エクセロン

活物質: リバスティグミン
ときATH: N06DA03
CCF: 選択的脳アセチルコリンエステラーゼ阻害剤. 認知症の治療薬
ICD-10コード (証言): F00, G30
ときCSF: 02.13.01
メーカー: ノバルティスファーマAG (スイス)

医薬品の形式, 構成とパッケージング

経皮治療システム (TST) 接触面と 5 cm², 円形, ベージュの裏地付き, 二重粘着層と長方形の重ね合わせ保護フィルム, 凹みあり, オーバープリントあり “AMCX” パッチの裏に.

賦形剤: D,L--токоферол, 足(メタクリル酸ブチル, メタクリル酸メチル), アクリル共重合体.

粘着層の構成: シリコーンコポリマー, ジメチコーン (シリコーンオイル 12.500 cSt), D,L--токоферол.

1 Pc. – 多層ラミネート袋 (3) – 段ボールパック.
1 Pc. – 多層ラミネート袋 (7) – 段ボールパック.
1 Pc. – 多層ラミネート袋 (30) – 段ボールパック.

経皮治療システム (TST) 接触面と 10 cm², 円形, ベージュの裏地付き, 二重粘着層と長方形の重ね合わせ保護フィルム, 凹みあり, オーバープリントあり “BHDI” パッチの裏に.

賦形剤: D,L--токоферол, 足(メタクリル酸ブチル, メタクリル酸メチル), アクリル共重合体.

粘着層の構成: シリコーンコポリマー, ジメチコーン (シリコーンオイル 12.500 cSt), D,L--токоферол.

1 Pc. – 多層ラミネート袋 (3) – 段ボールパック.
1 Pc. – 多層ラミネート袋 (7) – 段ボールパック.
1 Pc. – 多層ラミネート袋 (30) – 段ボールパック.

薬理作用

コリンエステラーゼ阻害剤. リバスティグミン, 選択的アセチル阻害剤である- 脳カルバメート型ブチリルコリンエステラーゼ, アセチルコリンの破壊を遅らせます, 機能的に無傷なニューロンによって生成される, そして神経伝達を改善します. この薬は大脳皮質と海馬のアセチルコリン含有量を選択的に増加させ、, このようにして, コリン作動性神経伝達の改善に役立ちます. リバスチグミンは認知機能低下にプラスの効果をもたらします, アセチルコリン欠乏症と関係がある, 特に, 認知症用, アルツハイマー病やパーキンソン病と関連がある. ほかに, という証拠があります, コリンエステラーゼの阻害により、β-アミロイド前駆体タンパク質断片の形成が遅くなる可能性がある, その蓄積によりアミロイド斑が形成されます。, アルツハイマー病の主な病理学的兆候の 1 つです.

リバスチグミンは標的酵素と相互作用して共有結合を形成します, それは酵素の一時的な不活性化につながります.

若い健康な男性において、リバスチグミンを用量で使用した場合 3 mg 脳脊髄液中のアセチルコリンエステラーゼ活性 (QMS) 約減少します 40% 最初の時に 1.5 いいえ. 最大の阻害効果に達した後、約1時間後に酵素活性は元のレベルに戻ります。 9 いいえ. CSFにおけるブチリルコリンエステラーゼの阻害も可逆的です, 酵素活性はその後元のレベルに戻ります。 3.6 いいえ.

アルツハイマー病患者において、リバスチグミンによるCSF中のアセチルコリンエステラーゼ活性の阻害は、研究対象の用量範囲で用量依存的である。 6 ミリグラム 2 回/日 (最大投与量). ブチリルコリンエステラーゼ阻害も用量依存性; リバスチグミンの用量 6 ミリグラム 2 1 日に 2 回以上酵素活性を低下させます。 60% オリジナルと比較して. この薬の効果はずっと続いた 12 治療のヶ月 (調査された最大期間).

