イマチニブ
ときATH:
L01XX28
特徴.
抗腫瘍薬, タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤 (BCR-ABLтирозинкиназы) - 異常な酵素, 慢性にフィラデルフィア染色体によって産生さ 骨髄性白血病.
メシル酸イマチニブ - 茶色がかったか黄色がかった白色の結晶性粉末と白またはほとんど白. pH≤5,5の水性緩衝溶液中の可溶性; 非常にわずかに中性/アルカリ性水溶液に可溶性又は不溶性. 取るに足りないからジメチルスルホキシドに非常に無制限の範囲の非水性溶媒への溶解性, メタノールおよびエタノール; нерастворимвのn型октаноле, アセトン、アセトニトリル. 分子量 589,7.
薬理作用.
抗腫瘍.
アプリケーション.
慢性骨髄性白血病 (blastnыy危機, 急性期と慢性期) インターフェロンαで失敗した以前の治療の場合.
年齢 18 年 (安全性および有効性は確立されていません).
妊娠中の女性の場合のみに付与することができます, 治療の利点は、胎児への潜在的なリスクを上回る場合 (妊婦における適切かつ十分に制御された研究が行われていません). 妊娠の場合、または計画妊娠中に胎児に潜在的なリスクの患者に通知しなければなりません. 治療中に妊娠可能年齢の女性が避妊の効果的な方法を使用する必要があります.
カテゴリアクションは、FDAにつながります - D. (人間の胎児への薬物の副作用の危険性の証拠があります, 研究や練習で得られました, しかし、潜在的な利益, 妊娠中の薬に関連付けられています, その使用を正当化することができます, リスクの可能性にもかかわらず、, 薬物は、生命を脅かす状況または重度の疾患に必要とされる場合, より安全な薬剤が使用されるか、または無効であるべきではないとき。)
メシル酸イマチニブは、用量≥100ミリグラム/ kgでラットにおいて催奇形性 (最大臨床用量とほぼ同じ 800 mg /日, 体表面積に基づいて). 催奇形性は、次のものが含まれます: 脳脱出や脳ヘルニア, なし/アウト前頭葉と頭頂骨非存在下での. ≥4510mg / kgの用量で雌ラットの (約 1/2 MRDC - 800 mg /日, 体表面積に基づいて) また、かなりの着床後の損失を観察 (または早期胎児吸収, または死産), 非生存仔の誕生, 若者の早期死亡, 生後0-4日の間. 上記の用量で 100 MG / kgの胎児の損失は、すべての動物で観察されました, 用量で、一方 <30 MGは/ kgの (約 1/3 MRDC - 800 mg /日) それらは、観察されました.
女性と男性のラットは、メシル酸イマチニブの投与量に曝露しました 45 子宮内ミリグラム/ kgの, 授乳の終わりまで妊娠6日目から開始. その後、動物は約イマチニブを受けませんでした 2 ヶ月. これらのラットは、出生時体重と観察の終わりまで低下していました. 動物における受精障害が観察されたが、, 胎児の損失は、雄と雌の交尾後に発生しました.
動物実験で示し, メシル酸イマチニブ、及びその代謝物はラットの母乳に入ること. そう, 用量で授乳雌ラットに投与した場合 100 MG / kgのイマチニブ及びその代謝物は、広範囲に母乳中に排泄されています. 牛乳中の濃度は、約でした 3 倍高いです, 血漿中より. 設立, おおよそ 1,5% 母体の用量は、乳汁中に排泄されます, 乳児への等価線量, 同等の 30% 母体の用量, 体表面積に基づいて. 不明, それは女性に割り当てられたおよび/または母乳中のその代謝されているかどうかを、メシル酸イマチニブ、. しかし、体内の薬物で子どもとの接触の場合には、潜在的に重篤な有害反応の可能性与えられました, メシル酸イマチニブは、授乳中の母親に投与すべきではありません.
