フルバスタチン

ときATH:
C10AA04

特徴.

フルバスタチン (ナトリウム塩) — гигроскопичный порошок от белого до слабо-желтого цвета, 水溶性の, エタノール、メタノール. 分子量 433,46.

薬理学的な アクション.
Hypocholesteremic.

アプリケーション.

Поданным医師デスクリファレンス (2009), флувастатин натрия показан взрослым (シニア 18 年):

– для снижения повышенных уровней общего холестерина, LDLコレステロール, トリグリセリド類, аполипопротеина В и повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и гиперлипидемией (тип IIА и IIВ по классификации Фредриксона), у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию и другие нелекарственные методы;

– для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза у больных ИБС (как часть стратегии лечения, направленная на снижение уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП).

– для вторичной профилактики серьезных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС после проведения чрескожной транслюминальной баллонной ангиопластики;

小児および青年:

– в сочетании с диетотерапией для снижения уровней общего холестерина, LDLコレステロール, аполипопротеина В у мальчиков и девочек (по крайней мере через 1 год после первой менструации) в возрасте 10–16 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию, при исходном уровне ЛПНП ≥190 мг/дл или при исходном уровне ЛПНП ≥160 мг/дл и наличии одного или более факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (税込. ранняя ИБС у родственников);

禁忌.

過敏症, заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение концентрации в сыворотке крови печеночных трансаминаз неясной этиологии, 妊娠, 母乳育児.

制限が適用されます.

年齢 10 年 (безопасность и эффективность применения в настоящее время не установлена).

妊娠中や授乳.

妊娠には禁忌. Данные исследований применения флувастатина натрия у беременных женщин отсутствуют. Однако имеются редкие сообщения о врожденных аномалиях, сопровождавших внутриутробное воздействие других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы.

Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы снижают синтез холестерина и, たぶん, синтез из холестерина других биологически активных соединений (являются существенными компонентами для развития эмбриона), включая синтез стероидов и формирование клеточных мембран, они могут вызвать нарушения развития эмбриона при назначении беременным женщинам.

Флувастатин натрия вызывал задержку развития скелета у потомства крыс при дозах 12 мг/кг/сут и у потомства кроликов при дозах 10 mg/kg/日. Смещение грудного позвонка наблюдалось у потомства крыс при дозе 36 MGは/ kgの, которая была токсической для самки-матери.

調査, в котором самки крыс получали в III триместре дозу 12 と 24 mg/kg/日, продемонстрировало материнскую смертность при родах, в сроки близкие к родам и в послеродовом периоде. ほかに, отмечались случаи внутриутробной и неонатальной летальности. Влияния на матку или плод при дозе 2 мг/кг/сут не обнаружено. Второе исследование при дозах 2, 6, 12 と 24 мг/кг/сут показало их гибель при дозах от 6 мг/кг и выше. Дополнительно изучалось действие доз 12 または 24 мг/кг/сут с/без сопутствующей добавки мевалоновой кислоты, необходимой для биосинтеза холестерина при участии ГМГ-КоА редуктазы. Одновременное применение мевалоновой кислоты полностью предотвращало материнскую и неонатальную смертность, но не предотвращало уменьшение массы тела детенышей при дозе 24 мг/кг в день родов и через 7 日産後.

Женщинам детородного возраста флувастатин назначают только в том случае, если возможность забеременеть маловероятна и если они информированы о потенциальном риске для плода. Если на фоне лечения препаратом этой группы наступает беременность, 治療は中止すべきです, а пациентку проинформировать о потенциальном риске для плода.

カテゴリアクションは、FDAにつながります - バツ. (動物実験や臨床試験では、胎児の違反を明らかにしたおよび/またはヒト胎児への悪影響のリスクの証拠があります, 研究や練習で得られました; リスク, 妊娠中の薬物の使用に関連します, 潜在的な利益よりも大きいです。)

授乳中は禁忌 (в доклинических исследованиях показано, что флувастатин присутствует в грудном молоке, соотношение флувастатина в молоке и плазме 2:1).

副作用.

Во всех клинических исследованиях 1% (32/2969) 患者, получавших флувастатин натрия в виде капсул, прервали лечение из-за побочных эффектов (продолжительность лечения — от 1 へ 36 ヶ月以上, среднее значение — 16 ヶ月). В контролируемом исследовании побочные эффекты возникали у 0,8% (32/4051) пациентов в год при лечении флувастатином по сравнению с 1,1% (4/355) 患者, プラセボ. Интенсивность побочных действий была от слабой до умеренной.

