БОРТЕЗОМИБ

때 ATH:
L01XX32

항 종양 제, ПРОТЕАСОМНЫЙ ИНГИБИТОР. БОРТЕЗОМИБ ПРЕДСТАВЛЯЕТ СОБОЙ МОДИФИЦИРОВАННУЮ БОРНУЮ КИСЛОТУ. 용 해도 pH 범위에서 3.3 3.8 mg/ml 물 2–6,5. 분자량 384,24.

약리 작용.
항 종양.

신청.

Множественная миелома у пациентов, прошедших, 적어도, 2 치료, у которых наблюдается прогрессирование болезни после последнего курса.

어린 시절 (어린이의 안전성과 유효성은 확립​​되지 않았다).

임신 한 여성의 경우에만 부여 할 수, 치료의 장점은 태아에 잠재적 위험을 능가하면 (임신 한 여성의 적절하고 잘 조절 된 연구는 수행되지 않았다). 알 수없는, проходит ли бортезомиб через плаценту. 임신과 계획 임신 중 응용 프로그램의 경우 태아에 대한 잠재적 위험에 대해 환자에게 알려야합니다. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

분류 작업은 FDA의 결과 - 디. (태아에 대한 약물의 부작용 위험의 증거가있다, 연구 또는 연습에서 얻은, 그러나, 잠재적 이익, 임신에서 약물과 관련된, 그것의 사용을 정당화 할 수있다, 가능한 위험에도 불구하고, 약물은 생명을 위협하는 상황이나 중증 질환에 필요한 경우, 안전 요원이 사용하거나 효과가해서는 안 때.)

Бортезомиб не проявлял тератогенных свойств в доклинических исследованиях токсичности у крыс и кроликов при наивысшей тестируемой дозе (0,075 mg을 / ㎏; 0,5 밀리그램 / M² у крыс и 0,05 mg을 / ㎏; 0,6 밀리그램 / M² 토끼) при введении в период органогенеза. Эти дозы примерно эквивалентны 1/2 клинической дозы 1,3 밀리그램 / M² 체 표면적에 기초.

У беременных крольчих, получавших бортезомиб в период органогенеза в дозе 0,05 mg을 / ㎏ (0,6 밀리그램 / M²), наблюдались значительные постимплантационные потери и снижение числа жизнеспособных детенышей при рождении. Детеныши из этих приплодов при рождении имели также сниженную массу тела.

알 수없는, проникает ли бортезомиб в грудное молоко женщин. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут оказывать серьезное неблагоприятное воздействие на детей, 모유 수유, на время терапии бортезомибом необходимо прекратить кормление грудью.

Представлены результаты двух исследований с участием 228 пациентов с множественной миеломой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 밀리그램 / M² дважды в неделю в течение 2 нед с 10-дневным перерывом (продолжительность цикла лечения — 21 하루) максимально в течение не более 8 사이클.

Наиболее частыми побочными эффектами были астенические состояния (включая повышенную утомляемость, 일반적인 약점, 불쾌) (65%), 구역질 (64%), 설사 (51%), 식욕을 감소 (включая анорексию) (43%), 변비 (43%), 혈소판 감소증 (43%), 말초 신경 병증 (включая периферическую сенсорную и обострение периферической нейропатии) (37%), 열 (36%), 구토 (36%), 빈혈증 (32%). По крайней мере у 14% пациентов наблюдался как минимум один эпизод 4 독성, наиболее общими среди них были тромбоцитопения (3%) 호중구 감소증 (3%).

В таблице представлены наиболее общие побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших бортезомиб. Все включенные в таблицу эффекты наблюдались у ≥10% пациентов. В нерандомизированном исследовании часто невозможно разграничить нежелательные явления, связанные с приемом лекарства и эффекты, обусловленные заболеванием.

부작용, наблюдавшиеся в клинических испытаниях у пациентов при лечении бортезомибом (N=228)

Серьезные побочные эффекты. Серьезные побочные эффекты определяли как какой-либо случай, безотносительно причины, который имел результатом летальный исход, был угрожающим жизни, требовал госпитализации или продлевал текущую госпитализацию, приводя к значительной беспомощности или считающийся важным медицинским случаем.

Во время исследования серьезные побочные эффекты наблюдались у 113 (50%) 부터 228 환자. Наиболее общими серьезными побочными эффектами были лихорадка (7%), 폐렴 (7%), 설사 (6%), 구토 (5%), degidratatsiya (5%), 구역질 (4%).

부작용, отмеченные исследователями как обусловленные приемом лекарства и вызвавшие прекращение лечения, были отмечены у 18% 환자. Поводом к прекращению приема лекарства послужили периферическая нейропатия (5%), 혈소판 감소증 (4%), 설사 (2%), 피로 (2%).

Были зафиксированы два летальных исхода, которые рассматривались исследователями как предположительно связанные с исследованием лекарства: один случай остановки сердца вследствие сердечно-легочной недостаточности и один случай — из-за дыхательной недостаточности.

Астенические состояния (피로, 일반적인 약점, 불쾌). Астения была отмечена у 65% пациентов и в основном имела 1 과 2 степень выраженности. Первоначально повышенная утомляемость отмечалась наиболее часто в течение 1-го и 2-го циклов терапии. 무력증 3 степени выраженности была отмечена у 18% 환자. Прекратили лечение из-за возникновения повышенной утомляемости 2% 환자.

Желудочно-кишечные эффекты, наблюдавшиеся у большинства пациентов — тошнота, 설사, 변비, 구토. 효과 3 과 4 степени выраженности отмечались у 21% и были определены как серьезные у 13% 환자. Рвота и диарея были тяжелыми и имели 3 степень выраженности у 7%, 4 степень — менее чем у 1% 환자. Прекратили лечение из-за расстройств ЖКТ 5% 환자. 식욕 감소 (신경성 식욕 부진증) была отмечена как побочный эффект у 43% 환자 (3 степени выраженности — 3%).

혈소판 감소증 при лечении бортезомибом наблюдалась у 43% 환자, она характеризовалась дозозависимым снижением числа тромбоцитов в период применения бортезомиба (부터 1 로 11 하루) и возвращалась к исходному уровню в период перерыва (дни с 12 로 21) в каждом цикле. Число тромбоцитов снижалось на 40% по сравнению с исходным. Значения числа тромбоцитов составляли менее 50 일. 세포 / ㎖ 이하 10 일. 세포 / μl y 27 과 3% 환자의 각각. Прекратили лечение из-за тромбоцитопении вне зависимости от степени ее выраженности 4% 환자.

Периферическая сенсорная нейропатия. 신경 장해, включая сенсорную и обострение периферической нейропатии, отмечалась в 37% 경우. 말초 신경 병증 3 степени — у 14%, не было отмечено случаев нейропатии 4 도. Начальные проявления или обострение предшествующей нейропатии отмечалось на протяжении цикла лечения. Нейропатия явилась причиной отмены препарата в 6% 경우. 이상 80% 환자, участвовавших в исследовании, имелись признаки и симптомы периферической нейропатии по сравнению с исходным состоянием. Частота нейропатии 3 степени составила 5% (2 부터 41 환자) у людей без предшествующей нейропатии. Симптомы могут улучшаться или возвращаться к исходному уровню у некоторых пациентов при отмене препарата. Полная оценка зависимости развития этого вида токсичности от времени не проведена.

열 (>38 ° C) отмечалась как побочный эффект у 36% пациентов и имела 3 степень выраженности у 4% 환자.

호중구 감소증 встречалась у 26% больных и имела 3 степень выраженности в 13% случаев и 4 степень — в 3%. Частота фебрильной нейтропении составила <1%.

Gipotenziya (включая сообщения об ортостатической гипотензии) 에 언급 12% 환자, большинство случаев были 1 과 2 엄격, 에 4% - 3 도, ни у кого не было гипотензии 4 엄격. 환자, у которых отмечалась ортостатическая гипотензия, не имели таковой в начале исследования, у половины больных была предшествующая гипертензия, 에 1/3 — периферическая нейропатия. Дозы антигипертензивных препаратов могут быть скорректированы у пациентов, получающих бортезомиб. 에 4% пациентов с гипотензией, 포함 기립, отмечались одновременно обморочные состояния.

Серьезные побочные эффекты во время клинических исследований. 대략 580 пациентов наблюдались следующие серьезные неблагоприятные эффекты (не описаны выше), рассматриваемые как возможно связанные с лечением и отмеченные по крайней мере у одного пациента, получавшего бортезомиб в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Эти исследования были проведены у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и сóлидными опухолями.

Заболевания крови и лимфатической системы: диссеминированная внутрисосудистая коагуляция.

심장병: приступы фибрилляции предсердий, 귀의 플러터, сердечный амилоидоз, 심장 마비, 울혈 성 심부전증, 심근 허혈, 심근 경색증, 심낭 삼출, 폐부종, 심실 빈맥.

소화 기관의 질병: 복수, 연하 곤란, 대변, 출혈성 위염, gematemezis, pseudoileus, обструкция толстого кишечника, обструкция тонкого кишечника, прободение тостой кишки, 구염, 바닥, 급성 췌장염.

Гепатобилиарная система: giperʙiliruʙinemija, тромбоз портальной вены.

면역 체계: 아나필락시스 반응, 과민성 반응.

감염과 침략: 균혈증.

손해, отравление, 합병증: 골절, 경막하 혈종.

Метаболизм и обмен веществ: 저 칼슘 혈증, 고요 산혈증, kaliopenia, giponatriemiya, 종양 세포 용해 증후군.

신경계: 운동 실조, 혼수 상태, 현기증, 구음 장애, нарушение функций вегетативной нервной системы, паралич черепно-мозговых нервов, 파클리탁셀 투여 후 관찰, 출혈성 뇌졸중, 운동 장애, 척수 압축, tranzitornaya의 ishemicheskaya 공격.

정신 의학: ažitaciâ, 혼동, 정신병, 자살 생각.

