エクセロン

活物質: リバスティグミン
ときATH: N06DA03
CCF: Селективный ингибитор ацетилхолинэстеразы головного мозга. 認知症の治療薬
ICD-10コード (証言): F00, G30
ときCSF: 02.13.01
メーカー: ノバルティスファーマAG (スイス)

医薬品の形式, 構成とパッケージング

経皮治療システム (TST) 接触面と 5 cm², 円形, с подложкой бежевого цвета, двойным адгезивным слоем и прямоугольной защитной пленкой внахлест, с углублениями, с надпечаткой “AMCX” на подложке пластыря.

賦形剤: D,L--токоферол, 足(бутилметакрилат, метилметакрилат), акриловый сополимер.

Состав клеящего слоя: силиконовый сополимер, ジメチコーン (силиконовое масло 12.500 cSt), D,L--токоферол.

1 Pc. – пакетики из многослойного ламината (3) – 段ボールパック.
1 Pc. – пакетики из многослойного ламината (7) – 段ボールパック.
1 Pc. – пакетики из многослойного ламината (30) – 段ボールパック.

経皮治療システム (TST) 接触面と 10 cm², 円形, с подложкой бежевого цвета, двойным адгезивным слоем и прямоугольной защитной пленкой внахлест, с углублениями, с надпечаткой “BHDI” на подложке пластыря.

賦形剤: D,L--токоферол, 足(бутилметакрилат, метилметакрилат), акриловый сополимер.

Состав клеящего слоя: силиконовый сополимер, ジメチコーン (силиконовое масло 12.500 cSt), D,L--токоферол.

1 Pc. – пакетики из многослойного ламината (3) – 段ボールパック.
1 Pc. – пакетики из многослойного ламината (7) – 段ボールパック.
1 Pc. – пакетики из многослойного ламината (30) – 段ボールパック.

薬理作用

コリンエステラーゼ阻害剤. リバスティグミン, являясь селективным ингибитором ацетил- и бутирилхолинэстеразы головного мозга карбаматного типа, замедляет разрушение ацетилхолина, вырабатываемого функционально сохранными нейронами, и улучшает нейротрансмиссию. Препарат селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе и, このようにして, способствует улучшению холинергической нервной передачи. Ривастигмин оказывает положительное действие при снижении когнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина, 特に, при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона. ほかに, существуют доказательства того, что ингибирование холинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественника бета-амилоида, накопление которого приводит к формированию амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера.

Ривастигмин взаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведет к временной инактивации фермента.

У молодых здоровых мужчин при применении ривастигмина в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости (QMS) снижается приблизительно на 40% 最初の時に 1.5 いいえ. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходному уровню примерно через 9 いいえ. Ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ также имеет обратимый характер, активность фермента восстанавливается до исходного уровня через 3.6 いいえ.

У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз до 6 ミリグラム 2 回/日 (最大投与量). Ингибирование бутирилхолинэстеразы также дозозависимо; ривастигмин в дозе 6 ミリグラム 2 раза/сут вызывает снижение активности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной. Данный эффект препарата сохранялся на протяжении 12 治療のヶ月 (максимальный изученный период).

Были показаны статистически значимые корреляции между степенью ингибирования ривастигмином обоих ферментов в СМЖ и изменениями когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера; при этом именно ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ достоверно и стабильно коррелирует с улучшением результатов тестов памяти, внимания и быстроты реакции.

Применение Экселона^® в форме ТТС у пациентов с легкой и умеренной выраженностью деменции при болезни Альцгеймера (10-20 баллов по краткой шкале оценки психического статуса, Mini Mental State Examination, MMSE) приводит к значимому улучшению когнитивных функций (税込. 注目, メモリ, スピーチ), функционального статуса и активности в повседневной жизни, а также к снижению степени тяжести заболевания и выраженности психических и поведенческих проявлений (таких как ажитация, 泣き, иллюзии, 幻覚).

薬物動態

吸収

Абсорбция ривастигмина из ТТС Экселон^®, происходит медленно. После применения первой дозы препарата время достижения определяемой концентрации ривастигмина составляло 0.5-1 いいえ. C言語_マックス を通じて達成 10-16 いいえ. Cに到達した後_マックス концентрация медленно снижается в оставшийся 24-часовой период применения ТТС.