リバスチグミンによるCSF内の両酵素の阻害の程度とアルツハイマー病患者の認知機能の変化との間に統計的に有意な相関関係が示された; さらに、脳脊髄液中のブチリルコリンエステラーゼの阻害は、記憶力テストの結果の改善と確実かつ一貫して相関しています。, 注意力と反応の速さ.

イクセロンの応用例^® アルツハイマー病による軽度から中等度の認知症患者におけるTTCの形で (10-20 ミニメンタルステータススケールスコア, ミニ精神状態検査, MMSE) 認知機能の大幅な改善につながります (税込. 注目, メモリ, スピーチ), 機能状態と日常生活活動, 病気の重症度や精神的および行動的症状の重症度を軽減するだけでなく、 (動揺などの, 泣き, 幻想, 幻覚).

薬物動態

吸収

TTC Exelon からのリバスチグミンの吸収^®, ゆっくりと起こる. 薬剤の初回投与後、検出可能な濃度のリバスチグミンに達するまでの時間は 0.5-1 いいえ. C言語_マックス を通じて達成 10-16 いいえ. Cに到達した後_マックス TTC 使用の残り 24 時間の間、濃度はゆっくりと減少します。.

C言語_SS 使用済みの TTC Exelon を交換した後のリバスチグミン^® 新しいもの 1 つあたりの平均は約 40 M, 同時に、新しく接着された TTS Exelon からの活性物質の吸収^® 排除を支配し始めていない. この後、リバスチグミンの血漿濃度はゆっくりと上昇し始め、約 1 時間後に再び最大値に達します。 8 いいえ. 定常状態では、最低濃度は約 50% より大きい, 経口投与とは対照的に, 次の投与までの投与の間で血漿中濃度が実質的にゼロになる時期. TTS Exelon を使用した場合、リバスチグミン血漿濃度の同様の時間的特性が観察されました。^® からの用量範囲内 4.6 mg/24時間～ 9.5 mg/24 h. にもかかわらず, 露出は何ですか (C言語_マックス иAUC ) リバスチグミンは明らかに少ない, 経口投与よりも, その増加はTTS Exelonの用量の増加に正比例します。^®.

TTSからの用量を増やす場合 4.6 mg/24時間～ 9.5 mg/24 時間でリバスチグミンの AUC が増加しました。 2.6 時間.

C間の相対的な差_マックス иC_分 リバスチグミン (変動指数, IR) TTSイクセロン使用時^®, の範囲内でした 0.58 へ 0.77, かなり少ない, 経口投与よりも (からのIR 3.96 へ 6.24).

リバスチグミンの量, 中にリリースされました 24 TTS エクセロンからの時間^® (投与量（mg/24 時間）), 同用量のリバスチグミンカプセルの経口投与と同等ではない (評価は、期間中の血漿中のリバスチグミンの曝露に基づいて実施されました。 24 いいえ).

アプリケーションを直接比較する場合 1 薬物TTS Exelonの用量^® および経口投与用カプセル 集団間変動 C_マックス иAUC_{0-24 いいえ} リバスチグミンは 43% と 49% TTSイクセロン用^® と 74% と 103% それぞれカプセル用. 繰り返し使用して平衡状態に達すると、集団間の変動性 C_マックス иAUC_{0-24 いいえ} アルツハイマー型認知症患者のリバスチグミンも、TTC Exelon では有意に低かった^® 経口カプセルと比較して: 45% と 43% TTSの場合と 71% と 73% それぞれカプセル用.

アルツハイマー型認知症および体重増加の患者において 65 kg C_SS リバスチグミンは約増加しました 2 体重のある患者と比較した場合 35 kg; 一方、体重のある患者の場合 100 kg Cが減少しました_SS 約 2 回. リバスチグミン曝露に対する体重の影響は、体重が非常に低い患者において薬剤の用量が増加する場合に特に重要である。.

