タクロリムス (ときATH D11AX14)

ときATH:
D11AX14

薬理作用

タクロリムスは、細胞質タンパク質に結合し、 (FKBP12), 薬剤の細胞内蓄積に関与. 複雑な「特定FKVR12-タクロリムスと競争力 カルシニューリンと相互作用するとカルシニューリンが阻害される, これは、T細胞シグナル伝達経路のカルシウム依存性阻害と、リンホカイン遺伝子の個別のグループの転写の防止につながります。. 細胞傷害性リンパ球の形成を阻害します, その, 主として, 移植拒絶反応の原因となる, T細胞活性化を減少させます, T ヘルパー細胞に依存した B 細胞の増殖, そしてリンホカインの形成 (インターロイキン2など, と 3 そしてガンマインターフェロン), IL-2受容体の発現.

薬物動態

主に上部消化管から吸収される. 適度に脂肪の多い食事を食べると、吸収の速度と範囲が減少します。, AUCを減少させる 27% と Cmax の 50%, TCmax を増加させます 173%. 胆汁は、吸収に影響を与えません。. TCmax — 1 ～ 3 時間. 一部の患者では、薬剤は、長期間にわたって継続的に吸収され、, 比較的平坦な吸収プロファイルに到達. TCSS — 3 経口投与から数日後 0,3 肝移植患者における mg/kg/日. Css に達したときの血液中の AUC と Cmin の間には顕著な相関関係があります。. 薬物の静脈内投与後の分布は二相性です。. 赤血球に顕著に結合します. 全血中の血漿濃度の分布比は次のとおりです。 20:1. お問い合わせタンパク質 - 98,8% (主に血清アルブミンとα1酸性糖タンパク質を含む). 体内に広く分布している. 血漿中分布量 - 1300 L, 全血中 - 47,6 L. 総クリアランス (全血中の濃度による) - 平均して 2,25 L /; 肝臓および腎臓移植を受けた成人患者において - 4,1 L / H 6,7 それぞれリットル/ hrで、. 肝移植を受けた小児の総クリアランスは、 2 倍高いです, 肝臓移植の成人患者におけるより. CYP3A4の形成に関与して肝臓で実質的に代謝される 8 代謝物, そのうちの1つは重大な免疫抑制活性を持っています. 全血からの T1/2 - 約 43 いいえ; 肝移植を受けた成人患者と小児 - 11,7 とh 12,4 それぞれH、, 腎移植を受けた成人患者の場合 - 15,6 いいえ. 点滴および経口投与後は主に糞便中に排泄されます。, 2% 尿中に排出されます. もっと少なく 1% 変わらずに排泄.

証言

肝同種移植片拒絶反応の予防と治療, 腎臓と心臓, 税込. 標準的な免疫抑制療法レジメンに耐性がある.

禁忌

過敏症 (税込. マクロライド系およびポリオキシエチル化硬化ヒマシ油まで (HCO-60)).

投薬計画

体内および静脈内. 投与量は、個別に選びました, 血中の薬物濃度のモニタリング結果に応じて.

内部: 毎日の用量は、に分割され 2 入場 (午前中と夕方に). カプセルは、ブリスターパックから取り出し直後に取られるべきです, 空腹時またはその後 1 食事の数時間前または食事の2～3時間後, 飲み込んだ全体, いくつかの液体と (好ましくは、水) または、必要に応じて、カプセルの内容物を水に溶かして経鼻胃管から投与することもできます。.

ストリームとして注入することはお勧めしません! 唯一の無色透明なソリューションを使用します. B /ドリップ (5 mg/ml 希釈 5% またはブドウ糖 0,9% NaCl溶液). 輸液の濃度は 0.004 ～ 0.1 mg/ml の間で変化する必要があります。. 1回あたりの輸液の総量 24 h — 20 ～ 500 ml.

ロースト移植

成人の一次免疫抑制: 経口 - 0.1 ～ 0.2 mg/kg/日. 薬の使用は次の後に開始する必要があります。 12 操作後の時間. 患者は、内部の薬を受け取ることができない場合, IV 注入 - 0.01 ～ 0.05 mg/kg/日 24 いいえ. 小児の一次免疫抑制: 口頭で - 0,3 mg/kg/日. 患者は、内部の薬を受け取ることができない場合, 点滴静注 — 0,05 mg/kg/日 24 いいえ.

大人と子供の維持療法: 通常は投与量が減ります; 場合によっては、タクロリムスを基本的な単独療法として使用できる (併用免疫抑制剤の中止). 移植後の患者の状態の改善により、タクロリムスの薬物動態が変化する可能性がある, 薬の用量調整が必要になる場合があります. 通常、子供には成人の1.5～2倍の用量が必要です。.