В контролируемых клинических исследованиях 3,9% (36/912) 患者, получавших флувастатин в таблетках ретард 80 ミリグラム, прервали лечение из-за побочных эффектов (причина не установлена).

В таблице приведены клинически выраженные побочные эффекты, наблюдавшиеся при приеме флувастатина (カプセル, 遅タブレット), в контролируемых исследованиях с частотой более 2%, без учета их причины.

テーブル

副作用, наблюдавшиеся у пациентов при приеме флувастатина

* Контролируемые исследования при приеме капсул (20 と 40 мг ежедневно или 40 mgを一日二回)

** Контролируемые исследования при приеме таблеток ретард 80 ミリグラム

NA – 利用不可

以下の副作用があります, которые наблюдались при приеме препаратов этого класса. Не все перечисленные ниже эффекты обязательно связаны с терапией флувастатином натрия.

Скелетно-мышечные: 筋肉のけいれん, 筋肉痛, ミオパシー, raʙdomioliz, 関節痛.

Неврологические и психические: дисфункция некоторых черепно-мозговых нервов (включая изменение вкуса, нарушение функции экстраокулярных мышц, ベル麻痺), 震え, 目まい, 目まい, 記憶喪失, 知覚異常, perifericheskayaニューロパチー, периферический паралич, 精神障害, アラーム, 不眠症, うつ病.

過敏性反応: изредка сообщалось о синдроме истинной гиперчувствительности, включающим одно или несколько ниже приведенных проявлений: アナフィラキシー, 血管神経性浮腫, волчаночно-подобный синдром; リウマチ性多発筋痛, 血管炎, 紫斑病, 血小板減少症, 白血球減少症, gemoliticheskaya貧血, увеличение скорости оседания эритроцитов, eozinofilija, 関節炎, 関節痛, じんましん, 疲労, 感光性, 発熱, 寒気, フラッシング, 沈滞, 息切れ, 中毒性表皮剥離症, 多形性紅斑 (スティーブンス・ジョンソン症候群を含みます).

胃腸の: 膵炎, 肝炎 (включая хронический активный гепатит), Cholestatic 黄疸, жировые изменения в печени и редко — цирроз, 劇症肝壊死, gepatoma; 食欲不振, 嘔吐.

皮膚科: 脱毛症, prurit. Сообщалось о различных кожных изменениях (например узелки, 変色, сухость кожи/слизистых оболочек, изменения волос/ногтей).

Репродуктивные: 女性化乳房, 性欲減弱, 勃起不全.

Офтальмологические: 白内障の進行 (白内障), 眼筋麻痺.

Отклонения лабораторных показателей: トランスアミナーゼ上昇, アルカリホスファターゼ, гамма-глутамилтранспептидазы и билирубина; 甲状腺機能障害.

最も一般的な副作用, наблюдавшимися при проведении клинических исследований у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, были грип и инфекция.

協力.

Приведенная ниже информация по взаимодействиям получена в исследованиях с применением флувастатина в виде капсул. Аналогичные исследования с применением флувастатина в виде таблеток ретард не проводились (cm. と「安全上のご注意」).

研究 試験管内で ショー, что в метаболизм флувастатина вовлечены многие изоферменты цитохрома Р450 (в основном CYP2C9 — приблизительно 75%, а также изоферменты CYP2C8 — приблизительно 5% и CYP3A4 — приблизительно 20%). При ингибировании какого-либо одного пути элиминации флувастатина другие могут компенсировать его недостаточность.

研究 インビボの ショー, что ингибиторы/субстраты CYP3A4, такие как циклоспорин, эритромицин и итраконазол, оказывают незначительное влияние на фармакокинетику флувастатина, что подтверждает меньшее участие изофермента CYP3A4 в его метаболизме. Совместное применение с фенитоином повышает уровни фенитоина и флувастатина, что подтверждает превалирующее участие CYP2C9 в метаболизме флувастатина.

Совместное применение флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения с никотиновой кислотой или пропранололом не влияет на биодоступность флувастатина натрия.

Прием флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения совместно с колестирамином или в интервале 4 ч после его применения уменьшает AUC флувастатина более чем на 50% иC_マックス на 50–80%. Однако применение флувастатина через 4 ч после колестирамина приводит к клинически значимому повышению аддитивного эффекта, по сравнению с применением этих препаратов в режиме монотерапии.