ほとんどの場合、慢性骨髄性白血病の患者では、中等度の重症度に軽度の副作用を観察しました. しかし有害作用に起因する、メシル酸イマチニブキャンセル, 薬を服用に関連します, これは、で開催されました 4% 慢性期の疾患を有する患者, u 5% 急性期の患者と 5% 急性転化の患者.
最も一般的な副作用, イマチニブに関連付けられています, 腫れました, 嘔気嘔吐, 筋肉痛や筋肉のけいれん, 下痢, 発疹. 末梢浮腫は、眼窩周囲領域および下肢を中心に観察されました, これらは、利尿薬療法またはメシル酸イマチニブの投与量の減少で開催されました. 発音末梢浮腫は0,9-6％の頻度で観察されました. 副作用, 体液貯留に関連します, 胸水を含みます, 腹水, 肺水腫それらとのまたは末梢浮腫のない急激な体重の増加, これは、用量依存的でした, より頻繁に急性転化と増悪を用いた研究で観察されました (これらの研究における患者は投与量でした 600 mg /日), と高齢の患者. これらの副作用は、通常、薬物の中止後に解決されています, 利尿薬を服用するとき. しかし、いくつかのケースでは、これらの合併症は、重篤または生命を脅かすことができ. これは、爆発の危機と胸水の出現を有する患者において死亡の1例を報告しました, うっ血性心不全及び腎不全.
以下の表は、有害作用を示し、, 患者での臨床試験で指摘, poluchavshihメシル酸イマチニブ, 患者の≥10％で観察されました.
副作用, 慢性リンパ球性白血病の患者における臨床試験で観察され
副作用 | Myeloydnыyblastnыy危機 (N = 260) | 急性期 (N = 235) | 慢性期, IFN治療の失敗 (N = 532) | |||
重大度 (%) | 3/4 重症度 (%) | 重大度 (%) | 3/4 重症度 (%) | 重大度 (%) | 3/4 重症度 (%) | |
| 体液貯留 | 72 | 11 | 76 | 6 | 69 | 4 |
| – 末梢浮腫 | 66 | 6 | 74 | 3 | 67 | 2 |
| – その他の効果, 体液貯留に関連しました* | 22 | 6 | 15 | 4 | 7 | 2 |
吐き気 | 71 | 5 | 73 | 5 | 63 | 3 |
| 筋肉のけいれん | 28 | 1 | 47 | 0,4 | 62 | 2 |
| 嘔吐 | 54 | 4 | 58 | 3 | 36 | 2 |
下痢 | 43 | 4 | 57 | 5 | 48 | 3 |
Gemorragija | 53 | 19 | 49 | 11 | 30 | 2 |
| – CNS出血 | 9 | 7 | 3 | 3 | 2 | 1 |
| – 消化管出血 | 8 | 4 | 6 | 5 | 2 | 0,4 |
| 筋骨格痛 | 42 | 9 | 49 | 9 | 38 | 2 |
疲労 | 30 | 4 | 46 | 4 | 48 | 1 |
| 皮膚発疹 | 36 | 5 | 47 | 5 | 47 | 3 |
| Fervescence | 41 | 7 | 41 | 8 | 21 | 2 |
関節痛 | 25 | 5 | 34 | 6 | 40 | 1 |
| 頭痛 | 27 | 5 | 32 | 2 | 36 | 0,6 |
| 腹痛 | 30 | 6 | 33 | 4 | 32 | 1 |
| 増加体重 | 5 | 1 | 17 | 5 | 32 | 7 |
咳 | 14 | 0,8 | 27 | 0,9 | 20 | 0 |
消化不良 | 12 | 0 | 22 | 0 | 27 | 0 |
筋肉痛 | 9 | 0 | 24 | 2 | 27 | 0,2 |
Nazofaringit | 10 | 0 | 17 | 0 | 22 | 0,2 |
無力症 | 18 | 5 | 21 | 5 | 15 | 0,2 |