成人および小児における拒絶反応の治療: GCSと組み合わせて高用量のタクロリムスを使用し、モノ/ポリクローナル抗体を短期間投与する必要がある. 毒性の兆候が現れた場合, タクロリムスの用量を減らす必要があるかもしれない.

腎臓移植

成人の一次免疫抑制: 患者, 基本的な治療を受けていない人 (抗体産生を刺激することを目的とした) 口頭で - 0,3 mg/kg/日. 薬物療法はおよそ次の期間から開始する必要があります。 24 操作後の時間.

患者, 基本的な口腔療法を受けています - 0,2 mg/kg/日. 患者は、内部の薬を受け取ることができない場合, IV 点滴 - 0.05 ～ 0.1 mg/kg/日 24 いいえ.

小児の一次免疫抑制: 手術前 - 経口 0,15 MGは/ kgの. 手術後 - 0.075 ～ 0.1 mg/kg/日の点滴静注 24 h 経口投与への移行 0,3 mg/kg/日.

大人と子供の維持療法: 通常は投与量が減ります; 場合によっては、タクロリムスを基本的な単独療法として使用できる (併用免疫抑制剤の中止). 移植後の患者の状態の改善により、タクロリムスの薬物動態が変化する可能性がある, 薬の用量調整が必要になる場合があります. 投与量は、個別に選びました, 拒絶反応の過程と薬剤耐性の臨床評価の結果に従って. 拒絶反応の臨床徴候が明らかである場合, あなたは、免疫抑制療法のモードを変更することを検討する必要があります.

成人および小児における拒絶反応の治療: GCSと組み合わせて高用量のタクロリムスを使用し、モノ/ポリクローナル抗体を短期間投与する必要がある. 毒性の兆候が現れた場合, タクロリムスの用量を減らす必要があるかもしれない.

心臓移植拒絶反応

拒絶反応に対する初期治療: 口頭で - 0,3 mg/kg/日. 患者の病状により薬を経口摂取できない場合, 点滴静注 — 0,05 mg/kg/日 24 いいえ.

重度の肝障害のある患者は用量の減量が必要な場合があります; 慢性腎不全の場合は用量調整は必要ありません, しかしながら, タクロリムスには腎毒性があるため、腎機能を注意深く監視することが推奨されます。 (税込. 血清クレアチニン濃度, CCと利尿).

シクロスポリン療法からの移行: 血漿中のシクロスポリンの濃度と患者の臨床状態を決定した後に治療を開始する必要があります. シクロスポリン濃度が上昇した場合には、薬剤の使用を延期する必要があります。. 実際には、治療はシクロスポリンの中止後 12 ～ 24 時間後に始まります。. 治療は初回経口投与から開始されます, 特定の同種移植片の一次免疫抑制に推奨 (大人と子供で).

副作用

多くの場合 (もっと 1/10); 多くの場合 (もっと 1/100 もっと少なく 1/10); あまりない (もっと 1/1000 もっと少なく 1/100); まれに (もっと 1/10000 もっと少なく 1/1000); まれに (もっと少なく 1/10000, 税込. 分離された場合).

CCCから: 頻繁に - 血圧上昇, 多くの場合 - 血圧の低下, 頻脈, 不整脈, 伝導障害, 血栓塞栓症, išemiâ, 狭心症, 血管疾患; 頻繁ではない - ECG の変化, 梗塞, SN, ショック, 心筋肥大, 心停止.

消化器系の一部: 非常に頻繁に - 下痢, 吐き気, 嘔吐; 多くの場合 - 胃腸機能不全 (税込. 消化不良), 肝酵素の活性の増加, 腹痛, 便秘, 体重変化, 食欲障害, 胃腸粘膜の炎症や潰瘍, 黄疸, 胆道と胆嚢の機能不全; まれに - 腹水, イレウス, gepatotoksichnostь, 膵炎; まれに肝不全.

造血の側から: 多くの場合 - 貧血, 白血球減少症, 血小板減少症, gemorragija, 白血球増加, 血液凝固障害; あまり多くはありません - 造血の阻害, 税込. 汎血球減少症, 血栓性微小血管症.

排尿機能から: 非常に頻繁に - 腎機能障害 (税込. giperkreatininemiя); 多くの場合 - 腎臓組織の損傷, 腎不全; 頻繁ではない - タンパク尿.

代謝: 非常に頻繁に - 高血糖, 高カリウム血症, giperglikemiâ; 多くの場合 - 低マグネシウム血症, 脂質異常症, gipofosfatemiя, kaliopenia, 高尿酸血症, 低カルシウム血症, アシドーシス, giponatriemiya, gipovolemiя, degidratatsiya; 頻繁ではない - 低タンパク尿, giperfosfatemiя, アミラーゼ増加, gipoglikemiâ.