Почки и мочевыводящие пути: почечные камни, билатеральный гидронефроз, 방광 경련, 혈뇨, 요실금, 요폐, 신장 장애 (급성 및 만성), клубочковый пролиферативный нефрит.

호흡: 급성 호흡 곤란 증후군, 무기폐, обострение хронической обструктивной болезни легких, 연하 곤란, 호흡 곤란, 노력에 호흡 곤란, 코피, 객혈, gipoksiya, инфильтрация легких, 흉막 삼출, 폐렴, 호흡 곤란, 호흡 부전.

Сосудистые: 뇌 혈관 질환, 심 부정맥 혈전증, периферическая эмболия, 폐 색전증.

협력.

IN 체외에서 исследованиях на микросомах печени человека показано, что бортезомиб является субстратом для изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2. За состоянием пациентов, получающих одновременно бортезомиб и ЛС, являющиеся ингибиторами или индукторами CYP3A4, следует тщательно наблюдать ввиду возможности токсического действия или снижения эффективности терапии. Во время клинических испытаний сообщалось о гипогликемии и гипергликемии у пациентов с сахарным диабетом, принимавших пероральные гипогликемические средства. 환자, принимающих одновременно бортезомиб и пероральные гипогликемические ЛС, может потребоваться мониторинг уровня глюкозы в крови и корректировка дозы гипогликемического средства.

Бортезомиб является слабым ингибитором микросомальных печеночных изоферментов цитохрома Р450 — CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3А4 с IC₅₀ >30 μM (>11,5 UG / ㎖). Бортезомиб может ингибировать активность CYP2C19 (IC₅₀=18 μM; 6,9 UG / ㎖) и увеличивать экспозицию веществ, которые являются субстратом для этого фермента. Бортезомиб не индуцирует активность CYP3A4 и CYP1А2 в первичной культуре человеческих гепатоцитов.

과다 복용.

Описан один случай передозировки бортезомиба (превышение рекомендуемой дозы более чем в 2 시대) у больного с сепсисом, закончившийся летальным исходом.

증상: острое развитие симптоматической гипотензии и тромбоцитопении.

치료: контроль показателей гемодинамики, 중요한 기능을 유지, simptomaticheskaya 치료 (포함. infuzionnaya 치료). Spetsificheskiy 해독제 알을.

투약 및 관리.

B /. Рекомендуемая доза 1,3 밀리그램 / M² в виде болюса в течение 3–5 с дважды в неделю в течение 2 태양 (에 1, 4, 8 과 11 하루) после 10-дневного перерыва (дни 12–21). Для длительной терапии более 8 циклов можно вводить препарат по стандартной схеме или в поддерживающем режиме — 1 일주일 동안 한 번 4 태양 (일 1, 8, 15 과 22) после 13-дневного перерыва (дни 23–35). Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 아니.

주의 사항.

Бортезомиб может назначаться только врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

말초 신경 병증. При возникновении нейропатии (센티미터. "부작용"), преимущественно сенсорной (хотя отмечались и другие случаи, 포함. смешанной сенсорно-моторной нейропатии), проводят поддерживающую терапию. У пациентов с предшествующими симптомами (нечувствительность, боль или жжение в руках или ногах) и/или признаками периферической нейропатии возможно обострение заболевания. Следует проводить наблюдение за пациентами для своевременного выявления таких симптомов, как ощущение жжения, giperesteziya, gipesteziya, 지각 이상, дискомфорт или нейропатическая боль. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима дозирования.

Gipotenziya. Поскольку терапия бортезомибом сопровождается развитием ортостатической гипотензии (센티미터. "부작용"), которая может наблюдаться в ходе терапии, то следует соблюдать осторожность при лечении больных, имевших в анамнезе эпизоды потери сознания, получающих гипотензивные ЛС, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты.

При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся 울혈 성 심부전증, к которой может предрасполагать задержка жидкости.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов.

혈소판 감소증 обычно максимально выражена на 11-й день цикла, уровень тромбоцитов восстанавливается до исходного значения к следующему циклу (센티미터. "부작용"). При снижении числа тромбоцитов менее 25 тыс./мкл терапию следует приостановить, при восстановлении числа тромбоцитов — продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Имеются сообщения о гастроинтестинальных и интрацеребральных геморрагиях, ассоциированных с вызываемой бортезомибом тромбоцитопенией. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

Для профилактики тошноты и рвоты применяют противорвотные препараты, при возникновении диареи — противодиарейные ЛС, для профилактики или лечения обезвоживания — регидратационную терапию и поддержание водно-электролитного баланса. В связи с возможным развитием непроходимости кишечника следует проводить динамическое наблюдение за больными с запорами.

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для профилактики гиперурикемии — обильное питье, при необходимости — аллопуринол и подщелачивание мочи. При терапии больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, TK. неизвестно влияние угнетения активности протеасомы при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка.

При работе с препаратом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Некоторые побочные эффекты (피로, 현기증, 기립 성 저혈압, 시력), могут сказаться на способности управлять автомобилем и выполнять деятельность, требующую повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, поэтому следует соблюдать особую осторожность.