呼吸困難 | 15 | 4 | 21 | 7 | 12 | 0,9 |
| 上気道感染症 | 3 | 0 | 12 | 0,4 | 19 | 0 |
食欲不振 | 14 | 2 | 17 | 2 | 7 | 0 |
| 寝汗 | 13 | 0,8 | 17 | 1 | 14 | 0,2 |
便秘 | 16 | 2 | 16 | 0,9 | 9 | 0,4 |
目まい | 12 | 0,4 | 13 | 0 | 16 | 0,2 |
咽頭炎 | 10 | 0 | 12 | 0 | 15 | 0 |
不眠症 | 10 | 0 | 14 | 0 | 14 | 0,2 |
かゆみ | 8 | 1 | 14 | 0,9 | 14 | 0,8 |
Kaliopenia | 13 | 4 | 9 | 2 | 6 | 0,8 |
肺炎 | 13 | 7 | 10 | 7 | 4 | 1 |
アラーム | 8 | 0,8 | 12 | 0 | 8 | 0,4 |
Gepatotoksichnostь | 10 | 5 | 12 | 6 | 6 | 3 |
寒気 | 10 | 0 | 12 | 0,4 | 10 | 0 |
| 胸痛 | 7 | 2 | 10 | 0,4 | 11 | 0,8 |
インフルエンザ | 0,8 | 0,4 | 6 | 0 | 11 | 0,2 |
副鼻腔炎 | 4 | 0,4 | 11 | 0,4 | 9 | 0,4 |
* その他の効果, 体液貯留に関連します, 含ま胸水, 腹水, 肺水腫, 心外膜液, 皮下組織の広範囲にわたる腫脹 (全身浮腫), 膨潤させることによって圧迫, 非特異的な体液貯留
血液毒性. 血球減少症, 好中球減少症および血小板減少症は、すべての研究で一貫して観察されました, 高投与 - より高い頻度で (≥750ミリグラム) 用量 (私は相試験). しかし、CMLの患者の血球減少症の発症はまた、疾患の段階に依存しました. 新たに診断されたCMLの血球減少症の患者ではあまり頻繁に観察, 他の患者より. グレード3〜4の好中球減少症の頻度 (3 度: 好中球数 ≥0.5–1.0 109/L, 4 度: 好中球数 <0,5・109/L) 血小板減少症と (3 度: 血小板数 ≥10–50 109/L, 4 度: 血小板数 <10・109/L) 急性転化における慢性期CMLに対する急性で2-3倍高かったです. 好中球減少症および血小板減少症のエピソード期間の中央値は、の範囲でした 2 へ 3 太陽と 3 へ 4 週、それぞれ. 減量, または治療の一時的な中断は、発現の減少につながったgematotoksichnosti.
Gepatotoksichnostь. トランスアミナーゼまたはビリルビンの著しい増加は、症例の6.3％に観察され、通常の投与量の減少や治療の一時的な中断によって制御され、 (これらのエピソード期間の中央値は約でした 1 日). 治療は足らずで肝機能の検査パラメータの変化に起因してキャンセルされました 1% 患者. しかし、死亡1例 - 急性期で一人の患者, 発熱による定期的なパラセタモールを取ります, 彼は急性肝不全で死亡しました.
子供の副作用. 悪影響, でnablyudavshyesya 39 子供, poluchavshihメシル酸イマチニブ, 成人に記録されたものと同様でした, 筋骨格痛を除きます, あまり頻繁に観察されました (20,5%); また、何の末梢浮腫は認められませんでした.
他の患者集団における副作用. 患者≥65年間で, 副作用の頻度および重症度に差はなかったです, 浮腫を除きます, より頻繁に観察されました. 女性はより頻繁に好中球減少症を持っています, および末梢浮腫, 頭痛の種, 吐き気, 寒気, 嘔吐, 発疹, 疲労. 何の人種差はなかったです, しかし、サンプルは非常に小さかったです.
協力.