フルバスタチン (20 mg /日) не изменяет плазменные уровни циклоспорина при одновременном с ним применении у больных с пересаженной почкой, находящихся на режиме стандартной циклоспориновой терапии. AUC флувастатина увеличивается в 1,9 回, C言語_マックス - で 1,3 раза по сравнению с контролем.

В перекрестном исследовании с участием 18 患者, длительно получавших дигоксин, флувастатин в однократной дозе 40 мг не влиял на AUC дигоксина, но повышал его C_マックス オン 11% и незначительно увеличивал почечный клиренс.

エリスロマイシン (odnokratnaya線量 500 ミリグラム) не влияет на равновесный плазменный уровень флувастатина (40 mg /日).

Совместное применение флувастатина (40 ミリグラム) и итраконазола (100 mg/日 4 日) не влияет на плазменные уровни этих препаратов.

Плазменные уровни флувастатина (20 ミリグラム 2 1日1回) или гемфиброзила (600 ミリグラム 2 1日1回) не изменяются при их совместном приеме.

Однократный утренний прием фенитоина (300 мг в пролонгированной форме) Cが増加します_マックス フルバスタチン (40 ミリグラム) в равновесной стадии на 27% и AUC — на 40%, тогда как флувастатин повышает C_マックス фенитоина на 5% иAUCна 20%. 患者, получающие фенитоин, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно в начале терапии флувастатином или при изменении его дозы.

Совместное применение флувастатина (40 ミリグラム) Cが増加します_マックス и AUC диклофенака на 60 と 25% それぞれ.

У здоровых добровольцев совместное однократное или многократное применение флувастатина натрия (40 mg /日) и толбутамида (1 G) не оказывает клинически значимого влияния на плазменные уровни обоих препаратов.

У пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом, леченных глибенкламидом (N=32), назначение флувастатина (40 ミリグラム 2 1日2回 14 日) вызывало повышение C_マックス, AUC と T_1/2 глибенкламида на 50, 69 と 121% それぞれ. グリベンクラミド (5–20 мг/сут) увеличивал значение C_マックス и AUC флувастатина на 44 と 51% それぞれ. В этом исследовании не наблюдалось изменений уровней глюкозы, инсулина и С-пептида. しかし、患者, получающие глибенкламид, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно когда дозу флувастатина увеличивают до 40 ミリグラム 2 1日1回.

Одновременное применение флувастатина с лозартаном не влияет на биодоступность ни лозартана, ни его метаболитов.

Совместное применение флувастатина натрия с циметидином, ранитидином и омепразолом приводит к значительному повышению C_マックス (43, 70 と 50% それぞれ) иAUC (24-33%) флувастатина с 18–23% понижением его плазменного клиренса.

Назначение флувастатина натрия пациентам, предварительно получавшим рифампицин, приводит к значительному снижению C_マックス (59%) иAUC (51%) и значительному (95%) увеличению плазменного клиренса.

В экспериментах 試験管内で по изучению связывания с белками показано отсутствие взаимодействия в терапевтических концентрациях. Совместное применение однократной дозы варфарина (30 ミリグラム) у молодых здоровых мужчин, получающих флувастатин натрия (40 mg/日 8 日), не приводило к повышению концентрации рацемического варфарина. При сравнении с совместным применением варфарина и плацебо не обнаружено влияния на активность протромбинового комплекса. Однако имеются данные о кровоточивости и/или увеличении ПВ у пациентов, получавших кумариновые антикоагулянты совместно с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы. したがって、患者, получающих антикоагулянты варфаринового типа, необходимо тщательно контролировать ПВ в начале лечения флувастатином натрия или при изменении его дозы.

過剰摂取.

LD₅₀ при пероральном приеме составляла более 2 г/кг у мышей и более 0,7 г/кг у крыс.

Флувастатин назначали здоровым волонтерам в максимальной разовой дозе 80 ミリグラム (カプセルの形態で), при этом не наблюдалось клинически значимых побочных эффектов. При назначении флувастатина в пролонгированной форме максимальная доза составляла 640 のためのMG 2 日. В этом случае переносимость препарата была не очень хорошей, наблюдались различные жалобы на ЖКТ и повышение в плазме уровней трансаминаз (IS, ゴールド).

治療: 症状を示します, проведение необходимых поддерживающих мероприятий. これは、現在知られていません, подвергается ли флувастатин и его метаболиты диализу.

投薬および管理.

