タクロリムス (ときATH D11AX14)

ときATH:
D11AX14

薬理作用

タクロリムスは、細胞質タンパク質に結合し、 (FKBP12), 薬剤の細胞内蓄積に関与. 複雑な「特定FKVR12-タクロリムスと競争力 взаимодействуя с кальциневрином ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции и предотвращению транскрипции дискретной группы лимфокинных генов. 細胞傷害性リンパ球の形成を阻害します, その, 主として, отвечают за отторжение трансплантата, T細胞活性化を減少させます, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, そしてリンホカインの形成 (インターロイキン2など, と 3 и гамма-интерферон), IL-2受容体の発現.

薬物動態

Абсорбируется в основном из верхнего отдела ЖКТ. Прием пищи с умеренным содержанием жиров снижает скорость и степень абсорбции, уменьшает AUC на 27% и Cmax на 50%, повышает TСmax на 173%. 胆汁は、吸収に影響を与えません。. TCmax — 1–3 ч. 一部の患者では、薬剤は、長期間にわたって継続的に吸収され、, 比較的平坦な吸収プロファイルに到達. TCss — 3 дня после перорального применения 0,3 мг/кг/сут пациентами с трансплантатом печени. Наблюдается выраженная корреляция между AUC и Cmin в крови при достижении Сss. Распределение после в/в введения препарата имеет двухфазный характер. В значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови плазменных концентраций — 20:1. お問い合わせタンパク質 - 98,8% (в основном с сывороточным альбумином и альфа1-кислым гликопротеином). Широко распределяется в организме. Объем распределения в плазме — 1300 L, в цельной крови — 47,6 L. 総クリアランス (по концентрациям в цельной крови) — в среднем 2,25 L /; у взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки — 4,1 L / H 6,7 それぞれリットル/ hrで、. У детей с трансплантатом печени общий клиренс в 2 倍高いです, 肝臓移植の成人患者におけるより. В значительной степени метаболизируется в печени с участием CYP3A4 с образованием 8 代謝物, один из которых обладает существенной иммуносупрессивной активностью. T1/2 из цельной крови — около 43 いいえ; у взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени — 11,7 とh 12,4 それぞれH、, у взрослых пациентов с трансплантатом почки — 15,6 いいえ. После в/в и перорального введения в основном выводится с калом, 2% 尿中に排出されます. もっと少なく 1% 変わらずに排泄.

証言

Профилактика и лечение реакции отторжения аллотрансплантата печени, 腎臓と心臓, 税込. резистентной к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

禁忌

過敏症 (税込. к макролидам и полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу (HCO-60)).

投薬計画

Внутрь и в/в. 投与量は、個別に選びました, в зависимости от результатов контроля концентрации препарата в крови.

内部: 毎日の用量は、に分割され 2 入場 (午前中と夕方に). カプセルは、ブリスターパックから取り出し直後に取られるべきです, натощак или за 1 ч до или через 2–3 ч после приема пищи, 飲み込んだ全体, いくつかの液体と (好ましくは、水) или при необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

Не рекомендуется вводить струйно! 唯一の無色透明なソリューションを使用します. B /ドリップ (5 мг/мл разводят 5% またはブドウ糖 0,9% NaCl溶液). Концентрация инфузионного раствора должна варьировать в пределах 0,004–0,1 мг/мл. Общий объем инфузий за 24 ч — 20–500 мл.

ロースト移植

Первичная иммуносупрессия у взрослых: перорально — 0,1–0,2 мг/кг/сут. Применение препарата следует начать через 12 操作後の時間. 患者は、内部の薬を受け取ることができない場合, в/в инфузионно — 0,01–0,05 мг/кг/сут в течение 24 いいえ. Первичная иммуносупрессия у детей: перорально — 0,3 mg/kg/日. 患者は、内部の薬を受け取ることができない場合, в/в инфузионно — 0,05 mg/kg/日 24 いいえ.

Поддерживающая терапия у взрослых и детей: дозу обычно снижают; в некоторых случаях такролимус может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммуносупрессивных ЛС). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что может потребовать коррекции дозы препарата. Детям обычно требуются дозы в 1,5–2 раза выше дозы для взрослых.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей: необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с ГКС и короткими курсами моно/поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности, может потребоваться снижение дозы такролимуса.