イマチニブは、基板のCYP3A4イソ酵素の濃度を増加します (triazolobenzodiazepiny含みます, ジヒドロピリジンのCCB, いくつかのHMG-CoA還元酵素, 税込. シンバスタチン, シクロスポリン, pimozid), CYP2C9 (ワルファリンなど。), CYP2D6, CYP3A5.
ИнгибиторыизоферментаCYP3A4 (税込. ケトコナゾール, イトラコナゾール, エリスロマイシン, クラリスロマイシン) イマチニブの血漿中濃度の増加. の表示, C単回投与イマチニブとケトコナゾールの値を共有することによって、健康なボランティアでマックス そしてAUCは増加しました 26 と 40% それぞれ. ИндукторыизоферментаCYP3A4 (税込. フェニトイン, デキサメタゾン, カルバマゼピン, リファンピシン, フェノバルビタール) 血漿イマチニブの濃度を低下させます.
研究 試験管内で ショー, 同じ濃度のシトクロムP450のイソ酵素CYP2D6の活性を阻害するイマチニブ, ここではCYP3A4の活性に対する効果を有します. イマチニブと組み合わせたときに、この点に関して、薬物CYP2D6基質の全身曝露を増加させることができます; 特別な研究が行われています, 注意が必要です.
試験管内で イマチニブingibiruet O-glûkuronidaciûパラセタモール (K私= 58.5 M) 治療レベルで. イマチニブと組み合わせパラセタモールへの全身曝露が増加することが; 特別な研究が行われています, 注意が必要です.
過剰摂取.
上記の用量でのイマチニブの使用経験 800 限られたMG. 過剰摂取の場合には、患者を監視し、適切な対症療法が行われなければなりません.
増大した血清クレアチニンの報告があります (重症度 1), 腹水と上昇し、肝トランスアミナーゼの開発 (重症度 2), ビリルビンのレベルを上げます (重症度 3) mieloidnym blastnym危機の患者で, poluchavshegoイマチニブ居眠り 1200 のためのMG 6 日. 治療は一時的に停止し、そしてこれらの指標のすべてが完全以内にベースライン値に戻っています 1 日. 治療は、一日量で再開しました 400 ミリグラム, 同時に、これらのパラメータの再引き上げが認められました.
の用量でイマチニブを服用した後、強力な筋肉のけいれんの開発に関する報告書もあります 1600 mg/日 6 日. イマチニブ発作の一時停止は停止した後、.
投薬および管理.
内部 (食べながら, コップ一杯の水と), 1 1日1回.
大人, 寛解期の推奨日用量 - 400 ミリグラム, 急性期および急性転化で - 600 ミリグラム. 疾患の進行と, のための血液学的効果の欠如 3 重篤な副作用の治療及び不在の月は、用量を増加させることができます: 寛解期に - アップ 600 mg /日, 急性期および急性転化で - アップ 800 mg /日 (上 400 ミリグラム 2 1日1回). トリートメント - ロング, 臨床的寛解を達成し、維持するためにと.
好中球減少症および血小板減少症治療戦略のイベントでは、疾患の段階に依存. 好中球数が1.0 10に減少して寛解9/L, 血小板 - 最大 50 109/Lの処理は、正規化する前に停止する必要があります (好中球 - 少なくとも 1.5 109/L, 血小板 - 少なくとも 75 109/L), その後、いつものように処理を再開 (400 mg /日); 再び発生した場合、許容値以下に低下, 休憩後、治療を再開 (血液パラメータの回復のために必要な) 低用量で - 300 mg /日. とき急性転化および急性期における (投薬計画 - 600 mg /日) 0.5未満の好中球の数の減少の場合 109/lおよび/または血小板数 - 10 10未満9/Lの処理が停止されるべきです. 分化の理由, 引き起こされる血球減少, 骨髄生検; 血球減少が白血病に関連していない場合, に低減された用量のメシル酸イマチニブ 400 ミリグラム; 血球減少は、後続のために解決しない場合は、 2 日, に投与量を減らします 300 ミリグラム; 血球減少をし続けている場合 4 日, 治療は、血液パラメータの復元が完了するまで停止する必要があります (好中球 - 1.0 10以上9/L, 血小板 - 20.0 以上 109/L), した後、低減された用量で再開 - 300 mg /日.