筋骨格系の一部に: 頻繁に - けいれん; まれに — 筋無力症, 関節炎.

神経系及び感覚器官から: 非常に頻繁に - 震え, 頭痛の種, 不眠症; 多くの場合 - 感覚異常 (税込. 知覚異常), 視力障害, 混乱, うつ病, 目まい, 励起, 神経障害, 痙攣, 運動失調, 精神病, 不安, 緊張, 睡眠障害, 意識障害, 情緒不安定, 幻覚, 難聴, aphronia, 脳症; 頻繁ではない - 頭蓋内圧の上昇, 眼疾患, 健忘, 白内障, 言語障害, 麻痺, 昏睡, 難聴; 非常にまれに - 失明.

呼吸器系: 多くの場合 - 呼吸の問題 (税込. 息切れ), 胸水; あまり多くはありません - 肺無気肺, 気管支けいれん.

肌のための: 多くの場合 - かゆみ, 脱毛症, 発疹, 発汗, にきび, 感光性; あまり多くはありません - 多毛症; まれに - ライエル症候群; 非常にまれに - スティーブンス・ジョンソン症候群.

その他: 非常に頻繁に - 局所的な痛み (税込. 関節痛); しばしば発熱, 末梢浮腫, 疲労, 排尿の違反; あまり多くはありません - 女性の性器の腫れと膣炎.

新生物: 良性腫瘍と悪性腫瘍の発生, 税込. エプスタイン・バーウイルスに関連する, リンパ増殖性疾患と皮膚がん.

アレルギーとアナフィラキシー反応

ウイルスの開発, 細菌の, 真菌性および原虫性疾患; 以前に診断された感染症の悪化.

まれに、心臓の心室中隔の心室肥大または肥大の進展がありました, 登録済み, 心筋症はどうなるのか, 主として, 子供の. 危険因子には、既存の心臓病が含まれます, GCSの使用, 動脈性高血圧, 腎機能または肝機能の障害, 感染, gipergidratatsiya, 腫れ.

誤って静脈内または血管周囲に注射した場合、注射部位に炎症が起こる可能性があります。.

経口摂取すると副作用の発生率が低くなります, とき/上でより.

過剰摂取. 症状: 震え, 頭痛の種, 吐き気, 嘔吐, 感染, じんましん, 無気力, 血中尿素窒素濃度の上昇と高クレアチニン血症, 増加ALT.

治療: 症状を示します; 経口投与後 - 胃洗浄および/または吸着剤の摂取 (活性炭). 特別な解毒剤はありません. 高分子量のため, 水への溶解度が低く、赤血球および血漿タンパク質への結合が高い, 期待される, 透析が効果がないこと. 一部の患者では (血漿中の薬物濃度が非常に高い) 血液濾過とダイアフィルトレーションは効果的でした, 有毒薬物の濃度を減らす. 過剰摂取の治療における臨床経験は限られています.

注意事項

全血中の薬物の必要濃度を達成するための推奨事項: 術後早期には、全血中のタクロリムスの Cmin を監視する必要があります。. 経口投与の場合、血液サンプルは次の方法で採取する必要があります。 12 タクロリムス服用から数時間後, 直接次の用量を適用する前に. Cmin モニタリングの頻度は臨床上の必要性に依存します. タクロリムスはクリアランスが低いため, 補正投与レジメンは、日付までに数日かかる場合があります, 薬物の血中濃度の変化が明らかになったとき. Cmin を制御する必要がある 2 維持療法中の週の早期移植後の期間中およびその後、定期的に. 投与量を変更した後のCminを監視することも必要です, 免疫抑制療法または薬物との併用後, 全血液中のタクロリムスの濃度に影響を与える可能性があります. 臨床研究の分析の結果は、, Cmin が低いほど治療が成功するということ 20 NG / mlの.

臨床現場では、移植後初期の全血中の Cmin は肝臓移植レシピエントでは 5 ～ 20 ng/ml、腎臓移植患者では 10 ～ 20 ng/ml でした。. 従って, 維持療法中の肝臓および腎臓移植レシピエントの血中薬物濃度は 5 ～ 15 ng/ml である必要があります。.

エプスタイン・バーウイルス関連感染症の発症 (EBV) リンパ増殖性疾患, この薬を開始する前の過剰な免疫抑制によって引き起こされる可能性があります. タクロリムス療法に移行する場合、抗リンパ球療法の併用は禁忌です。. EBV陰性の小児では、 2 年が経つと、リンパ増殖性疾患を発症するリスクが増加しました (治療開始前にEBVの血清学的判定が必要である).