リバスチグミンはTTS Exelonからよくリリースされました^® パッチを皮膚に貼っている24時間の間 (約 50% 薬の内容について). 最高の AUC_∞ TTCを背中の上半分に適用した場合、リバスチグミンと代謝物NAP266-90が観察されました, 胸か肩. 身体の上記の領域にアクセスできない場合, お腹や太ももにも使えます, ただし、医師は次のことを考慮する必要があります, リバスチグミンの AUC がおよそ減少すること 20-30%.

アルツハイマー病認知症患者の血漿中には、リバスチグミンまたは代謝産物 NAP226-90 の有意な蓄積は見られませんでした。. ただし、TTC Exelon の 2 回目の適用中のリバスチグミンの血漿濃度は^® それは高かったです, 初日よりも.

配布

リバスチグミンは血漿タンパク質に弱く結合します (約 40%), 簡単にBBBを貫通. Кажущийсяで_(d) あります 8- 2.7 l/kg

代謝

リバスチグミンは、T から急速かつ広範囲に代謝されます。_1/2 血漿からについて 3.4 パッチを削除した後. 除去はリバスチグミンの吸収の程度によって制限される (フリップフロップキネティクス), これは T の増加を説明します_1/2 TTS イクセロン使用後^® (3.4 いいえ) 経口または静脈内投与と比較して (1.4 と 1.7 それぞれH、) 製品. リバスチグミンの代謝は、主にコリンエステラーゼによる加水分解によって起こり、脱カルバミル化代謝産物が形成されます。, インビトロでアセチルコリンエステラーゼを阻害する最小限の能力が実証されています (<10%). データによると, インビトロおよび実験研究で得られた, 主要なシトクロム P450 アイソザイムはリバスチグミンの代謝にほとんど関与していません. リバスチグミンの総血漿クリアランスはおよそ 130 1回の用量での静脈内投与後のl/h 0.2 mg に減少します 70 点滴後 l/h管理 2.7 ミリグラム, これは非線形と一致します, リバスチグミンは飽和すると除去されるため、リバスチグミンの薬物動態に反比例します。.

AUC比_∞ 元の物質への代謝物は 0.7 TTS に対して 3.5 経口投与, これは、皮膚適用後の代謝率の低下を示します。. 少量の NAP226-90 代謝産物の形成は、初回通過代謝の欠如によるものです.

引き出し

リバスチグミンは排除される, 主に, 腎臓は代謝産物の形で; 尿中の変化はほとんど検出されない. スルー 24 投与後数時間以上 90% 用量. 糞はあまり派生ので 1% 用量.

特別な臨床状況における薬物動態

アルツハイマー病の高齢患者においてTTS Exelonを使用した場合^® バイオアベイラビリティの変化は検出されなかった, 年齢に関連しました.

TTS Exelonの利用検討^®, 肝機能障害のある患者には実施されていない. 軽度から中等度の肝障害のある患者では、リバスチグミンの経口投与後に Cmax の増加が観察されました。_マックス 約 60% AUC以上 2 健康な人と比較してください。.

TTS Exelonの利用検討^®, 腎機能障害のある患者には実施されていない.

アルツハイマー病および中等度の重度の腎障害を有する患者では、リバスチグミンの経口投与後に Cmax の増加が観察されました。_マックス AUC以上 2 健康な人と比較してください。; しかし、アルツハイマー病や重度の腎障害のある患者では、Cの変化が見られます。_マックス AUC は観察されませんでした.

証言

- 軽度または中等度のアルツハイマー型認知症 (アルツハイマー病の可能性がある, アルツハイマー病).

投薬計画

イクセロンによる治療^® 医師の監督下でのみ実施する必要があります, アルツハイマー型認知症患者の治療経験がある.

TTS Exelonの投与量に応じて含まれるリバスチグミンの量と放出されるリバスチグミンの量^® 表に示されている.