C言語_SS ривастигмина после замены использованной ТТС Экселон^® на новую медленно снижается в среднем в течение приблизительно 40 M, пока абсорбция действующего вещества из вновь наклеенной ТТС Экселон^® не начинает преобладать над элиминацией. После этого плазменная концентрация ривастигмина начинает медленно подниматься и вновь достигает максимума приблизительно через 8 いいえ. В равновесном состоянии самая низкая концентрация составляет примерно 50% より大きい, в противоположность пероральному применению, при котором между приемами очередной дозы концентрация в плазме фактически равна нулю. Сходные временные характеристики плазменной концентрации ривастигмина наблюдались при применении ТТС Экселон^® からの用量範囲内 4.6 мг/24 ч до 9.5 mg/24 h. にもかかわらず, что экспозиция (C言語_マックス иAUC ) ривастигмина очевидно меньше, чем при пероральном применении, ее повышение прямо пропорционально увеличению дозы ТТС Экселон^®.

При увеличении дозы из ТТС с 4.6 мг/24 ч до 9.5 мг/24 ч отмечалось увеличение AUC ривастигмина в 2.6 時間.

Относительная разница между C_マックス иC_分 ривастигмина (индекс колебания, ИК) при применении ТТС Экселон^®, находилась в пределах от 0.58 へ 0.77, что значительно меньше, чем при пероральном применении (ИК от 3.96 へ 6.24).

Количество ривастигмина, высвобождающееся в течение 24 ч из ТТС Экселон^® (доза в мг/24 ч), не эквивалентно пероральному применению такой же дозы ривастигмина в капсулах (оценка проводилась по экспозиции ривастигмина в плазме крови в течение 24 いいえ).

При непосредственном сравнении применения 1 дозы препарата ТТС Экселон^® и капсул для приема внутрь межпопуляционная вариабельносгь C_マックス иAUC_{0-24 いいえ} ривастигмина составляла 43% と 49% для ТТС Экселон^® と 74% と 103% для капсул соответственно. При многократном применении и достижении равновесного состояния межпопуляционная вариабельность C_マックス иAUC_{0-24 いいえ} ривастигмина у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера была также значительно ниже для ТТС Экселон^® по сравнению с капсулами для перорального приема: 45% と 43% для ТТС и 71% と 73% для капсул соответственно.

У пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера и массой тела 65 кг C_SS ривастигмина увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с пациентами с массой тела 35 kg; в то время как для пациентов с массой тела 100 кг отмечалось снижение C_SS 約 2 回. Влияние массы тела на экспозицию ривастигмина является особенно важным для пациентов с очень низкой массой тела при увеличении дозы препарата.

Ривастигмин хорошо высвобождался из ТТС Экселон^® в течение 24-часового периода аппликации пластыря на кожу (約 50% от содержания препарата). Наибольший показатель AUC_∞ ривастигмина и метаболита NAP266-90 отмечался при аппликации ТТС на верхнюю половину спины, грудной клетки или на плечо. При недоступности вышеперечисленных участков тела, возможно наклеивание на область живота и бедра, однако врач должен учитывать, что AUC ривастигмина при этом снижается примерно на 20-30%.

Не наблюдалось существенной кумуляции ривастигмина или метаболита NAP226-90 в плазме крови у пациентов деменцией при болезни Альцгеймера. Однако плазменная концентрация ривастигмина при втором применении ТТС Экселон^® それは高かったです, чем в первые сутки.

配布

Ривастигмин связывается с белками плазмы в слабой степени (約 40%), 簡単にBBBを貫通. Кажущийсяで_(d) あります 8- 2.7 l/kg

代謝

Ривастигмин быстро и в значительной степени метаболизируется с T_1/2 из плазмы крови около 3.4 ч после удаления пластыря. Элиминация ограничивалась степенью абсорбции ривастигмина (flip-flop кинетика), что объясняет увеличение T_1/2 после применения ТТС Экселон^® (3.4 いいえ) по сравнению с пероральным или в/в применением (1.4 と 1.7 それぞれH、) 製品. Метаболизм ривастигмина происходит главным образом путем гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита, который in vitro продемонстрировал минимальную способность ингибировать ацетилхолинэстеразу (<10%). В соответствии с данными, полученными in vitro и в экспериментальных исследованиях, основные изоферменты цитохрома Р450 в минимальной степени вовлечены в метаболизм ривастигмина. Общий плазменный клиренс ривастигмина составляет около 130 л/ч после в/в введения в дозе 0.2 мг и снижается до 70 л/ч после в/в введения 2.7 ミリグラム, который согласуется с нелинейным, обратно пропорциональным характером фармакокинетики ривастигмина вследствие его элиминации по мере насыщения.