肝機能異常の場合 (ビリルビンの濃度を増加させます 3 正常上限と比較して倍, 肝トランスアミナーゼ - 中 5 正常上限と比較して倍) 治療は中止すべきです, 秋の値にしながら <1,5 と <2,5 それぞれ. この場合には、処理が再開されます, 投与量を減少させます 400 へ 300 mgであり、 600 へ 400 ミリグラム.
子供のための投与量の計算は、体表面積に基づいています (MG / M2). 子供のための総1日量は、大人のための同等の用量を超えてはなりません (400 と 600 ミリグラム).
使用上の注意.
唯一の腫瘍医や血液学者の監督の下で使用してください, このような治療の経験を持っています.
体液貯留および浮腫. メシル酸イマチニブは、多くの場合、体内の腫れや体液貯留を引き起こします (cm. 副作用). したがって、患者は定期的に体重及び体液貯留の徴候/症状を監視する必要があります. 体重の急激な増加に伴い、慎重に原因を調査し、適切な治療を処方する必要があります. 患者は古いです 65 S浮腫増加を発症する可能性、および胸膜や心嚢液貯留のリスクを増大させます, 肺水腫. 発音表面的な浮腫が観察されています 0,9% 新たに診断されたCMLの患者例, poluchavshihメシル酸イマチニブ, およびその他の成人の2〜6％, メシル酸イマチニブにありました. より低用量と利尿薬で消えるまたは薬物を排除腫れ.
出血. 臨床試験において、 0,7% 新たに診断されたCMLの患者は出血観察しました 3/4 重症度.
血液毒性. メシル酸イマチニブは、貧血の発症に関連しています, 好中球減少症, 血小板減少症. 治療中の最初の月の絵の末梢血を毎週監視する必要があります, 1 回 2 第二の月の週、および2〜3ヶ月ごとに - その後の期間中. CMLの血球減少症のリスクのある疾患の段階に依存している - ブラスト危機と増悪増加.
Gepatotoksichnostь. Gepatotoksichnostь, 時には発現し, メシル酸イマチニブの治療で観察されました (cm. 副作用). 治療前の肝疾患の発症を予防するために, 毎月、または治療中の臨床症状の存在は、肝機能を監視する必要があり (肝トランスアミナーゼおよびアルカリホスファターゼの活性, 血液中のビリルビンの内容). 肝障害注意深いモニタリング患者で中毒を防止するために、薬剤の血漿濃度を示します.
長期処理後の毒性. 当然のことながら, メシル酸イマチニブの長期治療毒性の潜在的な危険性があります, 特に肝臓と腎臓に対する, と日和見感染 (免疫抑制の結果として、), これらの効果は、動物で観察されたので. そう, 犬, 薬で処置 2 日, 顕著な肝毒性があります, 肝酵素上昇で明らかに, 肝細胞壊死, 壊死または胆管過形成. 腎毒性は、サルで観察されました, 薬で処置 2 日; 彼女は尿細管とネフローゼの焦点石灰化と拡張を明らかに. これらの動物のいくつかは、血中尿素窒素およびクレアチニンの増加を示しました. それは実験動物の研究で観察された一定の受信イマチニブで日和見感染症の頻度を増やします. イマチニブを受けたサルで39週間試験で悪化させる効果的にこれらの動物においてマラリア感染の抑制. リンパ球減少は、動物で観察されました (人間のように).
重度の非血液学的合併症の場合には (このような肝臓毒性や体液貯留など) あなたは、これらの副作用が消失するまで服用を中止する必要があります (cm. 「用法·用量」).
イマチニブは、胃腸管の炎症を引き起こす可能性があります, したがって、それは、食物と一緒にし、コップ一杯の水で撮影することを推奨します.