腎臓移植

Первичная иммуносупрессия у взрослых: 患者, которым не проводится базисная терапия (направленная на стимуляцию выработки антител) перорально — 0,3 mg/kg/日. Терапию препаратом следует начать примерно через 24 操作後の時間.

患者, получающим базисную терапию внутрь — 0,2 mg/kg/日. 患者は、内部の薬を受け取ることができない場合, в/в капельно — 0,05–0,1 мг/кг/сут в течение 24 いいえ.

Первичная иммуносупрессия у детей: до проведения операции — внутрь по 0,15 MGは/ kgの. После операции — в/в капельно 0,075–0,1 мг/кг/сут в течение 24 ч с переходом на пероральный прием 0,3 mg/kg/日.

Поддерживающая терапия у взрослых и детей: дозу обычно снижают; в некоторых случаях такролимус может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммуносупрессивных ЛС). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что может потребовать коррекции дозы препарата. 投与量は、個別に選びました, в соответствии с результатами клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата. 拒絶反応の臨床徴候が明らかである場合, あなたは、免疫抑制療法のモードを変更することを検討する必要があります.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей: необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с ГКС и короткими курсами моно/поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности, может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Реакция отторжения трансплантата сердца

Первоначальная терапия реакции отторжения: перорально — 0,3 mg/kg/日. Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать препарат внутрь, в/в инфузионно — 0,05 mg/kg/日 24 いいえ.

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы; при ХПН не требуется коррекции дозы, しかしながら, в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (税込. 血清クレアチニン濃度, КК и диурез).

Перевод с терапии циклоспорином: лечение следует начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенной концентрации циклоспорина. На практике лечение начинают через 12–24 ч после прекращения применения циклоспорина. Терапию начинают с первоначальной пероральной дозы, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате (大人と子供で).

副作用

多くの場合 (もっと 1/10); 多くの場合 (もっと 1/100 もっと少なく 1/10); не часто (もっと 1/1000 もっと少なく 1/100); まれに (もっと 1/10000 もっと少なく 1/1000); まれに (もっと少なく 1/10000, 税込. 分離された場合).

CCCから: 頻繁に - 血圧上昇, часто — снижение АД, 頻脈, 不整脈, 伝導障害, 血栓塞栓症, išemiâ, 狭心症, 血管疾患; не часто — изменения на ЭКГ, 梗塞, SN, ショック, 心筋肥大, 心停止.

消化器系の一部: очень часто — диарея, 吐き気, 嘔吐; часто — нарушение функции ЖКТ (税込. 消化不良), повышение активности «печеночных» ферментов, 腹痛, 便秘, 体重変化, 食欲障害, воспаление и язвы слизистой оболочки ЖКТ, 黄疸, нарушение функции желчных путей и желчного пузыря; не часто — асцит, イレウス, gepatotoksichnostь, 膵炎; редко — печеночная недостаточность.

造血の側から: часто — анемия, 白血球減少症, 血小板減少症, gemorragija, 白血球増加, 血液凝固障害; не часто — угнетение гемопоэза, 税込. 汎血球減少症, 血栓性微小血管症.

Со стороны мочевыделительной функции: очень часто — нарушение функции почек (税込. giperkreatininemiя); часто — поражение ткани почек, 腎不全; не часто — протеинурия.

代謝: очень часто — гипергликемия, 高カリウム血症, giperglikemiâ; часто — гипомагниемия, 脂質異常症, gipofosfatemiя, kaliopenia, 高尿酸血症, 低カルシウム血症, アシドーシス, giponatriemiya, gipovolemiя, degidratatsiya; не часто — гипопротеинурия, giperfosfatemiя, アミラーゼ増加, gipoglikemiâ.

筋骨格系の一部に: часто — судороги; не часто — миастения, 関節炎.