Соотношение AUС_∞ метаболита к исходному веществу составляло 0.7 для ТТС против 3.5 経口投与, что указывает на меньшую интенсивность метаболизма после накожного применения. Образование меньшего количества метаболита NAP226-90 обусловлено отсутствием пресистемного метаболизма.

Выведения

Ривастигмин выводится, 主に, почками в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче почти не обнаруживается. スルー 24 ч после приема выводится более 90% 用量. 糞はあまり派生ので 1% 用量.

特別な臨床状況における薬物動態

У пациентов пожилого возраста с болезнью Альцгеймера при применении ТТС Экселон^® не было выявлено изменений биодоступности, 年齢に関連しました.

Изучение применения ТТС Экселон^®, у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. У пациентов с легко и умеренно выраженными печеночными нарушениями после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение C_マックス 約 60% и AUC более чем в 2 健康な人と比較してください。.

Изучение применения ТТС Экселон^®, у пациентов с нарушением функции почек не проводилось.

У пациентов с болезнью Альцгеймера и умеренно выраженными нарушениями функции почек после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение C_マックス и AUC более чем в 2 健康な人と比較してください。; однако у больных с болезнью Альцгеймера и тяжелыми нарушениями функции почек изменений C_マックス и AUC не наблюдалось.

証言

— слабо или умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа (вероятная болезнь Альцгеймера, アルツハイマー病).

投薬計画

Терапию препаратом Экселон^® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с деменцией альцгеймеровского типа.

Количество содержащегося и высвобождающегося ривастигмина в зависимости от дозировки ТТС Экселон^® представлено в таблице.

初回投与量. Лечение препаратом следует начинать с применения ТТС Экселон^® 4.6 mg/24 h 1 回/日.

後に 4 治療の週, 良い耐久性のあります, доза препарата может быть увеличена путем применения ТТС Экселон^® 9.5 mg/24 h.

Поддерживающаяся доза. Для продолжительного лечения при наличии терапевтической эффективности у пациента рекомендуется применение ТТС Экселон^® 9.5 mg/24 h.

У некоторых пациентов для достижения терапевтического эффекта может потребоваться повышение дозы препарата.

Следует временно прекратить терапию препаратом в случае возникновения нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы и/или ухудшения существующих экстрапирамидных симптомов (税込. 震え) до их разрешения. Если перерыв в применении препарата составил несколько дней и более, возобновлять лечение следует с начальной дозы (Экселон^® TST 4.6 mg/24 h) для уменьшения риска возобновления побочных реакций (例えば, тяжелой рвоты).

Если нежелательные явления сохраняются, суточную дозу препарата следует снизить до предыдущей хорошо переносимой дозы.

患者, которые получали лечение ривастигмином в форме капсул или раствора для приема внутрь, можно перевести на лечение ТТС Экселон^®, следующим образом.

患者, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе менее 6 mg /日, лечение следует начинать с применения ТТС Экселон^® 4.6 mg/24 h.

患者, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе 6-12 mg /日, лечение можно начинать сразу с применения ТТС Экселон^® 9.5 mg/24 h.

Лечение ТТС Экселон^® рекомендуется начинать на следующий день после применения последней пероральной дозы ривастигмина.

で пациентов с нарушениями функции почек или печени коррекции режима дозирования ТТС Экселон^® 必須ではありません.

副作用

Общая частота развития нежелательных явлений на фоне терапии ТТС Экселон^® (50.5%) была ниже по сравнению с пероральной терапией с использованием капсул в суточной дозе 3-12 ミリグラム (63.3%) (для сравнения, в группе плацебо этот показатель составлял 46%).

頻繁に наблюдались реакции со стороны пищеварительной системы. 吐き気 (7.2%) と嘔吐 (6.2%) отмечались значительно реже при применении ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч по сравнению с капсулами для приема внутрь, 23.1% と 17.0% それぞれ (в группе плацебо те же показатели составляли 5.0% と 3.3%).

Частота возникновения нежелательных реакций у пациентов (291 男) с деменцией альцгеймеровского типа, получавших терапию ТТС Экселон^® (все дозировки), определялась следующим образом: 多くの場合 (≥1/ 10), 多くの場合 (≥ 1/100, ≤1/ 10), 時々 (≥1/ 1000, ≤1/ 100).

泌尿器系: 多くの場合 – 尿路感染症.

代謝: 多くの場合 – 食欲不振.

中枢神経系: 多くの場合 – 不安, うつ病, 譫妄, 頭痛の種, 失神; まれに – 錐体外路障害.

心臓血管系: 時々 – 徐脈, 脳血管障害.

消化器系の一部: 多くの場合 – 吐き気, 嘔吐, 下痢, 消化不良, 腹部の痛み; 時々 – язвенное поражение желудка.

皮膚科の反応: 多くの場合 – 発疹.

Со стороны организма в целом и реакции в месте прикрепления ТТС: 多くの場合 – эritema, отек и зуд, 刺激, воспаление в месте аппликации, 疲労, 疲労, 発熱, 減量.

В клинических исследованиях при применении препарата в дозах более 9.5 мг/24 ч следующие нежелательные реакции отмечались значительно чаще, чем в группах ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч и плацебо: 目まい, 不眠症, 励起, 食欲減退, 心房細動, 心不全 (возможно связанные с повышением дозы). Частота этих нежелательных реакций на фоне терапии ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч была сходной с таковой в группе плацебо.

Следующие побочные реакции, 唯一の処理液またはカプセルエクセロンで観察されました^® 経口および経皮エクセロンのアプリケーションに登録されていませんでした^® 9.5 mg/24 h: 目まい (多くの場合), 励起, 眠気, 全身倦怠感, 震え, 混乱, 増加発汗 (多くの場合), 不眠症, 不慮の転倒, 肝臓の活動の増加率 (時々), 痙攣, 十二指腸の潰瘍, 狭心症, 心筋梗塞 (まれに), 不整脈 (例えば, AVのблокада, 心房細動, 頻脈), 血圧上昇, 膵炎, 胃腸出血, 幻覚 (まれに); ある場合には – 激しい嘔吐, 食道の破裂につながります (未知周波数).

皮膚科の反応

エクセロンの経皮を使用している場合^® 最も頻繁に報告された皮膚の発赤 (эritema) アプリケーションの領域で, 通常のためのほとんどの患者に消えます 24 いいえ. エクセロンの経皮適用の臨床研究において^® 9.5 観察されたMG / 24時間の明 (21.8%), 穏やかな (12.5%), 発現し (6.5%) 紅斑, 軽度のかゆみ (11.9%), умеренной (7.3%) и выраженной (5%) 度.

На фоне терапии ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч зуд и эритема наблюдались у 1.7% と 1.1% 患者, それぞれ. Большинство кожных реакций развивались только в области аппликации ТТС. エクセロンの経皮を使用している場合^® 9.5 мг/24 ч прекращение лечения препаратом из-за развития дерматологических реакций отмечалось только в 2.4% ケース.

禁忌

— повышенная чувствительность к ривастигмину и другим компонентам препарата;

— повышенная чувствительность к другим производным карбамата.

と 注意 следует применять ривастигмин (как и другие холиномиметические средства) у пациентов с СССУ или нарушениями проводимости (sinoatrialynaya遮断, AVのблокада).

コリン作動性刺激は、胃の中の塩酸の分泌を増強することができます, приводить к усилению обструкции мочевыводящих путей и обострению судорожного синдрома, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении ривастигмина больным, предрасположенным к этим состояниям.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями дыхательных путей в анамнезе.

С осторожностью следует проводить подбор дозы препарата при превышении дозы ривастигмина (ТТС Экселон^® 9.5 mg/24 h) у пациентов с массой тела менее 50 kg (в таких случаях отмечалось более частое развитие нежелательных реакций и возникала необходимость прекращения терапии) и у пациентов с выраженными нарушениями функции печени (TK. возможно более частое развитие нежелательных реакций).

妊娠·授乳期

Безопасность применения ривастигмина при беременности у человека до настоящего времени не установлена, поэтому препарат можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза лечения превосходит потенциальный риск для плода.

不明, выделяется ли ривастигмин с грудным молоком у человека. Поэтому во время применения препарата следует отказаться от грудного вскармливания.

IN 実験的研究 ショー, что ривастигмин не обладает тератогенными свойствами.

注意事項

Частота развития и тяжесть побочных эффектов обычно повышается при увеличении дозы ривастигмина, особенно в период изменения дозы.

Выраженность таких нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы, 嘔気嘔吐, наблюдающихся в начале лечения или при повышении дозы препарата, может уменьшаться при снижении дозы ривастигмина. Если терапия Экселоном^® прерывается на несколько дней, следует опять начинать титрование с ТТС Экселон^® 4.6mg/24 h.

Поскольку у пациентов с болезнью Альцгеймера на фоне терапии ингибиторами холинэстеразы, включая ривастигмин, может отмечаться снижение массы тела, во время терапии ТТС Экселон^® необходимо контролировать массу тела больных.

小児科での使用

Применение ривастигмина у детей не изучалось, そう, не рекомендуется назначать препарат детям и подросткам младше 18 年.

車および管理メカニズムを駆動する能力への影響

患者, получавших терапию ривастигмином, возможно развитие головокружения и бессонницы, особенно в начале лечения или при изменении дозы препарата. Способность пациента с деменцией, получающего лечение препаратом, управлять автотранспортом и/или работать с механизмами должна регулярно оцениваться лечащим врачом.

過剰摂取

症状: случайная передозировка препарата в большинстве случаев не сопровождалась какими-либо клиническими проявлениями; практически все пациенты продолжали лечение ривастигмином. При передозировке отмечались тошнота, 嘔吐, 下痢, 表現の広告, 幻覚. Учитывая ваготонический эффект ингибиторов холинэстеразы на ЧСС, нельзя исключить возникновение брадикардии и/или обморочных состояний. В одном случае было принято 46 ミリグラム; после консервативного лечения через 24 ч наблюдалось полное выздоровление.

Данных о передозировке при применении ТТС Экселон^® いいえ.

治療: поскольку T_1/2 ривастигмина из плазмы составляет около 3.4 いいえ, а длительность ингибирования ацетилхолинэстеразы составляет около 9 いいえ, в случаях бессимптомно протекающей передозировки рекомендуется не применять ТТС Экселон^® その後の中 24 いいえ. Если передозировка сопровождается выраженной тошнотой и рвотой, следует рассмотреть вопрос о применении противорвотных средств. При возникновении других нежелательных явлений при необходимости проводят соответствующее симптоматическое лечение.

При значительной передозировке может быть применен атропина сульфат, начальная доза которого составляет 0.03 мг/кг в/в; последующее дозирование зависит от клинического эффекта. Применение скополамина в качестве антидота не рекомендуется.

薬物相互作用

Специального изучения взаимодействия ТТС Экселон^® с другими лекарственными средствами не проводилось.

Ривастигмин метаболизируется преимущественно путем гидролиза при участии эстераз. Метаболизм ривастигмина при участии основных изоферментов цитохрома Р450 происходит в минимальной степени. このようにして, фармакокинетического взаимодействия ривастигмина с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием данных ферментов, не предвидится.

У здоровых добровольцев фармакокинетического взаимодействия между ривастигмином и дигоксином, varfarinom, диазепамом или флуоксетином выявлено не было. Вызванное варфарином увеличение протромбинового времени при назначении ривастигмина не изменялось. При одновременном применении ривастигмина и дигоксина неблагоприятного влияния на внутрисердечную проводимость отмечено не было.

Одновременное применение ривастигмина с такими часто применяющимися препаратами, как антациды, 制吐薬, 口腔 gipoglikemicakie 準備, антигипертензивные средства центрального действия, ベータ遮断薬, カルシウムチャネル遮断薬, 準備, оказывающие положительное инотропное действие, антиангинальные средства, エストロゲン, 鎮痛薬, включая НПВС, бензодиазепины и антигистаминные средства, не сопровождалось какими-либо изменениями кинетики ривастигмина или повышением риска возникновения клинически значимых нежелательных явлений.

Поскольку ривастигмин оказывает влияние на холинергические структуры, его не следует назначать вместе с холиномиметическими препаратами, а при его одновременном назначении с антихолинергическими препаратами следует учитывать разнонаправленность действия этих препаратов и ТТС Экселон^®.

При проведении анестезии ривастигмин, являясь ингибитором холинэстсразы, может усиливать эффекты деполяризующих миорелаксантов (миорелаксантов сукцинилхолинового типа).

薬局の供給条件

薬物は、処方の下でリリースされて.

条件と用語

薬は子供の手の届かないところに保存する必要があります, 25℃より高くない温度で乾燥した場所. 貯蔵寿命 – 2 年.