初回投与量. 薬物による治療は、TTS Exelon の使用から開始する必要があります。^® 4.6 mg/24 h 1 回/日.

後に 4 治療の週, 良い耐久性のあります, TTC Exelonを使用すると薬の用量を増やすことができます^® 9.5 mg/24 h.

維持量. 長期治療の場合、患者に治療効果がある場合は、TTS イクセロンの使用をお勧めします^® 9.5 mg/24 h.

患者によっては、治療効果を得るために薬剤の用量を増やす必要がある場合があります。.

消化器系からの有害事象が発生した場合、および/または既存の錐体外路症状が悪化した場合は、薬剤による治療を一時的に中止する必要があります。 (税込. 震え) 彼らの許可があるまで. 薬の使用が数日以上中断された場合, 治療は初回投与量から再開する必要があります (エクセロン^® TST 4.6 mg/24 h) 副作用の再発リスクを軽減するため (例えば, 激しい嘔吐).

有害事象が続く場合, 一日の薬の用量は、以前の忍容性の高い用量まで減らす必要があります。.

患者, カプセルまたは経口液剤の形でリバスチグミンによる治療を受けた人, TTC Exelonによる治療に移行可能^®, 次のように.

患者, 未満の用量でリバスチグミンによる経口療法を受けている 6 mg /日, 治療はTTC Exelonの使用から始める必要があります^® 4.6 mg/24 h.

患者, ある用量のリバスチグミンによる経口療法を受けている 6-12 mg /日, TTC Exelon を使用するとすぐに治療を開始できます^® 9.5 mg/24 h.

TTC イクセロンの治療^® リバスチグミンの最後の経口投与の翌日から開始することが推奨されます。.

で 腎機能または肝機能に障害のある患者 TTS イクセロンの投与計画の修正^® 必須ではありません.

副作用

TTC Exelon 療法中の有害事象の全体的な発生率^® (50.5%) 1日量のカプセルを使用した経口療法と比較して低かった 3-12 ミリグラム (63.3%) (比較用, プラセボ群ではこの数値は 46%).

頻繁に 消化器系からの反応が観察された. 吐き気 (7.2%) と嘔吐 (6.2%) TTS Exelon を使用すると、観察される頻度が大幅に減少しました^® 9.5 mg/24 時間、経口カプセルとの比較, 23.1% と 17.0% それぞれ (プラセボグループでも同じ指標が得られました 5.0% と 3.3%).

患者における副作用の発現頻度 (291 男) アルツハイマー型認知症を患っている, TTCイクセロンで治療^® (すべての投与量), 次のように決定されました: 多くの場合 (≥1/ 10), 多くの場合 (≥ 1/100, ≤1/ 10), 時々 (≥1/ 1000, ≤1/ 100).

泌尿器系: 多くの場合 – 尿路感染症.

代謝: 多くの場合 – 食欲不振.

中枢神経系: 多くの場合 – 不安, うつ病, 譫妄, 頭痛の種, 失神; まれに – 錐体外路障害.

心臓血管系: 時々 – 徐脈, 脳血管障害.

消化器系の一部: 多くの場合 – 吐き気, 嘔吐, 下痢, 消化不良, 腹部の痛み; 時々 – 胃潰瘍.

皮膚科の反応: 多くの場合 – 発疹.

身体全体とTTSの付着部位の反応から: 多くの場合 – эritema, 腫れやかゆみ, 刺激, 適用部位の炎症, 疲労, 疲労, 発熱, 減量.

臨床研究では、薬物を以上の用量で使用する場合、 9.5 mg/24 時間以下の副作用が有意に多く観察されました, TTS Exelon グループよりも^® 9.5 mg/24 時間とプラセボ: 目まい, 不眠症, 励起, 食欲減退, 心房細動, 心不全 (おそらく用量の増加に関連している). TTC Exelon 療法中のこれらの副作用の頻度^® 9.5 mg/24 時間はプラセボ群と同様でした.

