아트리아누스

활성 물질: 넬라라빈
때 ATH: L01BB07
CCF: 항암제. Antimetaʙolit
ICD-10 코드 (고백): C91.0
때 CSF: 22.02.02
제조업 자: 글락소 스미스 클라인 무역 회사 (러시아)

제약 양식, 구성 및 포장

주입을위한 솔루션 명확한, 무색의, 아니 분명 기계적 불순물.

첨가제: 염화나트륨, 염산, 수산화 나트륨, 물 D /과.

50 ml의 – 병 (6) – 종이 팩.

약리 작용

항암제. Antimetaʙolit. 넬라라빈은 9-β-D-아라비노푸라노실구아닌의 전구약물입니다 (아라지), 디옥시구아노신 유사체. 아데노신 데아미나제의 작용으로 넬라라빈은 빠르게 ara-G로 전환됩니다., 그런 다음, 인산화의 결과로 5-일인산이 형성되고 – 아라구아노신 삼인산 (아라-GTF). 백혈병 동안 모세포에 ara-GTP가 축적된 결과, DNA 사슬에 경쟁적으로 통합됩니다., DNA 합성을 억제하는 원인이 되며,, 따라서, 세포사멸. 시험관 내에서 나타났습니다, T 세포는 B 세포에 비해 넬라라빈의 세포독성 효과에 더 민감합니다..

약동학

흡수

씨_최대 혈장 내 ara-G는 넬라라빈 주입이 끝날 때 달성되며 평균적으로 더 높습니다., 보다 C_최대 넬라라빈, 전구약물이 약물로 신속하고 강력하게 변형되는 과정을 수반합니다.. 넬라라빈을 2시간 동안 주입한 후 1500 밀리그램 / M² 성인 환자의 평균 C 값_최대 넬라라빈과 ara-G가 포함되어 있습니다. 13.9 µmol 및 115 밀리몰, 각기.

넬라라빈과 ara-G의 AUC는 다음과 같습니다. 13.5 µmol/h 및 571 μmol/h, 각기, 주입 후 1500 밀리그램 / M². 세포내 C_최대 ara-GTP의 경우 다음을 통해 달성됩니다. 3-25 h 코스 치료 첫날. 평균 세포내 C 값_최대 ara-GTP의 AUC는 95.6 µmol 및 2214 표시된 복용량에 대한 µmol/h.

분배

Nelarabine과 ara-G는 큰 V가 특징입니다._디. V_디 성인과 어린이의 정상 상태에서는, 각기, 115 l / m² 과 89.4 l / m². Кажущийся에서_디 아라G는 44.8 l / m² 과 32.1 l / m² 성인과 어린이, 각기.

넬라라빈과 ara-G의 혈장 단백질 결합은 미미하며 그 양은 다음보다 적습니다. 25%, 두 성분 모두 최대 범위의 농도와 무관합니다. 600 밀리몰. 넬라라빈의 축적은 관찰되지 않았습니다., 아라G도 아니고, 포함. 투여요법으로 “1, 3, 5 하루”.

Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. 계획에 따라 넬라라빈을 반복적으로 주입하는 동안 세포 내부의 ara-GTP 축적이 나타났습니다. “1, 3, 5” C 값이 증가함에 따라_최대 과 AUC(_0-티) 치료 셋째날에 50% 과 30%, 각기, 강좌 첫날의 유사한 지표와 비교.

대사

넬라라빈의 생체변환의 주요 경로는 ara-G의 형성과 함께 아데노신 데아미나제에 의한 O-탈메틸화입니다., 구아닌으로 더 대사됨. 게다가, 넬라라빈은 부분적으로 메틸구아닌으로 가수분해됩니다., 그런 다음 O-탈메틸화를 거쳐 구아닌을 형성합니다.. 다음 단계에서는 크산틴이 형성되고 산화되어 요산으로 산화되면서 구아닌의 N-탈아미노화가 발생합니다..

공제

Nelarabine과 ara-G는 혈장에서 빠르게 제거됩니다., 티_1/2 이다, 각기, 30 광산 및 3 h 복용량 주입 후 1500 밀리그램 / M².

다음 범위의 용량으로 투여 시 넬라라빈의 평균 청소율은 다음과 같습니다. 104 에 2900 mg/m2² 성인과 어린이의 경우, 각기, 138 l / H / m² 과 125 l / H / m² 하루에 1. ara-G의 겉보기 제거율은 두 연령층 모두에서 비슷하며 9.5 l / H / m² 성인과 10.8 l / H / m² 어린이의 경우 하루에 1.

Nelarabine과 ara-G는 부분적으로 신장으로 배설됩니다.. 평균 수량, 신장으로 배설됨, 넬라라빈과 아라-G용입니다, 각기, 5.3% 과 23.2% 선량의 24 하루에 넬라라빈 주입 후 몇 시간 1. 신장 제거 평균 16.4 넬라라빈의 경우 l/h 및 4.9 L / – 아라G를 위한.

