Хронический миелолейкоз — опухоль, возникающая из ранних клеток-предшественников миелопоэза, дифференцирующихся до зрелых форм; клеточный субстрат ее составляют преимущественно нейтрофильные гранулоциты. Заболевание закономерно проходит две стадии: развернутую доброкачественную (моноклоновую) и терминальную злокачественную (поликлоновую). Хронический миелолейкоз чаще всего наблюдается у взрослых в возрасте 30—70 лет, причем среди мужчин чаще, чем среди женщин.

В 86—88 % случаев хронического миелолейкоза практически во всех клетках костного мозга, кроме лимфоцитов — гранулоцитах, моноцитах, эритрокариоцитах и мегакариоцитах — выявляется Ph’-хромосома (филадельфийская), открытая в 1960 г.

Несмотря на то что, казалось бы, лейкозными являются все три ростка костного мозга, безграничный рост свойственен в развернутой стадии, как правило, только одному ростку — гранулоцитарному. Реже повышенная продукция касается и мегакариоцитов, и тромбоцитов.

Стадии хронического миелолейкоза

Истинная начальная стадия хронического миелолейкоза, когда только небольшая часть клеток костного мозга содержит Ph’-хромосому, а значительный процент составляют клетки без Ph’-хромосомы, выявляется крайне редко.

Как правило, заболевание диагностируется на стадии тотальной генерализации опухоли в костном мозге с обширной пролиферацией опухолевых клеток в селезенке, а нередко и в печени, т. е. в развернутой стадии хронического миелолейкоза.

Патоморфология развернутой стадии хронического миелолейкоза характеризуется разрастанием в костном мозге миелоидной ткани, почти полным вытеснением жира в плоских костях, появлением костномозгового кроветворения в трубчатых костях (эпифиз, диафиз), разрастанием миелоидной ткани в селезенке, печени. При этом имеет место трехростковая пролиферация, резко преобладает гранулоцитарный росток.

В костном мозге обычно несколько увеличено содержание мегакариоцитов, встречаются эти клетки и в селезенке. Лимфатические узлы в развернутой стадии заболевания обычно не поражаются лейкозным процессом. В отдельных случаях в костном мозге может развиваться миелофиброз, однако это чаще всего бывает после длительной терапии миелосаном. У женщин терапия миелосаном довольно быстро приводит к аменорее, в связи с чем отмечаются гипоплазия матки, атрофия ее слизистой оболочки, гипоплазия яичников. Кожа больных, особенно женщин, длительно принимавших миелосан, имеет серовато-коричневый оттенок — выраженная меланодермия. Возможен пневмосклероз. Инфильтрация печени опухолевыми клетками в большинстве случаев резко выражена.

Патогенез развернутой стадии хронического миелолейкоза, проявляющейся развитием в первую очередь астенического синдрома (слабость, утомляемость и т. п.), обусловлен повышенным клеточным распадом, который в отдельных случаях может сопровождаться увеличением содержания мочевой кислоты в крови (гиперурикемия), моче (гиперурикурия), появлением камней в почках, но может быть обусловлен и особенностями продукции гранулоцитов, например гистаминемией. При очень высоком лейкоцитозе, достигающем 500 Г в 1 л и более, возможно развитие множественных нарушений кровообращения, в первую очередь в головном мозге, в связи с образованием стазов лейкоцитов (в пищеварительном канале такие стазы могут осложниться кровотечением).

В последние десятилетия в связи с развитием химиотерапии подобные уровни лейкоцитов при хроническом миелолейкозе почти не встречаются. В развернутой стадии процесса выраженной анемии обычно не наблюдается, хотя в отдельных случаях уровень эритроцитов может быть несколько ниже границ нормы. Тромбоцитопения наблюдается также не часто. Генез таких цитопенических ситуаций не выяснен. Наименее вероятен цитолиз, так как ретикулоцитоз, увеличение числа эритрокариоцитов в костном мозге, повышение билирубина в крови или гемосидерина в моче при этом не наблюдается.

Развернутая стадия хронического миелолейкоза характеризуется моноклональностью миелоидных клеток, практическим вытеснением элементов нормального кроветворения: клетки с Ph’-хромосомой в костном мозге составляют около 98—100 %. Однако спустя несколько лет при хромосомном анализе может обнаруживаться появление единичных клеток с ненормальным набором хромосом (чаще — гипердиплоидных), которые могут стать источником возникновения новых субклонов, начинающих терминальную стадию процесса. Во всех новых кариологических клеточных вариантах Ph’-хромосома всегда сохраняется.

Клинические проявления хронического миелолейкоза

Клинические проявления начальной стадии заболевания определить не удается. Первым симптомом является нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов и промиелоцитов на фоне нормального самочувствия больного. С нарастанием лейкоцитоза возникают потливость, слабость, повышенная утомляемость. Эти признаки обычно появляются уже при лейкоцитозе, превышающем 20—30 Г в 1 л. У некоторых больных и при уровне лейкоцитов свыше 200 Г в 1 л какие- либо неприятные ощущения отсутствуют, но это наблюдается редко. Иногда первыми симптомами заболевания служат тяжесть, небольшая боль в левом подреберье в связи с увеличением селезенки, развивающимся у 85 % больных.

При отсутствии цитостатической терапии болезнь постепенно прогрессирует: нарастает лейкоцитоз, увеличиваются селезенка и печень, ухудшается самочувствие (слабость, утомляемость, потливость).

Картина крови хронического миелолейкоза

Картина крови в развернутой стадии хронического миелолейкоза характеризуется нейтрофильным лейкоцитозом со сдвигом до миелоцитов, промиелоцитов и даже единичных миелобластов.

Красная кровь в начале заболевания существенно не изменяется, иногда отмечается наличие единичных эритрокариоцитов. Количество тромбоцитов в отдельных случаях может снижаться, но чаще всего оно нормальное. В 20— 30 % случаев с самого начала заболевания отмечается тромбоцитоз, который может достигать высоких цифр: 1,5—2,0 Т в 1 л и более. При отсутствии терапии лейкоцитоз неуклонно растет, количество же тромбоцитов либо остается стабильным, либо медленно увеличивается.

В развернутой стадии хронического миелолейкоза костный мозг очень богат клеточными элементами. В трепанате отмечается почти полное вытеснение жира преимущественно гранулоцитарными клетками. При высоком тромбоцитозе наблюдается большое количество мегакариоцитов. В мазке костного мозга преобладают гранулоциты, за счет чего лейкоэритроидное соотношение достигает 10:1, 20:1 и более. Морфология клеток крови и костного мозга существенно не отличается от нормы. Лишь в гранулоцитах обычно бывает заметно уменьшение зернистости.

Патологический характер созревания гранулоцитарного ростка в развернутой стадии хронического миелолейкоза проявляется изменением содержания азурофильных и специфических гранул, иногда их отсутствием, низким содержанием миелопероксидазы в промиелоцитах, миелоцитах, зрелых нейтрофилах, в ряде случаев присутствием в миелоцитах наряду с ферментами гранулоцитарного ряда ферментов моноцитарного ряда. Снижение содержания в зрелых нейтрофилах щелочной фосфатазы является характерным признаком развернутой стадии хронического миелолейкоза. Щелочная фосфатаза в клетках больного может вообще отсутствовать.

Одной из особенностей хронического миелолейкоза является повышенное содержание кобаламинов (витамина B₁₂) в сыворотке крови и ее высокая способность связывать их. Повышенное содержание в сыворотке крови кобаламинов объясняется высоким уровнем транскобаламина I — одного из транспортных белков, секретируемых клетками гранулоцитарного ряда.

В лейкограмме кроме омоложения состава гранулоцитов может наблюдаться увеличение процента базофилов или эозинофилов, реже и тех и других одновременно (базофильно-эозинофильная ассоциация). Кроме того, в крови могут обнаруживаться единичные бластные клетки и эритрокариоциты.

В пунктате увеличенной селезенки в развернутой стадии обнаруживается преобладание миелоидных клеток.

Постепенно процесс прогрессирует, что выражается в медленном, но неуклонном увеличении селезенки, постепенном нарастании лейкоцитоза, для снижения которого возникает потребность в увеличении дозы миелосана и в некотором снижении показателей красной крови и уровня тромбоцитов.

На каком-то, заранее непредсказуемом, этапе процесс переходит из монотонно развивающейся доброкачественной опухоли в поликлоновую злокачественную, т. е. заболевание переходит в терминальную стадию. Клинически это проявляется внезапным изменением всей картины заболевания: либо быстрым ростом селезенки, появлением в ней инфарктов, либо повышением без видимой причины температуры тела, либо сильной болью в костях, либо развитием плотных очагов саркоматозного роста в коже, лимфатических узлах и т. п. Все эти новые проявления заболевания связаны с возникновением в рамках основного опухолевого клона новых мутантных субклонов, утрачивающих способность к дифференциации, но обладающих способностью к пролиферации, вытесняющей исходный дифференцирующий клон клеток. Изредка проявления заболевания начинаются с терминальной стадии.

Какого-либо одного симптома, обязательного для терминальной стадии заболевания, как и обязательного сочетания признаков, не имеется. Терминальная стадия характеризуется изменением качественных характеристик лейкоза. При этом становятся ярко выраженными признаки прогрессирования опухолевого процесса, которых прежде не было. Обычно наступает тромбоцитопения, в ряде случаев наблюдается глубокая лейкопения при отсутствии бластов в крови.

Чаще всего бластозу предшествует своеобразная деформация лейкограммы — уменьшение процентного содержания сегментоядерных и палочкоядерных нейтрофильных гранулоцитов при увеличении количества миелоцитов, про- миелоцитов, бластных клеток, составляющих в сумме по-прежнему единицы процентов.

Бластный криз при хроническом миелолейкозе

Гематологические изменения в терминальной стадии хронического миелолейкоза чаще всего характеризуются бластным кризом — быстрым нарастанием содержания бластов в костном мозге и в крови. Какого-то определенного уровня бластов, соответствующего терминальной стадии, не существует. В очень редких случаях и в развернутой стадии лейкоза количество бластов может достигать 5—10 и даже 15 % и держаться на этом уровне на протяжении ряда лет без каких-либо признаков изменения характера патологического процесса. При бластном же кризе количество бластов нарастает и, кроме того, изменяется их морфология: появляются атипичные формы с широкой цитоплазмой, неправильными контурами ядра и цитоплазмы.

Морфология бластного криза отличается большим разнообразием. Он может быть преимущественно миелобластным, или миеломонобластным, или монобластным, или эритробластным (картина острого эритромиелоза), или мегакариобластным.

Цитохимический анализ, как правило, позволяет идентифицировать бластные клетки, которыми представлен криз. Они могут содержать ферменты ранних стадий созревания гранулоцитарного ряда (хлорацетатэстеразу значительно чаще, чем пероксидазу), нередко одновременно и ферменты моноцитарного ряда, что свидетельствует о принадлежности бластных клеток к раннему потомству колониеобразующей клетки культуры (КОЕ-ГМ) до ее дифференциации на миелобласты и монобласты.

Эритробластическая природа бластного криза может быть подтверждена и морфологически, и с помощью сочетания цитогенетического анализа с цитохимическим (окраска на сидеробласты).

Вместе с бластными клетками, имеющими четкие цитохимические признаки родоначальников того или иного ряда, в крови и костном мозге находят и недифференцируемые бластные элементы. Наряду с теми случаями, когда бластный криз проходит несколько морфологических этапов, дедифференцируясь из миелобластного в морфологически недифференцируемый, встречаются и такие, когда уже при первом появлении в терминальной стадии бластные клетки оказываются морфологически и цитохимически неидентифицируемыми. Появление именно таких клеток дало основание для трактовки соответствующих случаев бластного криза как лимфобластоидного. Применение метода культивирования подобных лейкозных клеток (неидентифицируемых бластов) в агаре и в диффузионной камере позволило установить, что в большом проценте случаев они растут в агаре и отвечают на колониестимулирующий фактор как миелоидные клетки, или даже дифференцируются до более зрелых клеток гранулоцитарного ряда.

В некоторых случаях недифференцируемого бластного криза с помощью только электронной микроскопии в бластных клетках были обнаружены одновременно миелопероксидаза и депо гликогена, который в световом микроскопе при цитохимическом анализе выглядел как гранулы гликогена лимфобластов.

При одном из вариантов терминальной стадии хронического миелолейкоза наблюдается резкое возрастание количества базофилов. Иногда они представлены преимущественно зрелыми формами, иногда — молодыми, вплоть до бластных форм с зернистостью, как у базофилов.

Моноцитарный криз при хроническом миелолейкозе

Довольно редким вариантом является моноцитарный криз — появление и нарастание числа зрелых, молодых и атипичных моноцитов в крови и в костном мозге.

В связи с нарушением костномозговых барьеров характерным признаком терминальной стадии является обнаружение в крови осколков ядер мегакариоцитов (в развернутой стадии они появляются крайне редко, лишь при очень высоком уровне тромбоцитов), а также эритрокариоцитов (миелемия). Важнейшим элементом терминальной стадии независимо от ее морфологической картины является угнетение нормального кроветворения. Именно гранулоцитопения, тромбоцитопения и анемия оказываются непосредственными причинами отягощения процесса.

В ряде случаев начало терминальной стадии характеризуется быстрым увеличением селезенки. При ее пункции обнаруживается высокий процент бластов. При наличии диссоциации между бластозом в селезенке и в костном мозге, где содержание бластов может быть и нормальным, появляются основания для спленэктомии. В крови при этом может обнаруживаться высокий бластоз за счет выхода этих клеток из селезенки. Нередко симптомом терминальной стадии является увеличение печени с развитием в ней миелоидной ткани.

Возникновение лейкемидов при хроническом миелолейкозе

Одно из проявлений терминальной стадии — возникновение в коже лейкемидов. Как правило, они представлены бластными клетками, однако встречаются (довольно редко) лейкемиды и из более зрелых гранулоцитов — промиелоцитов, миелоцитов, вплоть до сегментоядерных.

Лейкемиды имеют вид слегка приподнимающихся над поверхностью кожи пятен коричневатого или розового цвета (лейкемиды из зрелых клеток не изменяют цвет кожи). Консистенция их плотная, они безболезненны. Появление лейкемидов отражает возникновение нового субклона клеток, лишенных тканевой специфичности. Вместе с тем зрелоклеточные лейкемиды могут в течение длительного срока не трансформироваться в бластные, эта трансформация вообще не обязательна. Появившись в одном месте, бластные лейкемиды склонны к метастазированию в другие участки кожи, а затем во внутренние органы и системы.

В последнее время в связи с продлением жизни больных в терминальной стадии сравнительно часто встречается нейролейкемия, клинически ничем не отличающаяся от таковой при острых лейкозах.

Рост клеток в лимфатических узлах

Другим очагом роста клеток являются лимфатические узлы, где развиваются солидные опухоли типа саркомы, в клетках (бластах) которых обнаружена Ph’-хромосома. Появление саркоматозного лимфатического узла при хроническом миелоленкозе всегда означает наступление терминальной стадии. Очаги саркомиого роста могут возникать в любом органе», нарушая его функцию, и в костной ткани.

Если терминальная стадия начинается с разрастания бластов вне костного мозга, в ряде случаев удается подавить этот процесс, являющийся какое-то время локальным, или химиотерапией, или лучевой терапией, или спленэктомией (при изолированной локализации бластов в селезенке) и получить ремиссию, иногда довольно длительную. Однако это не означает, что прогрессирование опухолевого процесса при хроническом миелолейкозе связано с селезенкой и предварительное удаление этого органа может отсрочить наступление терминальной стадии.

Важнейшим и ранним признаком терминальной стадии и приближающегося бластного криза является развитие рефрактерности к миелосану. Нередко применение этого препарата в начале терминальной стадии ведет к снижению количества лейкоцитов, однако размеры селезенки или печени не уменьшаются или даже увеличиваются. Такая своеобразная парциальная рефрактерность к миелосану иногда развивается до появления отчетливых признаков бластного криза.

В 90 % случаев в терминальной стадии хронического миелолейкоза обнаруживается анеуплоидия. Преобладают гипердиплоидные клоны.

Хронический миелолейкоз у детей

Хронический миелолейкоз у детей подразделяют на две формы — инфантильную, которая преобладает в возрасте до 3 лет, и ювенильную, встречающуюся чаще после 5 лет. Частота хронического миелолейкоза у детей составляет 1,5—3 % всех лейкозов.

Инфантильная форма хронического миелолейкоза

Инфантильная форма хронического миелолейкоза отличается от хронического миелолейкоза у взрослых рядом особенностей. Основной из них является отсутствие Ph’-хромосомы, хотя возможно наличие иных неспецифических хромосомных аномалий.

В эритроцитах значительно повышено содержание фетального гемоглобина: его уровень достигает 100 % (при норме менее 2 %). Очевидно, фетальный гемоглобин продуцируется в этом случае лейкемическими клетками красного ряда.

Картина крови при инфантильной форме хронического миелолейкоза характеризуется тенденцией к тромбоцитопении уже в развернутой стадии заболевания, нередко наблюдаются моноцитоз и эритрокариоцитоз, повышение процентного содержания незрелых форм. В сыворотке и моче таких больных значительно повышено содержание лизоцима.

Клинически инфантильная форма проявляется лимфаденопатией при умеренном увеличении селезенки, нередко возникновением высыпаний на лице, восприимчивости к инфекции Течение этой формы хронического миелолейкоза неблагоприятное, средняя продолжительность жизни не превышает 8 месяцев.

Ювенильная форма хронического миелолейкоза

Ювенильная форма характеризуется наличием Ph’-хромосомы в миелоидных клетках. Эта форма заболевания мало отличается от хронического миелолейкоза у взрослых, хотя в развернутой стадии ее у детей нередко обнаруживаются лимфаденопатия, увеличение не только селезенки, но и печени.

Хронический миелолейкоз без Ph‘- хромосомы встречается у детей и у 9—15 % взрослых. Отличается неблагоприятным течением и короткой средней продолжительностью жизни больных.

Особенно неблагоприятный прогноз имеет хронический миелолейкоз с Ph‘- хромосомой, протекающей с тенденцией к тромбоцитопении уже в развернутой стадии или с высоким содержанием миелоцитов и даже бластных клеток в периферической крови (при умеренном повышении уровня лейкоцитов).

В особый вариант следует выделять хронический миелолейкоз у лиц в возрасте старше 60 лет. Он нередко отличается медленным развитием процесса и длительностью жизни больных.