아트리아누스

활성 물질: 넬라라빈
때 ATH: L01BB07
CCF: 항암제. Antimetaʙolit
ICD-10 코드 (고백): C91.0
때 CSF: 22.02.02
제조업 자: 글락소 스미스 클라인 무역 회사 (러시아)

제약 양식, 구성 및 포장

주입을위한 솔루션 명확한, 무색의, 아니 분명 기계적 불순물.

첨가제: 염화나트륨, 염산, 수산화 나트륨, 물 D /과.

50 ml의 – 병 (6) – 종이 팩.

약리 작용

항암제. Antimetaʙolit. 넬라라빈은 9-β-D-아라비노푸라노실구아닌의 전구약물입니다 (아라지), 디옥시구아노신 유사체. 아데노신 데아미나제의 작용으로 넬라라빈은 빠르게 ara-G로 전환됩니다., 그런 다음, 인산화의 결과로 5-일인산이 형성되고 – 아라구아노신 삼인산 (아라-GTF). 백혈병 동안 모세포에 ara-GTP가 축적된 결과, DNA 사슬에 경쟁적으로 통합됩니다., DNA 합성을 억제하는 원인이 되며,, 따라서, 세포사멸. 시험관 내에서 나타났습니다, T 세포는 B 세포에 비해 넬라라빈의 세포독성 효과에 더 민감합니다..

약동학

흡수

씨_최대 혈장 내 ara-G는 넬라라빈 주입이 끝날 때 달성되며 평균적으로 더 높습니다., 보다 C_최대 неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузий неларабина в дозе 1500 밀리그램 / M² взрослым больным средние значения C_최대 неларабина и ара-Г составляли 13.9 мкмоль и 115 밀리몰, 각기.

AUC неларабина и ара-Г составляли 13.5 мкмоль/ч и 571 мкмоль/ч, 각기, после инфузии 1500 밀리그램 / M². Внутриклеточная C_최대 для ара-ГТФ достигается через 3-25 ч на первые сутки курсового лечения. 평균 세포내 C 값_최대 ara-GTP의 AUC는 95.6 мкмоль и 2214 표시된 복용량에 대한 µmol/h.

분배

Nelarabine과 ara-G는 큰 V가 특징입니다._디. V_디 성인과 어린이의 정상 상태에서는, 각기, 115 l / m² 과 89.4 l / m². Кажущийся에서_디 아라G는 44.8 l / m² 과 32.1 l / m² 성인과 어린이, 각기.

넬라라빈과 ara-G의 혈장 단백질 결합은 미미하며 그 양은 다음보다 적습니다. 25%, 두 성분 모두 최대 범위의 농도와 무관합니다. 600 밀리몰. 넬라라빈의 축적은 관찰되지 않았습니다., 아라G도 아니고, 포함. 투여요법으로 “1, 3, 5 하루”.

Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. 계획에 따라 넬라라빈을 반복적으로 주입하는 동안 세포 내부의 ara-GTP 축적이 나타났습니다. “1, 3, 5” C 값이 증가함에 따라_최대 과 AUC(_0-티) 치료 셋째날에 50% 과 30%, 각기, 강좌 첫날의 유사한 지표와 비교.

대사

넬라라빈의 생체변환의 주요 경로는 ara-G의 형성과 함께 아데노신 데아미나제에 의한 O-탈메틸화입니다., 구아닌으로 더 대사됨. 게다가, 넬라라빈은 부분적으로 메틸구아닌으로 가수분해됩니다., 그런 다음 O-탈메틸화를 거쳐 구아닌을 형성합니다.. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.

공제

Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, 티_1/2 이다, 각기, 30 광산 및 3 h 복용량 주입 후 1500 밀리그램 / M².

다음 범위의 용량으로 투여 시 넬라라빈의 평균 청소율은 다음과 같습니다. 104 에 2900 mg/m2² 성인과 어린이의 경우, 각기, 138 l / H / m² 과 125 l / H / m² 하루에 1. ara-G의 겉보기 제거율은 두 연령층 모두에서 비슷하며 9.5 l / H / m² 성인과 10.8 l / H / m² 어린이의 경우 하루에 1.

Nelarabine과 ara-G는 부분적으로 신장으로 배설됩니다.. 평균 수량, 신장으로 배설됨, 넬라라빈과 아라-G용입니다, 각기, 5.3% 과 23.2% 선량의 24 하루에 넬라라빈 주입 후 몇 시간 1. 신장 제거 평균 16.4 넬라라빈의 경우 l/h 및 4.9 L / – 아라G를 위한.

특별한 임상 상황에서 약물 동력학

소아의 주요 약동학적 매개변수는 성인의 것과 유사합니다..

Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах у пожилых пациентов.

В клинические исследования включались пациенты с КК более 80 ㎖ / 분, с нарушением функции почек легкой степени (CC 50-80 ㎖ / 분) 그리고 적당한 정도 (보다 CC 이하 50 ㎖ / 분) 도. ara-G의 평균 겉보기 클리어런스 7% 중등도 신장애 환자에서는 더 낮음. 약물의 효과와 안전성에는 차이가 나타나지 않았습니다..

간 기능 장애 환자에 대한 데이터가 없습니다..

임상 효능과 안전성

넬라라빈은 2개의 독립적인 임상 연구에서 환자를 대상으로 성인 및 소아 권장 용량에서 임상적 효능을 보여주었습니다. – CALGB 19801 및 COG P9673. T세포 급성 림프구성 백혈병 또는 T림프종이 있는 성인의 경우, 2회 이상의 유도 과정 후에 넬라라빈 단독요법으로 완전 관해가 나타났습니다. (등) 에 18% 경우 (DI 95%: 6-37%) 완전 관해 기간이 있는 경우 15 에 195+ 주; 통해 생존 1 년은 29%, 이는 이 환자군에서 약물의 임상적 효과를 확인하는 것입니다., которым ранее проводилось интенсивное лечение. Близкие показатели были получены у детей и пациентов не старше 21 2회 이상의 유도 과정을 거친 후 재발성 또는 불응성 T세포 급성 림프구성 백혈병 또는 T림프종이 발생한 기간 (그룹 02): 넬라라빈 단독요법으로 완전 관해가 발생한 경우 13% 경우 (DI 95%: 4-27%) PR 기간 4.7 에 36.4 주; 통해 생존 1 년은 14%.

일부 환자의 경우 2회 이상의 비효과적인 유도 과정 이후, 넬라라빈 단독요법으로 완전관해 기간 동안 조혈모세포이식을 시행하였다.. На момент трансплантации продолжительность полной ремиссии составляла 1.6-9.3 недели у детей и 6.3-195.4+ недель у взрослых. В исследовании PGAA2001 данные о восстановлении гематологических показателей были получены у 21 부터 27 환자, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из них у 20 환자 (95%) было подтверждено восстановление уровня нейтрофилов. В исследовании PGAA2002 данные о восстановлении гематологических показателей получены у 6 부터 7 환자, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. 에 3 그들의 (50%) отмечено восстановление уровня нейтрофилов.

У рефрактерных пациентов, после неэффективного курса индукции, терапия неларабином обеспечила впечатляющую частоту полной ремиссии – 18% у взрослых и детей после двух и более предшествовавших курсов индукции и 44% у детей после одного предшествовавшего курса индукции. Помимо пациентов, достигших полной ремиссии, у одного взрослого пациента и у трех детей с рефрактерным течением заболевания была достигнута полная ремиссия при необязательной нормализации гематологических параметров.

고백

У пациентов с рефрактерным к химиотерапии или рецидивирующим заболеванием:

— Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз;

— Т-клеточная лимфобластная лимфома.

투약 처방

Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов.

Препарат предназначен для в/в инфузий в неразведенном виде.

에 성인 (16 세) 권장량은 1500 밀리그램 / M² I /, 시 2 아니, в дни 1, 3 과 5 모든 21 하루.

에 어린이 (에 16 년) 권장량은 650 밀리그램 / M², I /, 시 1 아니, последовательно 5 일 (일 1-5) 모든 21 하루.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при 위반 신장 기능 (보다 CC 이하 50 ㎖ / 분). Учитывая частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования для 간 기능 장해를 가진 환자.

Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. 다른 독성이 발생할 경우 투여 간격을 늘리는 것이 대안으로 고려될 수 있습니다., 혈액학적 독성을 포함한.

부작용

Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 성인과 84 어린이, включенных в контролируемые клинические исследования. Наиболее частные нежелательные явления: fatiguability, 위장 장애, 조혈 위반, расстройства дыхательной системы и повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима.

다음과 같은 이상 반응의 발생 빈도는 분류했다 :: 자주 (≥1 / 10), 자주 (≥ 1/100, <1/10), 때때로 (≥1 / 1000, <1/100), 드물게 (≥1 / 10 000, <1 /1000), 드물게 (<1/10 000), 각각의 경우를 포함.

감염과 침략: 자주 – 감염, 포함 패혈증, бактериемию, 폐렴, 진균 감염. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций. Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, подтвержденной биопсией.

신생 (доброкачественные и злокачественные, включая кисты и полипы): часто у взрослых – 종양 세포 용해 증후군.