특별한 임상 상황에서 약물 동력학

소아의 주요 약동학적 매개변수는 성인의 것과 유사합니다..

Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах у пожилых пациентов.

В клинические исследования включались пациенты с КК более 80 ㎖ / 분, с нарушением функции почек легкой степени (CC 50-80 ㎖ / 분) 그리고 적당한 정도 (보다 CC 이하 50 ㎖ / 분) 도. ara-G의 평균 겉보기 클리어런스 7% 중등도 신장애 환자에서는 더 낮음. 약물의 효과와 안전성에는 차이가 나타나지 않았습니다..

간 기능 장애 환자에 대한 데이터가 없습니다..

임상 효능과 안전성

넬라라빈은 2개의 독립적인 임상 연구에서 환자를 대상으로 성인 및 소아 권장 용량에서 임상적 효능을 보여주었습니다. – CALGB 19801 및 COG P9673. T세포 급성 림프구성 백혈병 또는 T림프종이 있는 성인의 경우, 2회 이상의 유도 과정 후에 넬라라빈 단독요법으로 완전 관해가 나타났습니다. (등) 에 18% 경우 (DI 95%: 6-37%) 완전 관해 기간이 있는 경우 15 에 195+ 주; 통해 생존 1 년은 29%, 이는 이 환자군에서 약물의 임상적 효과를 확인하는 것입니다., 이전에 집중 치료를 받은 적이 있는 사람. 어린이와 1세 이하의 환자에서도 비슷한 지표가 얻어졌습니다. 21 2회 이상의 유도 과정을 거친 후 재발성 또는 불응성 T세포 급성 림프구성 백혈병 또는 T림프종이 발생한 기간 (그룹 02): 넬라라빈 단독요법으로 완전 관해가 발생한 경우 13% 경우 (DI 95%: 4-27%) PR 기간 4.7 에 36.4 주; 통해 생존 1 년은 14%.

일부 환자의 경우 2회 이상의 비효과적인 유도 과정 이후, 넬라라빈 단독요법으로 완전관해 기간 동안 조혈모세포이식을 시행하였다.. 이식 당시 완전관해 기간은 다음과 같았다. 1.6-9.3 недели у детей и 6.3-195.4+ недель у взрослых. В исследовании PGAA2001 данные о восстановлении гематологических показателей были получены у 21 부터 27 환자, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из них у 20 환자 (95%) было подтверждено восстановление уровня нейтрофилов. В исследовании PGAA2002 данные о восстановлении гематологических показателей получены у 6 부터 7 환자, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. 에 3 그들의 (50%) отмечено восстановление уровня нейтрофилов.

У рефрактерных пациентов, после неэффективного курса индукции, терапия неларабином обеспечила впечатляющую частоту полной ремиссии – 18% у взрослых и детей после двух и более предшествовавших курсов индукции и 44% у детей после одного предшествовавшего курса индукции. Помимо пациентов, достигших полной ремиссии, у одного взрослого пациента и у трех детей с рефрактерным течением заболевания была достигнута полная ремиссия при необязательной нормализации гематологических параметров.

고백

У пациентов с рефрактерным к химиотерапии или рецидивирующим заболеванием:

— Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз;

— Т-клеточная лимфобластная лимфома.

투약 처방

Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов.

Препарат предназначен для в/в инфузий в неразведенном виде.

에 성인 (16 세) 권장량은 1500 밀리그램 / M² I /, 시 2 아니, в дни 1, 3 과 5 모든 21 하루.

에 어린이 (에 16 년) 권장량은 650 밀리그램 / M², I /, 시 1 아니, последовательно 5 일 (일 1-5) 모든 21 하루.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при 위반 신장 기능 (보다 CC 이하 50 ㎖ / 분). Учитывая частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования для 간 기능 장해를 가진 환자.

Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. 다른 독성이 발생할 경우 투여 간격을 늘리는 것이 대안으로 고려될 수 있습니다., 혈액학적 독성을 포함한.

부작용

Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 성인과 84 어린이, включенных в контролируемые клинические исследования. Наиболее частные нежелательные явления: fatiguability, 위장 장애, 조혈 위반, расстройства дыхательной системы и повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима.

다음과 같은 이상 반응의 발생 빈도는 분류했다 :: 자주 (≥1 / 10), 자주 (≥ 1/100, <1/10), 때때로 (≥1 / 1000, <1/100), 드물게 (≥1 / 10 000, <1 /1000), 드물게 (<1/10 000), 각각의 경우를 포함.

감염과 침략: 자주 – 감염, 포함 패혈증, бактериемию, 폐렴, 진균 감염. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций. Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, подтвержденной биопсией.

신생 (доброкачественные и злокачественные, включая кисты и полипы): часто у взрослых – 종양 세포 용해 증후군.

대사: 자주 – kaliopenia (어린이); 자주 – kaliopenia (성인), 저 칼슘 혈증, gipomagniemiya, gipoglikemiâ (어린이), 신경성 식욕 부진증 (성인), увеличение концентрации креатинина в крови.

조혈 계에서: 자주 – 열 병 호 중구 감소 증 (성인), 호중구 감소증, 백혈구 감소증 (어린이), 혈소판 감소증, 빈혈증; 자주 – 열 병 호 중구 감소 증 (어린이), 백혈구 감소증 (성인).

심장 혈관 시스템: часто у взрослых – 혈압의 저하.

호흡: очень часто у взрослых – 호흡 곤란, 기침; 자주 – 흉막 삼출, свистящие хрипы

소화 시스템에서: очень часто у взрослых – 설사, 구역질, 구토, 변비; часто у взрослых – 구염, 위통, 어린이 – 설사, 구염, 구역질, 구토, 변비.

간 및 담도에서: очень часто у детей – 간 transaminaz에 증가; 자주 – giperʙiliruʙinemija, 성인 – AST의 농도를 증가.

근골격계의 편: очень часто у взрослых – 근육통; часто у взрослых – 근육 약화, 허리 통증, 관절통, 사지에 통증, 어린이 – 관절통, 사지에 통증.

전체 몸 가입일: очень часто у взрослых – 팽창, 말초 부종, 열, 고통, fatiguability, 무력증; часто у взрослых – 보행 장애, 어린이 – 열, 고통, fatiguability, 무력증.

Со стороны органов зрения: часто у взрослых – 시력.

신경계에서: очень часто у взрослых – 현기증, 감도 감소, 감각 이상, 졸음, 말초 신경 장애 (운동과 감각), 두통, 어린이 – 말초 신경 장애 (운동과 감각), 두통; часто у взрослых – 혼동, 기억력 상실, 미각 이상, 신체 균형 조절 상실, 시력, 경련 (경련을 포함하여, 간질 중첩증, 대발작), 운동 실조, 떨림, 어린이 – 졸음, 감도 감소, 감각 이상, 경련 (경련을 포함하여, 간질 중첩증, 대발작), 떨림, 운동 실조, 혼동; 드물게 – 탈수초화, 상행 말초 신경병증, Guillain-Barré 증후군과 증상이 유사함. 소아 환자에서 치명적인 간질 지속상태 1건이 보고되었습니다.

금기

- 약물의 어떤 성분에 과민 반응.

임신과 수유

Данных о применении препарата при беременности и в период лактации (모유 수유) 아니.

Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.

Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

주의 사항

Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.

신경독성 반응의 위험이 있으므로 환자 상태에 대한 엄격한 모니터링이 필요합니다.. 신경 독성은 용량 제한 요소입니다. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака.

К группе риска развития нейротоксических реакций могут относится пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.

Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 세). 아마도, 그 환자들 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов препарата.

종양 용해 위험이 있는 환자의 경우, 고요산혈증을 예방하기 위해 허용된 표준에 따라 IV 재수화를 권장합니다.. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.

생백신 접종은 감염 위험이 있으므로 면역 상태가 저하된 환자에게는 권장되지 않습니다..

지속적인 혈구수 모니터링이 필요합니다, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности препарата.

능력에 미치는 영향은 차량 및 관리 메커니즘을 구동하기

넬라라빈이 졸음을 유발하기 때문에, 주입 후 며칠 동안 지속됨, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.

과다 복용

Не существует специфического антидота.

증상: предположительно передозировка препарата сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.

치료: 증상 치료. 혈액 투석은 효과가 없다.

약물 상호 작용

30-минутная инфузия 30 밀리그램 / M² флударабина за 4 ч до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, ара-Г и ара-ГТФ.

Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина Р и не подавляют активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. 게다가, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека является слабым (적게 25%) 혈장 단백질에 대한 트란돌라프릴의 결합은 약. 이렇게, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможные лекарственные взаимодействия.

Пентостатин (데옥시코포르마이신) 강력한 아데노신 탈아미노효소 억제제입니다. (ADA). 시험관 내 세포독성 연구에서는 넬라라빈의 농도가 증가한 것으로 나타났습니다., 세포 성장을 억제한다 (IC₅₀), ADA 억제제 농도 증가에 비례. 연구된 ADA 억제제는 IC 값에 영향을 미치지 않았습니다.₅₀ 아라지. 다른 ADA 억제제를 사용한 시험관 내 연구를 기반으로 합니다., эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина. Одновременное применение неларабина и ингибиторов АДА не рекомендуется.

약국의 공급 조건

약물은 처방에 따라 해제.

조건 및 약관

이 약은 30°C를 초과하지 않는 온도에서 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관해야 합니다.. 유통 기한 – 3 년.

30°C 이상의 온도에서 용액은 다음과 같이 안정적입니다. 8 아니.