胎盤を通過して母乳中に排泄される. 妊婦への使用の安全性は確立されていない, したがって、この薬は妊娠中に処方されるべきではありません, 除きます, 胎児への潜在的なリスクを上回る母親に利益を意図したとき. 治療中は授乳を中止することをお勧めします.

移植後の初期は血圧をコントロールする必要がある, ECG, 神経学的および眼学的状態, 空腹時血糖濃度, 血漿中のタンパク質, 電解質 (特にK+), 肝臓と腎臓の機能, 全血算, 血液凝固指標.

悪性皮膚疾患を発症する潜在的なリスクがあるため、治療中は日光や紫外線への曝露を制限する必要があります。, 衣服で皮膚を保護し、保護係数の高いクリームを使用する.

静脈内投与用の溶液を調製するための濃縮物には、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が含まれています, これ, アナフィラキシー反応を引き起こす可能性がある. アナフィラキシー反応のリスクは、再構成した濃縮物を低速で投与するか、抗ヒスタミン薬を事前に投与することで軽減できます。.

開いたアンプル内の未使用の IV 濃縮液または未使用の再構成溶液は、細菌汚染を避けるために直ちに廃棄する必要があります。.

タクロリムスは、PVCと互換性がありません (PVCプラスチックに吸収される) — チューブ, シリンジ, 経鼻胃管など。. デバイス, 輸液濃縮物またはカプセル内容物の調製および投与に使用されます。, プローブにはポリ塩化ビニルが含まれていてはなりません.

治療中は、危険を伴う可能性のある活動を控えることをお勧めします。, 精神運動反応の高濃度と速度を必要とします (税込. 運転).

薬物相互作用

物質の併用, CYP3A4の阻害または誘導, タクロリムスの代謝に影響を与える可能性があります, そして、それに応じて、血漿中のタクロリムスの濃度を減少または増加させます.

これは、薬物の代謝に影響を与える可能性, метаболизирующихсяCYP3A4 (税込. kortizon, テストステロン).

によるタクロリムスの結合タンパク質の高度に他との相互作用の可能性あり. 血液のタンパク質に対して高い親和性を有する薬剤 (税込. のNSAID, 経口使用のための経口抗凝固剤と血糖降下剤).

神経の同時処理- とnefrotiksicheskihのPM (税込. aminoglikozidy, ジャイレース阻害剤, バンコマイシン, コトリモキサゾール, のNSAID, ガンシクロビル, アシクロビル) これは、神経のリスクを増加させます- と腎毒性.

K+薬やカリウム保持性利尿薬と同時に使用すると、高カリウム血症を発症するリスクが高まります。 (税込. amilorid, トリアムテレン, スピロノラクトン).

タクロリムス治療中は弱毒生ワクチンの投与を避けるべきです。 (ワクチンの効果が低下する可能性がある).

タクロリムスの血漿濃度を増加させます (投与量の補正が必要な場合があります): ケトコナゾール, フルコナゾール, イトラコナゾール, クロトリマゾール, ボリコナゾール, ニフェジピン, nikardipin, エリスロマイシン, クラリスロマイシン, dzhozamitsin, HIV プロテアーゼ阻害剤, ダナゾール, エチニルエストラジオール, オメプラゾール, BMKK (税込. ジルチアゼム), nefazodon, グレープフルーツジュース.

タクロリムスの血漿濃度を低下させる (投与量の補正が必要な場合があります): リファンピシン, フェニトイン, フェノバルビタール, セントジョンズワート.

タクロリムスはフェニトインの血漿濃度を増加させます.

メチルプレドニゾロンはタクロリムス濃度を増減させる可能性があります.

アムホテリシンB, イブプロフェンはタクロリムス腎毒性のリスクを増加させます.

シクロスポリンのT1/2を増加させます, これにより毒性が増大する可能性があります. 患者におけるシクロスポリンとタクロリムスの併用は推奨されません, 以前にシクロスポリンで治療されたことがある. 患者をシクロスポリン療法からタクロリムス療法に切り替える場合には注意が推奨されます。 (シクロスポリン濃度を監視する必要がある).

タクロリムスの代謝を阻害する: ブロモクリプチン, kortizon, ダプソーン, ergotamin, gestoden, lidokain, メフェニトイン, mikonazol, ミダゾラム, nilvadipin, poretidron, キニジン, タモキシフェン, oleandomiцin, ベラパミル.

タクロリムスの代謝を誘導する: カルバマゼピン, メタミゾール, イソニアジド.

経口避妊薬の代謝に影響を与える可能性があります (別の避妊方法を使用する必要がある).

他のものとの注入のための再構成濃縮物の併用は避けてください。. PM, 溶液のpHを変える (税込. ガンシクロビルおよびアシクロビル), TK. タクロリムスはアルカリ環境では不安定です.