内部, 関係なく、食事の. 患者, которым необходимо снизить уровень холестерина ЛПНП до ≥25% — начальная доза 40 ミリグラム (1 キャップ。) または 80 ミリグラム (1 табл.п.о.ретард) 1 раз в сутки вечером или 80 ミリグラム 2 入場 (капсулы по 40 ミリグラム 2 1日1回). 患者, которым необходимо снизить уровень холестерина ЛПНП до <25%, 初期投与量 - 20 ミリグラム. Рекомендуемый уровень доз — 20–80 мг/сут. После максимального снижения уровня холестерина ЛПНП (を介して観察 4 治療の週) периодически определяют уровень липидов и корректируют дозу флувастатина. Терапевтический эффект флувастатина сохраняется при его длительном применении.

Пациентам с нарушениями функции почек от легкой до средней степени тяжести коррекция дозы не требуется, поскольку флувастатин выделяется печенью и лишь <6% дозы экскретируется мочой.

子供のための: 推奨開始用量 20 ミリグラム.

Перед началом лечения больного переводят на стандартную гипохолестериновую диету, которую соблюдают в течение всего курса терапии.

使用上の注意.

治療前, スルー 12 нед терапии или при увеличении дозы флувастатина необходимо проводить тесты на определение функции печени. Мониторинг пациентов, у которых наблюдается повышение уровня трансаминаз или симптомы заболевания печени, проводят до тех пор, пока эти показатели не придут в норму. Если уровень АСТ или АЛТ в 3 раза превышает верхнюю границу нормы и стойко сохраняется на этом уровне, лечение флувастатином прекращают.

С осторожностью назначают пациентам с заболеваниями печени в анамнезе или злоупотребляющим алкоголем (необходим тщательный мониторинг таких пациентов).

Пациент должен быть предупрежден о необходимости сразу же информировать врача о возникновении необъяснимой мышечной боли или слабости в мышцах, особенно сопровождающихся недомоганием или лихорадкой. При значительном повышении уровня креатининфосфокиназы или миопатии терапию прекращают.

Сообщалось о повышении риска миопатии и/или рабдомиолиза при совместном лечении ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы с циклоспорином, ジェムフィブロジル, эритромицином или никотиновой кислотой. 「薬理学」と「注意事項」 74 пациентов при лечении флувастатином натрия совместно с никотиновой кислотой миопатия не наблюдалась.

Монотерапия фибратами часто связана с миопатией. Комбинированное применение ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы с фибратами должно быть исключено.

С осторожностью назначают пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек в дозе выше 40 ミリグラム (исследования у этих пациентов с более высокими дозами флувастатина не проводились).

注意事項.

Терапию липид-изменяющими агентами можно рассматривать только после исключения вторичных случаев гиперлипидемии, таких как плохо контролируемый сахарный диабет, gipotireoz, ネフローゼ症候群, desproteinemia, обструктивное заболевание печени, терапия другими лекарственными препаратами или алкоголизм. Перед началом терапии флувастатином натрия необходимо определить липидный профиль (содержание общего холестерина, холестерина ЛПВП и триглицеридов). Для пациентов с содержанием триглицеридов <400 ミリグラム/ dLの (<4,5 ミリモル/リットル) уровень холестерина ЛПНП определяют по формуле: Холестерин ЛПНП = Общий холестерин − Холестерин ЛПВП − 1/5 Триглицеридов. Для пациентов с содержанием триглицеридов >400 ミリグラム/ dLの (>4,5 ミリモル/リットル) это уравнение менее точно, и концентрацию холестерина ЛПНП определяют с помощью ультрацентрифугирования. У многих пациентов с гипертриглицеридемией содержание холестерина ЛПНП может быть ниже или в норме, несмотря на повышенный уровень общего холестерина. В таких случаях флувастатин не показан для лечения.

Определение содержания липидов должно проводиться в течение не менее 4 日, и дозу назначают в соответствии с ответом пациента на терапию.

Если содержание триглицеридов после достижения необходимого уровня холестерина ЛПНП остается все еще ≥200 мг/дл, необходимо продолжать терапию для достижения соответствующего уровня холестерина не-ЛПВП (общий холестерин — холестерин ЛПВП). Целью терапии для каждой группы риска является достижение уровня холестерина не-ЛПВП на 30 мг/дл выше, чем холестерина ЛПНП.

При совместном применении со смолами, связывающими желчные кислоты (например колестирамин), флувастатин назначают на ночь, 少なくとも, スルー 2 ч после приема смолы во избежание значительного взаимодействия.

Не рекомендуется совместный прием с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы.