ソラフェニブ

ときATH: L01XE05

薬理作用

Farmakodinamika
ソラフェニブは、マルチキナーゼ阻害剤であります. Proliferatiou opuholvyh 細胞が減少します。. の表示, そのソラフェニブを圧倒する多く 細胞内キナーゼ (c CRAF, ニースиのмутантную) およびキナーゼ, 細胞表面に位置します (キット, フェルマーの最終定理- 3, RIGHT, VEGFR-1, VEGFR- 2, VEGFR 3 と試験- ß). これは、考えられています, 腫瘍細胞のシグナル伝達系に関与これらのキナーゼのいくつかのこと, 血管新生およびアポトーシスにおける. ソラフェニブは、ヒトにおける肝細胞癌及び腎細胞癌における腫瘍増殖を阻害します.

薬物動態
ソラフェニブの錠剤を受け取った後, 平均の相対バイオアベイラビリティ 38-49%. ソラフェニブの半減期は約 25-48 営業時間. 受信側の繰り返された線量のソラフェニブの 7 日-7 に起因した単回投与を取ると比較して蓄積の 2.5 倍に向上.

プラズマ内に達成ソラフェニブの平衡濃度 7 日, 最大/最小濃度の比率はより小さい 2.

吸収と分布

最大濃度 (と_マックス) プラズマにおけるソラフェニブ達成後約 3 摂取後時間. 中程度の生物学的利用能のソラフェニブと食品の脂肪で撮影したとき、空腹時における生物学的利用能を近似. バイオアベイラビリティは約減脂肪含有量の高い食物と一緒に投与されると、 29 % 空の胃に薬の入場料との比較. 経口投与を任命するとき, 超過 400 ミリグラム 2 1日1回, 媒体_マックス 「濃度・ タイム» 曲線下面積 (AUC) 増加に比例、.

お問い合わせタンパク質 – 99.5 %.

代謝および排泄

代謝ソラフェニブを投与します。, 主に, 酸化による肝細胞内, CYP3A4 を介した izofermentom, glukuronirovania しても同様です, 仲介 UGT1A9. ソラフェニブの抱合体は、細菌の活動グルクロニダーゼにより消化管に分けることができます。, reabsorbirovat′sâ nekon″ûgirovannomu 薬効があることを意味をできます。. ネオマイシンの同時使用このプロセスに影響を与える, ソラフェニブのバイオアベイラビリティの平均を減らすこと 54 %.

約を占めてソラフェニブで平衡に達したとき 70-85 %. 同定されました 8 ソラフェニブの代謝物, 5 それらのプラズマの検出. プラズマ ソラフェニブの主要な循環代謝産物 – ピリジン n-オキシド, in vitro 活性には, ソラフェニブの活動に似ています, 約、 9-16%.

一度内部の線量 100 ソラフェニブのフォーム ソリューションの mg 14 日表示 96% 割り当てられた用量から, 77% 糞便中に排出されます, 19% – glukuronidov の形で尿中に. そのままソラフェニブ, 量が 51% 割り当てられた用量から, カレーの定義.

特別な集団における薬物動態

人口統計データの分析は示す, 年齢や性別に応じて補正投与量が必要でないこと.

子供
子供の薬の薬物動態のデータが表示されません。.

腎不全
単一の用量を服用後勉強 Farmakokinetiku ソラフェニブ 400 正常腎機能患者と患者の光で mg (クレアチニンクリアランス (CC) 50-80 ml /分。), srednetâželym (からKK 30 へ < 50 ml /分。) 重い (CC < 30 ml /分。) 腎機能の低下, 透析を必要としません。. Farmakokinetiku ソラフェニブに腎機能の低下の影響が検出されません。. 光と患者の, srednetâželym や重い腎機能低下, 血液透析を必要としません。, 抑える必要がある投与量が存在しません。.

肝不全
ソラフェニブが表示されます。, 主に, 肝臓. 軽度認知症患者で (クラスと Child-pugh 分類) または中 (Child-pugh 分類におけるクラス) 肝機能障害, ソラフェニブの薬物動態パラメーターは同じだった, 正常な肝機能患者のように. 深刻な肝機能障害を有する患者において (Child-pugh 分類のクラス) ソラフェニブの薬物動態は知られていません。.

証言

• 転移性腎細胞癌.
• 肝細胞癌.

禁忌

• Sorafenibu または薬の他のコンポーネントへの過敏症.
• 妊娠·授乳期.
• 小児期 (有効性及び安全性が確立されていません).

慎重に:

• 皮膚疾患のとき,
• 高血圧症,
• 出血または出血傾向の患者に増加,
• 不安定狭心症の,
• 心筋梗塞を経験してください。,
• ときにイリノテカン、ドセタキセルと療法.

投薬および管理

ソラフェニブの推薦された毎日の線量は 800 ミリグラム (4 タブレット用 200 ミリグラム). 毎日の線量は 2 つの手順に規定します。 (2 タブレット 2 1日1回), または食事の間に, または食糧と共に, 低または中程度の量の脂肪を含む. 錠剤, コップ一杯の水と. 治療はれるまで継続されます, 限りその受け入れられない毒性の出現、薬の臨床効果. 薬の潜在的な副作用の開発は中断および/またはソラフェニブの線量低減を必要があります。. 場合にソラフェニブに必要な量を減らすことが 400 ミリグラム 1 1日1回.

経皮毒性の開発におけるソラフェニブの投与量を減らすための推奨事項:

患者の個別のグループ

子供

ソラフェニブ割り当て子供の安全性が確立されていません。.
投与量の調節, 患者の年齢に応じて (シニア 65 年), セックスや体重, 必須ではありません.

減少肝機能

肝機能の低下とクラス Child-pugh 分類用量調節と患者は必要ありません。. Child-pugh 分類と肝機能の低下クラス sorafenibom 患者の治療は知られていません。.

腎機能が低下

光と患者, 中型・大型のひと腎臓 (透析なし) ソラフェニブの低用量を必要としません。. 患者の治療におけるソラフェニブの使用, 血液透析, 知られていません. ひと腎臓リスク患者におけるボドノ elektrolitny バランスを監視する必要があります。.

副作用

以下の有害事象, アプリケーション Neksavara でマーク, 次の階調に応じて配分発生率: 多くの場合 (?1/10), 多くの場合 (から >= 1/100 に <1/10) まれに (から >= 1/1000 へ <1/100).

造血系から: 非常に多くの場合-リンパ球減少症; 多くの場合白血球減少症, 好中球減少症, 貧血, 血小板減少症.

心臓血管系: 非常に多くの場合出血 (kišečnogotrakta 胃からの出血を含む, 上気道と脳内出血), 高血圧; 多くの場合うっ血性心不全, 人への血液の「潮」, 頻度の低い高張 Kriz, 心筋虚血や心筋梗塞.

呼吸器系: 多くの場合嗄声; 頻度の低い CSF, 現象, intersticial′nymi 肺疾患と同様 (肺炎, 放射線性肺臓炎, 急性呼吸窮迫症候群, 間質性肺炎, pneumonit の定義されたランス, 肺炎).

皮膚と皮膚付属: 非常に多くの場合皮膚の発疹, 脱毛症, 手掌·足底eritrodizesteziya, эritema, 皮膚のかゆみ; 多くの場合、exfoliativei 性皮膚炎, にきび, 乾燥症, 皮膚剥離; 頻度の低い毛包炎, 湿疹, 多形性紅斑, 皮膚の keratoakantoma/扁平上皮癌, スティーブンス·ジョンソン症候群.

消化器系の一部に: 非常によく-下痢, 吐き気, 嘔吐, 腹痛; しばしば口内炎, 口の中の乾燥, glossodiniya, 消化不良, 嚥下障害, 食欲不振, 便秘; 頻度の低い胃食道逆流, 胃炎, 膵炎, 消化管の CPMSR, ビリルビンのレベルの増加 (黄疸を含みます), 胆嚢炎, kholangit.

神経系から: 多くの場合末梢感覚神経障害; リバーシブル èncefalopatičeskij 症候群.

精神障害: 多くの場合、うつ病.

聴覚システム: 多くの場合、耳鳴り

筋骨格系の一部に: しばしば関節痛, 筋肉痛.

泌尿・生殖器の一部: よく、腎臓障害.

生殖機能によって: 多くの場合勃起不全; 頻度の低い女性化乳房.

内分泌系の一部に: 頻度の低い甲状腺機能低下, 甲状腺機能亢進症.

免疫システムの一部に: ほとんど反応過敏症の (皮膚反応、じんましんなど).

検査値の違反: 非常に多くの場合-りん, リパーゼとアミラーゼの上昇;
多くの場合、tranzithornoe 増加 transaminaz (IS, ゴールド);
あまり脱水, giponatriemiya, tranzithornoe アルカリホスファターゼ レベル, ノーマルから偏差値国際関係正常化 (INR) ・ プロトロンビン.

その他: 非常にしばしば疲労, 異なる局所の疼痛症候群 (口腔内に痛みを含む, 腹部の痛み, がんの痛みの領域に, 頭痛の種, 四肢の痛み); しばしば疲労, インフルエンザ様症状, 発熱, 減量; まれに – 二次感染のアク.

さらに, 臨床試験中に Neksavara の報道は次の医学的に重要な有害事象: tranzitornayaのishemicheskaya攻撃, 不整脈, 血栓塞栓症. これらの現象は確認されていない不要なため Neksavara の使用と因果.

ランダム化比較試験, 安全性と carboplatina と非肺癌患者における sorafenibom の有無の組み合わせでパクリタ キセルの有効性を比較するように設計 (NSCLC腫瘍) IIIB ・ IV 期, 以前に化学療法を受けていません, それは、独立データモニタ リング委員会の助言に停止されました, 研究がそのプライマリの究極の目標を満たしていません。 – 生存率を高める. 有害事象, 研究をマーク, ソラフェニブの既知の安全性プロファイルと概ね一致して, carboplatina およびパクリタ キセル. しかし, 扁平上皮癌を持つ患者のグループで, sorafenibom との組み合わせでパクリタ キセルとカルボプラチン治療, 患者に比較して高い死亡率によって示されました。, カルボプラチンとパクリタ キセルのみを受信 (リスク比 1.81, 95 %; 信頼区間 1.19-2.74). この現象の原因の特定が識別されています。.

過剰摂取

大量に飲んだ場合は、上記の有害事象を高める可能性があります。, 特に下痢や皮膚反応. 症候の治療. 知られていない sorafenibu への解毒剤.

薬物相互作用

CYP3A4 誘導剤: 準備, CYP3A4 活性を誘導します。 (例えば, リファンピシン, フェニトイン, カルバマゼピン, フェノバルビタール, デキサメタゾン及び調製品, ハーブ セントジョーンズワートの抽出物を含む) 代謝ソラフェニブを増やすことができ、, このようにして, 体内でその濃度を低減します。.

CYP3A4 阻害剤: 阻害剤 zitohroma とソラフェニブの臨床薬物動態学的相互作用 CYP3A4 が可能性が高い.

CYP2C9 の基質: ソラフェニブとワルファリンの同時受信の平均プロトロンビン時間および国際関係の正常化の変化につながっていません。 (INR) プラセボと比較して. しかし、すべての患者の INR の規則的な決定をお勧めします, ワルファリンと sorafenibom 療法を混合受信.

チトクローム P450 グループの基板特定のアイソザイム: ソラフェニブを阻害するも、, どちらもはチトクローム P450 群のアイソザイムを誘導します。.

他の protivoopujolevami 薬物との組み合わせ: ソラフェニブは farmakokinetiku gevetabina とオキサリプラチンには影響しません. 最大血漿中濃度の増加にソラフェニブとドキソルビシンのリードの同時の予定 (IGC) ドキソルビシン 21%. 一緒にソラフェニブと irinotekana の予定, さらには、アクティブな代謝 SN 38 代謝 UGT1A1 を含む, IASC の SN 38 67-120% irinotekana で IPC の増加 26-42 %. 観測データの臨床的意義が不明します。. 同時アプリケーション docetaksela (上 75 または 100 MG / M² それぞれを一度に 21 日) ソラフェニブ (200 または 400 ミリグラム 2 1 日に数回 2 上 19 21 日間のサイクルの中に日) 3 の AUC と C の増加を伴う docetaksela の予定の前後日の間隔_マックス docetaksela、それぞれ、 36-80 % と 16-32 %. ソラフェニブと docetaksela の任命と共に注意.

ネオマイシン

ネオマイシンの同時使用, 非全身抗菌薬, 胃-腸内細菌叢の撲滅のために使用, ソラフェニブの enterogepaticescuu 循環に及ぼす影響, ソラフェニブの露出の減少. 健康なボランティアで, 中に受信、 5 ネオマイシンの日, ソラフェニブの平均のバイオアベイラビリティが減少しました。 54%. これらのデータの臨床的意義が不明します。. 他の抗生物質の影響を研究, しかし、します。, 最も可能性が高いです, グルクロニダーゼ活性を抑える能力に依存します。.

注意事項

Sorafenibom 治療は、抗がん剤の使用の経験を持つ専門家の監督の下でする必要があります。.

治療中にする必要があります sorafenibom 末梢血を定期的に監視 (leikocitarnuu 式と血小板を含む).

ソラフェニブを受信するとき最も頻繁に望ましくない反応だったエリアに四肢の皮膚反応 (パルマ足底 èritrodizèsteziâ) 発疹. ほとんどの場合彼らはいた 1 と 2 重大度、展示, 主に, 治療 sorafenibom の最初の 6 週間の間に. 皮膚毒性の治療に反応は症候性のアクションで地元の薬を使用できます。. 処理を停止および/またはソラフェニブの投与量を変更する必要がありますか, 皮膚反応の重度または反復の場合, 治療 sorafenibom をオーバーライドします。.

患者, 治療 sorafenibom, 高血圧症の頻度の増加を登録. 血圧は通常着て光または中程度, 治療の開始および抵抗の標準治療薬 antigipertenzivei の. 治療中に sorafenibom する必要があります定期的に血圧を監視し、調整その増加の降圧療法. 重度または抵抗力がある高血圧例の場合や Pnd krizov, 適切な降圧療法にもかかわらず, 治療 sorafenibom を終了を検討してください。.

ソラフェニブが出血のリスクの増加につながることができます。. 大量の出血はまれです。. 任意の出血を見るとき, 医療の介入を必要とします。, sorafenibom 治療の中止を考慮します。.

ワルファリンと何人かの患者がソラフェニブの共同任命または出血の稀なエピソードをされた国際関係の正常化を増加 (INR). ワルファリンとソラフェニブの共同任命を必要とプロトロンビン時間の規則的な決定, INR, 出血の臨床症状.

外科的介入の場合予防アイテム sorafenibom 療法の一時停止をお勧めします。. 臨床的観察, 外科的介入後ソラフェニブを受信の再開, 非常にまれな. したがって、sorafenibom 療法の外科的介入後の再開に決定は、傷を癒しの妥当性の臨床的評価に基づいている必要があります。.

とき虚血や心筋梗塞の発生を一時的にするか、完全に sorafenibom 療法を終了. 消化管の CPMSR がしばしば発生し、記載よりも少ない 1% 患者, ソラフェニブで治療. いくつかの場合、これらのイベントの腹腔内腫瘍にリンクされませんでした。. 消化管穿孔の場合
管治療 sorafenibom は廃止すべき.

Sorafenibom 重度の肝機能障害患者の治療に関するデータはありません。 (Child-pugh 分類のクラス). ソラフェニブが表示されますので, 主に, 肝臓, 重度の肝機能障害患者における, 薬を増やすことができます。.

警戒して一緒に薬ソラフェニブを任命します。, 代謝・排泄される UGT1A1 を主に含む (例えば, イリノテカン).

同時アプリケーション docetaksela (75 または 100 mg/m 2) ソラフェニブ (200 または 400 ミリグラム 2 1日1回) 3 日間隔の前に、と後の AUC の docetaksela の増加を伴う docetaksela の予定で 36-80%. ソラフェニブと docetaksela の任命と共に注意.

ネオマイシンの同時使用は、ソラフェニブのバイオアベイラビリティの削減につながる可能性があります。.

妊娠, 授乳, 生殖能力への影響.

女性は sorafenibom 治療中に妊娠を避ける必要があります。. ソラフェニブ胎児への潜在的な危険性についてお知らせする保存の生殖能力を持つ女性, 先天性欠損症を含む, 胎児と胎児毒性の生存の問題. 中に、少なくとも 2 週間療法 sorafenibom は避妊の信頼性の高い方法を使用する必要があります後.

不明, 女性ミルク ソラフェニブに割り当てられるかどうか. 多くの薬は母乳と乳児が知られていないソラフェニブの効果でできているので, 女性は、治療 sorafenibom の中に母乳を与える必要があります。.

妊婦におけるソラフェニブの研究が行われていません。. 動物の研究は、ソラフェニブの生殖毒性を示しています。, 奇形を引き起こす物質の機能をなど. ラットでの実験で, そのソラフェニブとその代謝物を胎盤を通して浸透. 予想, そのソラフェニブ胎児の血管新生を抑制します。. そのソラフェニブ ミルクやその代謝物に動物が示されています。.