대사: 자주 – kaliopenia (어린이); 자주 – kaliopenia (성인), 저 칼슘 혈증, gipomagniemiya, gipoglikemiâ (어린이), 신경성 식욕 부진증 (성인), увеличение концентрации креатинина в крови.

조혈 계에서: 자주 – 열 병 호 중구 감소 증 (성인), 호중구 감소증, 백혈구 감소증 (어린이), 혈소판 감소증, 빈혈증; 자주 – 열 병 호 중구 감소 증 (어린이), 백혈구 감소증 (성인).

심장 혈관 시스템: часто у взрослых – 혈압의 저하.

호흡: очень часто у взрослых – 호흡 곤란, 기침; 자주 – 흉막 삼출, свистящие хрипы

소화 시스템에서: очень часто у взрослых – 설사, 구역질, 구토, 변비; часто у взрослых – 구염, 위통, 어린이 – 설사, 구염, 구역질, 구토, 변비.

간 및 담도에서: очень часто у детей – 간 transaminaz에 증가; 자주 – giperʙiliruʙinemija, 성인 – AST의 농도를 증가.

근골격계의 편: очень часто у взрослых – 근육통; часто у взрослых – 근육 약화, 허리 통증, 관절통, 사지에 통증, 어린이 – 관절통, 사지에 통증.

전체 몸 가입일: очень часто у взрослых – 팽창, 말초 부종, 열, 고통, fatiguability, 무력증; часто у взрослых – 보행 장애, 어린이 – 열, 고통, fatiguability, 무력증.

Со стороны органов зрения: часто у взрослых – 시력.

신경계에서: очень часто у взрослых – 현기증, 감도 감소, 감각 이상, 졸음, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), 두통, 어린이 – периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), 두통; часто у взрослых – 혼동, 기억력 상실, 미각 이상, нарушение контроля равновесия тела, 시력, 경련 (включая конвульсии, 간질 중첩증, большой эпилептический приступ), 운동 실조, 떨림, 어린이 – 졸음, 감도 감소, 감각 이상, 경련 (включая конвульсии, 간질 중첩증, большой эпилептический приступ), 떨림, 운동 실조, 혼동; 드물게 – демиелинизация, 상행 말초 신경병증, Guillain-Barré 증후군과 증상이 유사함. 소아 환자에서 치명적인 간질 지속상태 1건이 보고되었습니다.

금기

- 약물의 어떤 성분에 과민 반응.

임신과 수유

Данных о применении препарата при беременности и в период лактации (모유 수유) 아니.

Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.

Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

주의 사항

Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.

신경독성 반응의 위험이 있으므로 환자 상태에 대한 엄격한 모니터링이 필요합니다.. 신경 독성은 용량 제한 요소입니다. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака.

К группе риска развития нейротоксических реакций могут относится пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.

Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 세). 아마도, 그 환자들 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов препарата.

У пациентов с риском лизиса опухоли рекомендуется проведение в/в регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.

생백신 접종은 감염 위험이 있으므로 면역 상태가 저하된 환자에게는 권장되지 않습니다..

지속적인 혈구수 모니터링이 필요합니다, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности препарата.

능력에 미치는 영향은 차량 및 관리 메커니즘을 구동하기

Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузий, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.

과다 복용

Не существует специфического антидота.

증상: предположительно передозировка препарата сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.

치료: 증상 치료. 혈액 투석은 효과가 없다.

약물 상호 작용

30-минутная инфузия 30 밀리그램 / M² флударабина за 4 ч до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, ара-Г и ара-ГТФ.

Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина Р и не подавляют активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. 게다가, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека является слабым (적게 25%) 혈장 단백질에 대한 트란돌라프릴의 결합은 약. 이렇게, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможные лекарственные взаимодействия.

Пентостатин (데옥시코포르마이신) 강력한 아데노신 탈아미노효소 억제제입니다. (ADA). 시험관 내 세포독성 연구에서는 넬라라빈의 농도가 증가한 것으로 나타났습니다., 세포 성장을 억제한다 (IC₅₀), ADA 억제제 농도 증가에 비례. 연구된 ADA 억제제는 IC 값에 영향을 미치지 않았습니다.₅₀ 아라지. 다른 ADA 억제제를 사용한 시험관 내 연구를 기반으로 합니다., эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина. Одновременное применение неларабина и ингибиторов АДА не рекомендуется.

약국의 공급 조건

약물은 처방에 따라 해제.

조건 및 약관

이 약은 30°C를 초과하지 않는 온도에서 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관해야 합니다.. 유통 기한 – 3 년.

30°C 이상의 온도에서 용액은 다음과 같이 안정적입니다. 8 아니.