以下の副作用, 唯一の処理液またはカプセルエクセロンで観察されました^® 経口および経皮エクセロンのアプリケーションに登録されていませんでした^® 9.5 mg/24 h: 目まい (多くの場合), 励起, 眠気, 全身倦怠感, 震え, 混乱, 増加発汗 (多くの場合), 不眠症, 不慮の転倒, 肝臓の活動の増加率 (時々), 痙攣, 十二指腸の潰瘍, 狭心症, 心筋梗塞 (まれに), 不整脈 (例えば, AVのблокада, 心房細動, 頻脈), 血圧上昇, 膵炎, 胃腸出血, 幻覚 (まれに); ある場合には – 激しい嘔吐, 食道の破裂につながります (未知周波数).

皮膚科の反応

エクセロンの経皮を使用している場合^® 最も頻繁に報告された皮膚の発赤 (эritema) アプリケーションの領域で, 通常のためのほとんどの患者に消えます 24 いいえ. エクセロンの経皮適用の臨床研究において^® 9.5 観察されたMG / 24時間の明 (21.8%), 穏やかな (12.5%), 発現し (6.5%) 紅斑, 軽度のかゆみ (11.9%), 適度 (7.3%) そして発音されました (5%) 度.

TTC Exelon による治療中^® 9.5 mg/24 時間、かゆみと紅斑が観察されました。 1.7% と 1.1% 患者, それぞれ. ほとんどの皮膚反応は、TTC アプリケーションの領域でのみ発生します. エクセロンの経皮を使用している場合^® 9.5 mg/24 時間、皮膚科学的反応の発症による薬物治療の中止は、次の場合にのみ観察されました。 2.4% ケース.

禁忌

- リバスチグミンおよび薬物の他の成分に対する過敏症;

- 他のカルバメート誘導体に対する過敏症.

と 注意 リバスチグミンを使用する必要があります (他のコリン様薬と同様に) SSSS または伝導障害のある患者 (sinoatrialynaya遮断, AVのблокада).

コリン作動性刺激は、胃の中の塩酸の分泌を増強することができます, 尿路閉塞の増加とけいれん症候群の悪化につながる, したがって、患者にリバスチグミンを処方する場合には注意が必要です, これらの症状にかかりやすい.

この薬は、気管支喘息または閉塞性気道疾患の既往歴のある患者には注意して使用する必要があります。.

リバスチグミンの用量を超える場合は、薬の用量を選択する際に注意が必要です。 (TTS イクセロン^® 9.5 mg/24 h) 体重が以下の患者の場合 50 kg (このような場合、副作用の発現がより頻繁に認められ、治療を中止する必要がありました。) 重度の肝機能障害のある患者では (TK. 副作用がより頻繁に発生する可能性がある).

妊娠·授乳期

ヒトにおける妊娠中のリバスチグミンの安全性はまだ確立されていません。, したがって、この薬は妊婦にのみ処方できます。, 治療によって期待される利益が胎児に対する潜在的なリスクを上回る場合.

不明, リバスチグミンは母乳中に排泄されますか?. したがって、薬を使用している間は授乳を避ける必要があります。.

IN 実験的研究 ショー, リバスチグミンには催奇形性がないこと.

注意事項

副作用の発生率と重症度は、通常、リバスチグミンの用量が増えるにつれて増加します。, 特に用量変更時.

消化器系からのこのような有害事象の重症度, 嘔気嘔吐, 治療の開始時または薬の用量を増やすときに観察される, リバスチグミンの用量を減らすと減少する可能性があります. イクセロンによる治療の場合^® 数日間中断された, TTS Exelon を使用して滴定を再度開始する必要があります。^® 4.6mg/24 h.

コリンエステラーゼ阻害剤による治療中のアルツハイマー病患者以来, リバスチグミンを含む, 体重減少が起こる可能性がある, TTC イクセロン療法中^® 患者の体重を管理する必要がある.

