ラパチニブ

ときATH:
L01XE07

薬理作用

抗腫瘍薬, リバーシブル, 細胞内チロシンキナーゼの選択的阻害剤. 上皮成長因子受容体に関連 (表皮 成長因子受容体 – EGFR /のErbB1иヒト上皮成長因子受容体 – HER2 / neuの/ЕrbВ2 ). これは、のErbB1と遅い解離bystroobratimyh他のチロシンキナーゼ阻害剤とは異なります- とErbV2受容体 (解離の期間 50% リガンド - 受容体複合体のリガンドは、およそ 300 M).

インビトロ活性で独自に加えて、添加剤ラパチニブの活性および5-フルオロウラシルを実証されています (カペシタビンの活性代謝物) 4腫瘍細胞株のために組み合わせて使用​​した場合. 阻害効果はトラスツズマブで処理した細胞について評価しました。. ラパチニブは、メディアに不死化腫瘍細胞株に対して有意な活性を示しました, トラスツズマブを含みます, それは、2つのリガンドとの間には交差耐性を示さないHER2 / neuの/ ErbB2の .

研究ラパチニブによると、活性薬物であります, 転移性乳癌を有する患者における単剤療法として投与された場合. 結果から, erbB2の陽性進行乳癌患者の治療のためにカペシタビンとラパチニブの併用は、進行までの時間を増大させ、かつ著しく、著しく疾患進行のリスクを減少させること.

これは、改善された生存傾向を同定しました。, と死のリスクを低減.

薬物動態

経口投与後の吸収が不完全であり、可変です. AUCの変動係数は約からであります 50 へ 100%. 平均で全身循環に定義されています 0.25 いいえ (範囲 0-1.5 いいえ). Cmaxが約後に到達しました 4 ラパチニブの投与後の時間.

投与量の一日摂取量と平衡にあるCssmax 1250 mgの平均値 2.43 (1.57-3.77) UG / mlの, AUC – 36.2 (23.4-56) H / mlの×gで.

ラパチニブの生物学的利用能は、食物摂取に依存しています. 同時に食品に薬を服用するときラパチニブの全身曝露が増大します. AUCが増加 3 と 4 回, Cmaxは約 2.5 と 3 倍高い食品低または高脂肪で撮影, それぞれ.

ラパチニブは、結合度が高いです (より多いです 99%) アルブミンおよびα-1酸性糖タンパク質の血漿.

ラパチニブは、広範な代謝を受けます, 主にCYP3A4とCYP3A5を介して、, より少ない程度のCYP2C19及びCYP2C8に様々な酸素化代謝物を形成します.

臨床的に関連する濃度では、インビトロラパチニブでCYP2C8 CYP3Aiを阻害します. ラパチニブは、わずか以下ミクロソーム肝酵素を阻害します: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19のиのCYP2D6.

単回投与を受けた際にT1 / 2は用量依存的に増加しました. 平衡状態は、後に達成されます 6-7 一日のレセプション, 平衡状態でのT1 / 2があります 24 いいえ.

主な結論は、腸 – 平均 27% 未変化体で, もっと少なく 2% 投与量は変わらず、腎臓によって、および代謝物として排泄されます.

これは、ラパチニブの薬物動態に腎機能障害の影響はほとんどありません.

ラパチニブの薬物動態は中程度で検討されています (7-9 チャイルド·ピュー分類上の点, N = 8) と重いです (>9 チャイルド·ピュー分類上の点, N = 4) 肝機能異常. 単回投与後のAUCラパチニブ 100 MGだけインクリメント 56% と 85% それぞれ.

証言

ErbB2の を過剰発現分布および/または転移性乳癌(HER2 )-受容体, カペシタビンとの併用療法の一部として, 患者, 以前で処理, トラスツズマブが含まれていました.

投薬計画

ラパチニブは、カペシタビンと組み合わせて用いられます.

ラパチニブの投与量で推奨 1250 ミリグラム 1 時間/, 日々. ラパチニブは、以下のように行われます 1 h の前後に 1 時間食後.

ラパチニブ線量を逃したが補充されていません, すなわち. 逃した線量を取ります, 用量間の間隔を減少させます, いけません.

同時に、カペシタビンのための特別な方式を適用します.

症状はに左心室駆出分画率を低下させる場合はラパチニブの治療は中止すべきです 3 程度以上 (国立癌研究所の有害事象の分類), または許容基準以下に低下した場合の. ラパチニブ処理はより早く再開することができません 2 低用量での週 (1000 MG /) そして左心室駆出分画率のレベルが許容可能な正常範囲内にある場合にのみ.

ラパチニブの治療は、間質性肺開発プロセス/肺炎の指標と肺症状の場合には中止すべきです 3 程度以上 (国立癌研究所の有害事象の分類).

アプリケーションを終了するか、ラパチニブの投与量を変更する決定を受け入れることができます, のレベルは、毒性効果の一致を開発する場合 2 程度と国立がん研究所の有害事象の分類. 毒性作用のレベルを低下させることによって減少します 1 度と少ない治療用量で再開することができます 1250 MG /ラパチニブ投与量の毒性作用の繰り返し発生する場合にまで低減されるべきです 1000 MG /

副作用

単独療法lapatinibom

消化器系の一部: 多くの場合 – 食欲不振, 下痢 (これは、脱水につながることができます), 吐き気, 嘔吐; 時々 – giperʙiliruʙinemija, 増加ALT, IS, アルカリホスファターゼ.

心臓血管系: 多くの場合 – 左室駆出率の低下 (90% – 症状を示します). これは、中に自然に解決します 60% 薬物離脱後の患者. 左心室駆出分画における症状の減少は観察されました 0.1% 患者 (呼吸困難, 心不全, 動悸).

呼吸器系: 時々 – 間質性肺プロセス/肺炎.

皮膚科の反応: 多くの場合 – 発疹 (にきびを含みます).

全体として身体から: 多くの場合 – 弱点.

カペシタビンと組み合わせたラパチニブ

消化器系の一部: 多くの場合 – 消化不良.

皮膚科の反応: 多くの場合 – 乾燥症.

ラパチニブ群では同じ頻度で発生しました + カペシタビンとカペシタビングルッペ

消化器系の一部: 多くの場合 – 口内炎, 便秘, 腹痛, giperʙiliruʙinemija.

皮膚科の反応: 多くの場合 – 手掌·足底eritrodizesteziya.

全体として身体から: 多くの場合 – mukozit.

筋骨格系の一部に: 多くの場合 – 背中や手足の痛み.

中枢神経系: 多くの場合 – 不眠症; 多くの場合 – 頭痛の種.

禁忌

妊娠, 授乳 (授乳), ラパチニブに対する過敏症.

注意事項

ラパチニブの治療は、専門家の監督の下で行われるべきです, 化学療法の経験を持ちます.

注意するときの条件に使用する必要があります, 左心室不全につながることができています, 肝機能障害中等度または重度 (7 チャイルド·ピューのとより多くのポイント).

考慮すべきことは禁忌とラパチニブとの併用におけるカペシタビンの安全性に関する情報を与えられるべきです.

治療は、左心室駆出分画率のレベルを評価する必要がある前. 治療中、左室駆出率のレベルを監視する必要があり, 許容値以下にこのインデックスの低下を防ぐために. ラパチニブの治療はに駆出率の低下の場合は中止すべきです 3 程度以上, または許容基準以下に低下した場合の. ラパチニブ処理はより早く再開することができません 2 低用量での週 (1000 ミリグラム/左心室駆出分画率のレベルは、許容可能な正常範囲内にある場合にのみ). のための左室駆出率が永久的に下落 9 治療の週, 通常, これは、治療期間を制限します.

治療中、患者は、肺の症状を検出するために監視されるべきです, 間質性肺プロセス/肺炎の発症を示します.

下痢の最初の兆候で下痢止め薬の任命をお勧めします. 重度の下痢は脱水を防ぐために、電解質および流体の任命を必要とする可能性がある場合 (PO /中), ラパチニブの懸濁液又は取消しを受け.

治療前, その後、毎月, または臨床的適応によって肝機能検査を監視する必要があります (トランスアミナーゼの活性, アルカリホスファターゼ, ビリルビン). 重篤な肝機能障害で治療ラパチニブを中止すべきです, 再処理は行われません. チロシンキナーゼ阻害剤の任命における肝毒性の症例があります。. 肝機能障害を有する患者では投与計画の修正のための特定の推奨を生成するのに十分なデータはありません.

腎機能障害のある患者は、補正の投与計画を必要としません.

小児における薬物の経験はありません

の有効性に差はなかったです, 年齢に応じラパチニブの忍容性と安全性 (高齢の患者).

車および管理メカニズムを駆動する能力への影響

ラパチニブの作用機構は、集中力に影響を示唆していません. それにもかかわらず, 車を運転し、機械を操作する能力を評価するときに考慮に入れ、患者と有害事象の可能な開発の全体的な臨床症状を取る必要があります, 迅速な対応を必要とします.

薬物相互作用

CYP3A誘導剤または阻害剤は、ラパチニブの薬物動態に影響を与えることができます. ラパチニブの同時使用とCYP3Aの既知の​​阻害剤と (例えば, ケトコナゾール, イトラコナゾール, グレープフルーツジュース) あなたが気をつけてと密接に患者の臨床状態および可能な副作用を監視する必要があります. 必要に応じてラパチニブの投与量を低減するために、強力なCYP3A4阻害剤の同時投与患者が必要 500 MG /, として計算, 値にラパチニブのAUCを調整します, 阻害剤なしのラパチニブの適切な使用. しかし, 患者のための投与量の調節における臨床データラパチニブはありません, CYP3A4の強力な阻害剤を受け取ります. 強力な阻害剤をキャンセルした後、, 本体のみからそれを除去した後, 後約 1 週は再び推奨ラパチニブに投与量を増やす必要があります.

ラパチニブの同時使用とCYP3A4の既知の誘導物質と (例えば, リファンピシン, カルバマゼピン, フェニトイン) あなたは注意してくださいと密接に患者の臨床状態および可能な副作用を監視する必要があります.

必要であれば、ラパチニブの強力なCYP3A4誘導剤の投与量の患者の同時投与は許容範囲に基づいて選択されるべきです, 徐々にでそれを増加 1250 MG /アップ 4500 MG /この用量は次のように計算され, 値にラパチニブのAUCを調整します, インダクタなしのラパチニブの適切な使用. しかし、患者のラパチニブには臨床データはありません, 強力なCYP3A4誘導剤を受信します. 強力な誘導物質の廃止後の, わずか約後 2 週は再びラパチニブの推奨用量に減少させるべきです.

ラパチニブは臨床的に関連する濃度でインビトロCYP3A4とCYP2C8を阻害します. ケアは、狭い治療範囲のラパチニブと薬の任命ながら取られるべきです, これらの酵素の基質であります. ラパチニブは、輸送タンパク質、P糖タンパク質及びBCRPの基質であります. これらのタンパク質の阻害剤および誘導物質は、アクションおよび/またはラパチニブの分布を変更することができます.

これは、除外されません, 糖タンパク質の基板Pの薬物動態に影響を与えることができるラパチニブ (例えば, digoksina), BCRP (例えば, トポテカン) とOATR1V1 (例えば, ロスバスタチン).