神経系及び感覚器官から: очень часто — тремор, 頭痛の種, 不眠症; часто — дизестезия (税込. 知覚異常), 視力障害, 混乱, うつ病, 目まい, 励起, 神経障害, 痙攣, 運動失調, 精神病, 不安, 緊張, 睡眠障害, 意識障害, 情緒不安定, 幻覚, 難聴, aphronia, 脳症; не часто — повышение внутричерепного давления, 眼疾患, 健忘, 白内障, 言語障害, 麻痺, 昏睡, 難聴; очень редко — слепота.

呼吸器系: часто — нарушение дыхания (税込. 息切れ), 胸水; не часто — ателектаз легких, 気管支けいれん.

肌のための: 多くの場合 - かゆみ, 脱毛症, 発疹, 発汗, にきび, 感光性; не часто — гирсутизм; редко — синдром Лайелла; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона.

その他: очень часто — локализованная боль (税込. 関節痛); часто — жар, 末梢浮腫, 疲労, 排尿の違反; не часто — отек гениталий и вагинит у женщин.

新生物: развитие доброкачественных и злокачественных опухолей, 税込. ассоциированных с вирусом Эпштейн-Барр, лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

アレルギーとアナフィラキシー反応

Развитие вирусных, 細菌の, грибковых и протозойных заболеваний; ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

まれに、心臓の心室中隔の心室肥大または肥大の進展がありました, зарегистрированных, как кардиомиопатии, 主として, 子供の. Факторами риска являются ранее существующее заболевание сердца, GCSの使用, 動脈性高血圧, нарушение функции почек или печени, 感染, gipergidratatsiya, 腫れ.

При случайном в/а или периваскулярном введении может возникать раздражение в месте введения.

При пероральном применении частота развития побочных эффектов ниже, とき/上でより.

過剰摂取. 症状: 震え, 頭痛の種, 吐き気, 嘔吐, 感染, じんましん, 無気力, повышение концентрации азота мочевины крови и гиперкреатининемия, 増加ALT.

治療: 症状を示します; после перорального приема — промывание желудка и/или прием адсорбентов (活性炭). 特別な解毒剤はありません. В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и высокой связью с эритроцитами и белками плазмы крови, ожидается, что диализ не эффективен. У отдельных пациентов (с очень высокой концентрацией препарата в плазме крови) гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, снижая токсические концентрации лекарства. 過剰摂取の治療における臨床経験は限られています.

注意事項

Рекомендации по достижению необходимой концентрации препарата в цельной в крови: в раннем послеоперационном периоде следует контролировать Cmin такролимуса в цельной крови. При пероральном применении для определения Cmin необходимо получить образцы крови через 12 ч после приема такролимуса, 直接次の用量を適用する前に. Частота контроля Cmin зависит от клинической необходимости. Поскольку такролимус имеет низкий клиренс, 補正投与レジメンは、日付までに数日かかる場合があります, когда изменения концентрации препарата в крови станут очевидными. Cmin следует контролировать 2 維持療法中の週の早期移植後の期間中およびその後、定期的に. Также необходимо контролировать Cmin после изменения дозы, иммуносупрессивного режима или после совместного применения с ЛС, 全血液中のタクロリムスの濃度に影響を与える可能性があります. 臨床研究の分析の結果は、, что успешное лечение достигается при Cmin ниже 20 NG / mlの.

В клинической практике во время раннего посттрансплантационного периода Cmin в цельной крови составляли 5–20 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и 10–20 нг/мл — у пациентов с трансплантатом почки. 従って, в ходе поддерживающей терапии концентрации препарата в крови должны быть 5–15 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и почки.

Отмечено развитие ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (EBV) リンパ増殖性疾患, что может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения данного препарата. При переводе на терапию такролимусом противопоказана сопутствующая антилимфоцитарная терапия. У EBV-cepoнегативных детей до 2 лет отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (до начала лечения необходимо серологическое определение EBV).

Проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком. Безопасность применения у беременных женщин не установлена, поэтому не следует назначать препарат во время беременности, 除きます, 胎児への潜在的なリスクを上回る母親に利益を意図したとき. В период лечения рекомендуется отменить грудное вскармливание.

В начальном посттрансплантационном периоде необходимо контролировать АД, ECG, неврологический и офтальмологический статус, концентрацию глюкозы в крови натощак, белков в плазме крови, 電解質 (особенно K+), 肝臓と腎臓の機能, 全血算, показатели свертывания крови.

Вследствие потенциального риска развития злокачественных заболеваний кожи в период лечения следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.

Концентрат для приготовления раствора для в/в введения содержит полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, これ, может вызывать анафилактические реакции. Риск развития анафилактической реакции можно уменьшить путем введения восстановленного концентрата с низкой скоростью или предварительного введения антигистаминных ЛС.

Неиспользованный концентрат для в/в введения в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор необходимо сразу же утилизировать во избежание его бактериального загрязнения.

タクロリムスは、PVCと互換性がありません (абсорбируется поливинилхлоридной пластмассой) — трубки, シリンジ, назогастральные зонды и др. デバイス, использующееся для приготовления и введения концентрата для инфузий или содержимого капсул, зонд не должны содержать поливинилхлорид.

В период лечения рекомендуется воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, 精神運動反応の高濃度と速度を必要とします (税込. 運転).

薬物相互作用

Одновременный прием веществ, ингибирующих или индуцирующих CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса, そして、それに応じて、血漿中のタクロリムスの濃度を減少または増加させます.

これは、薬物の代謝に影響を与える可能性, метаболизирующихсяCYP3A4 (税込. kortizon, テストステロン).

によるタクロリムスの結合タンパク質の高度に他との相互作用の可能性あり. 血液のタンパク質に対して高い親和性を有する薬剤 (税込. のNSAID, 経口使用のための経口抗凝固剤と血糖降下剤).

神経の同時処理- とnefrotiksicheskihのPM (税込. aminoglikozidy, ジャイレース阻害剤, バンコマイシン, コトリモキサゾール, のNSAID, ガンシクロビル, アシクロビル) これは、神経のリスクを増加させます- と腎毒性.

Повышается риск развития гиперкалиемии при одновременном применении с препаратами K+ и калийсберегающими диуретиками (税込. amilorid, トリアムテレン, スピロノラクトン).

Следует избегать введения живых аттенуированных вакцин на фоне терапии такролимусом (возможно снижение эффективности вакцин).

Повышают концентрацию такролимуса в плазме крови (投与量の補正が必要な場合があります): ケトコナゾール, флюконазол, イトラコナゾール, クロトリマゾール, ボリコナゾール, ニフェジピン, nikardipin, エリスロマイシン, クラリスロマイシン, dzhozamitsin, HIV プロテアーゼ阻害剤, ダナゾール, エチニルエストラジオール, オメプラゾール, BMKK (税込. ジルチアゼム), nefazodon, グレープフルーツジュース.

Снижают концентрацию такролимуса в плазме крови (投与量の補正が必要な場合があります): リファンピシン, フェニトイン, フェノバルビタール, セントジョンズワート.

Такролимус повышает концентрацию фенитоина в плазме крови.

Метилпреднизолон может повышать или снижать концентрацию такролимуса.

Амфотерицин B, ибупрофен усиливают риск развития нефротоксичности такролимуса.

Увеличивает T1/2 циклоспорина, при этом возможно усиление токсического действия. Не рекомендуется одновременное назначение циклоспорина и такролимуса у пациентов, раннее получавших циклоспорин. Рекомендуется соблюдать осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом (необходим контроль концентрации циклоспорина).

Ингибируют метаболизм такролимуса: ブロモクリプチン, kortizon, ダプソーン, ergotamin, gestoden, lidokain, メフェニトイン, mikonazol, ミダゾラム, nilvadipin, poretidron, キニジン, タモキシフェン, oleandomiцin, ベラパミル.

Индуцируют метаболизм такролимуса: カルバマゼピン, メタミゾール, イソニアジド.

Может влиять на метаболизм пероральных контрацептивов (необходимо использовать альтернативные методы контрацепции).

Следует избегать совместного применения восстановленного концентрата для инфузий с др. PM, изменяющими pH раствора (税込. ガンシクロビルおよびアシクロビル), TK. в щелочной среде такролимус не стабилен.