小児科での使用

リバスチグミンは小児では研究されていません。, そう, 薬を処方することはお勧めできません それより若い子供と青少年 18 年.

車および管理メカニズムを駆動する能力への影響

患者, リバスチグミンで治療される, めまいや不眠症の発症の可能性, 特に治療の開始時または薬の用量を変更するとき. 認知症患者の能力, 薬による治療を受けている, 車両の運転や機械の操作については、主治医による定期的な評価を受ける必要があります。.

過剰摂取

症状: 偶発的な薬物の過剰摂取はほとんどの場合、臨床症状を伴わなかった; ほぼすべての患者がリバスチグミンによる治療を継続した. 過剰摂取の場合、吐き気が報告されています, 嘔吐, 下痢, 表現の広告, 幻覚. コリンエステラーゼ阻害剤の心拍数に対する迷走神経作用の考察, 徐脈および/または失神を除外することはできません. あるケースではこう決まりました 46 ミリグラム; 保存的治療を経て 24 完全な回復が観察されました.

TTC Exelon使用時の過剰摂取に関するデータ^® いいえ.

治療: T以来_1/2 血漿からのリバスチグミンは約 3.4 いいえ, アセチルコリンエステラーゼ阻害の持続期間は約 9 いいえ, 無症候性の過剰摂取の場合は、TTS Exelon を使用しないことをお勧めします。^® その後の中 24 いいえ. 過剰摂取により重度の吐き気や嘔吐を伴う場合, 制吐薬の使用を考慮する必要があります. 他の有害事象が発生した場合は、必要に応じて適切な対症療法が提供されます。.

重大な過剰摂取の場合は、硫酸アトロピンを使用できます, その初回投与量は 0.03 mg/kg 静注; その後の投与は臨床反応によって異なります. スコポラミンを解毒剤として使用することは推奨されません.

薬物相互作用

TTS Exelon の相互作用に関する特別な研究^® 他の薬剤では実施されていない.

リバスチグミンは主にエステラーゼの関与による加水分解によって代謝されます。. シトクロム P450 の主要アイソザイムの関与によるリバスチグミンの代謝は最小限に行われます。. このようにして, リバスチグミンと他の薬物との薬物動態学的相互作用, これらの酵素の関与により代謝される, 予想外.

健康なボランティアにおけるリバスチグミンとジゴキシンの間の薬物動態学的相互作用, varfarinom, ジアゼパムまたはフルオキセチンは検出されませんでした. ワルファリンによるプロトロンビン時間の増加は、リバスチグミンによって変化しませんでした。. リバスチグミンとジゴキシンの同時使用では、心臓内伝導に対する悪影響は観察されませんでした。.

このような一般的に使用される薬剤とリバスチグミンの併用, 制酸薬のような, 制吐薬, 口腔 gipoglikemicakie 準備, 中枢作用性降圧薬, ベータ遮断薬, カルシウムチャネル遮断薬, 準備, プラスの変力作用がある, 抗狭心症薬, エストロゲン, 鎮痛薬, NSAIDを含む, ベンゾジアゼピンと抗ヒスタミン薬, リバスチグミン動態の変化や臨床的に重大な有害事象のリスク増加は伴わなかった.

リバスチグミンはコリン作動性構造に影響を与えるため, コリン様薬と一緒に処方されるべきではありません, 抗コリン薬と同時に処方する場合は、これらの薬と TTS Exelon の多方向作用を考慮する必要があります。^®.

麻酔中はリバスチグミン, コリンエステラーゼ阻害剤である, 脱分極性筋弛緩剤の効果を増強する可能性がある (スクシニルコリン系筋弛緩剤).

薬局の供給条件

薬物は、処方の下でリリースされて.

条件と用語

薬は子供の手の届かないところに保存する必要があります, 25℃より高くない温度で乾燥した場所. 貯蔵寿命 – 2 年.