습니다.. 림프구 감소증은 동물에서 관찰되었습니다 (사람들처럼).

심각한 비혈액학적 합병증이 발생한 경우 (간독성이나 체액저류 등) 이러한 부작용이 사라질 때까지 약물 복용을 중단해야 합니다. (센티미터. "복용량 및 관리").

이마티닙은 위장관 자극을 유발할 수 있습니다, 따라서 음식과 함께 물 한 컵과 함께 복용하는 것이 좋습니다..