Bortezomiʙ

ときATH:
L01XX32

抗腫瘍薬, プロテアソーム阻害剤. ボルテゾミブは、修飾されたホウ酸であります. pH範囲で水3.3から3.8 mg / mlとの溶解性 2–6,5. 分子量 384,24.

薬理作用.
抗腫瘍.

アプリケーション.

Множественная миелома у пациентов, прошедших, 最低, 2 治療, у которых наблюдается прогрессирование болезни после последнего курса.

小児期 (子供の安全性と有効性は確立されていません).

妊娠中の女性の場合のみに付与することができます, 治療の利点は、胎児への潜在的なリスクを上回る場合 (妊婦における適切かつ十分に制御された研究は行われませんでした). 不明, проходит ли бортезомиб через плаценту. 妊娠の場合、または計画妊娠中に胎児に潜在的なリスクの患者に通知しなければなりません. 治療中に妊娠可能年齢の女性が避妊の効果的な方法を使用する必要があります.

カテゴリアクションは、FDAにつながります - D. (人間の胎児への薬物の副作用の危険性の証拠があります, 研究や練習で得られました, しかし、潜在的な利益, 妊娠中の薬に関連付けられています, その使用を正当化することができます, リスクの可能性にもかかわらず、, 薬物は、生命を脅かす状況または重度の疾患に必要とされる場合, より安全な薬剤が使用されるか、または無効であるべきではないとき。)

Бортезомиб не проявлял тератогенных свойств в доклинических исследованиях токсичности у крыс и кроликов при наивысшей тестируемой дозе (0,075 MGは/ kgの; 0,5 MG / M² у крыс и 0,05 MGは/ kgの; 0,6 MG / M² ウサギ) при введении в период органогенеза. Эти дозы примерно эквивалентны 1/2 клинической дозы 1,3 MG / M² 体表面積に基づいて.

У беременных крольчих, получавших бортезомиб в период органогенеза в дозе 0,05 MGは/ kgの (0,6 MG / M²), наблюдались значительные постимплантационные потери и снижение числа жизнеспособных детенышей при рождении. Детеныши из этих приплодов при рождении имели также сниженную массу тела.

不明, проникает ли бортезомиб в грудное молоко женщин. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут оказывать серьезное неблагоприятное воздействие на детей, 母乳, на время терапии бортезомибом необходимо прекратить кормление грудью.

Представлены результаты двух исследований с участием 228 пациентов с множественной миеломой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 MG / M² дважды в неделю в течение 2 нед с 10-дневным перерывом (продолжительность цикла лечения — 21 日) максимально в течение не более 8 サイクル.

Наиболее частыми побочными эффектами были астенические состояния (включая повышенную утомляемость, 一般的な弱さ, 沈滞) (65%), 吐き気 (64%), 下痢 (51%), 食欲減退 (включая анорексию) (43%), 便秘 (43%), 血小板減少症 (43%), 末梢神経障害 (включая периферическую сенсорную и обострение периферической нейропатии) (37%), 発熱 (36%), 嘔吐 (36%), 貧血 (32%). По крайней мере у 14% пациентов наблюдался как минимум один эпизод 4 毒性の程度, наиболее общими среди них были тромбоцитопения (3%) と好中球減少症 (3%).

В таблице представлены наиболее общие побочные эффекты, 患者での臨床試験で指摘, получавших бортезомиб. Все включенные в таблицу эффекты наблюдались у ≥10% пациентов. В нерандомизированном исследовании часто невозможно разграничить нежелательные явления, связанные с приемом лекарства и эффекты, обусловленные заболеванием.

副作用, наблюдавшиеся в клинических испытаниях у пациентов при лечении бортезомибом (N=228)

Серьезные побочные эффекты. Серьезные побочные эффекты определяли как какой-либо случай, безотносительно причины, который имел результатом летальный исход, был угрожающим жизни, требовал госпитализации или продлевал текущую госпитализацию, приводя к значительной беспомощности или считающийся важным медицинским случаем.

Во время исследования серьезные побочные эффекты наблюдались у 113 (50%) から 228 患者. Наиболее общими серьезными побочными эффектами были лихорадка (7%), 肺炎 (7%), 下痢 (6%), 嘔吐 (5%), degidratatsiya (5%), 吐き気 (4%).

副作用, отмеченные исследователями как обусловленные приемом лекарства и вызвавшие прекращение лечения, были отмечены у 18% 患者. Поводом к прекращению приема лекарства послужили периферическая нейропатия (5%), 血小板減少症 (4%), 下痢 (2%), 疲労 (2%).

Были зафиксированы два летальных исхода, которые рассматривались исследователями как предположительно связанные с исследованием лекарства: один случай остановки сердца вследствие сердечно-легочной недостаточности и один случай — из-за дыхательной недостаточности.

Астенические состояния (疲労, 全身衰弱, 沈滞). Астения была отмечена у 65% пациентов и в основном имела 1 と 2 厳しさの度合い. Первоначально повышенная утомляемость отмечалась наиболее часто в течение 1-го и 2-го циклов терапии. 無力症 3 степени выраженности была отмечена у 18% 患者. Прекратили лечение из-за возникновения повышенной утомляемости 2% 患者.

Желудочно-кишечные эффекты, наблюдавшиеся у большинства пациентов — тошнота, 下痢, 便秘, 嘔吐. エフェクト 3 と 4 степени выраженности отмечались у 21% и были определены как серьезные у 13% 患者. Рвота и диарея были тяжелыми и имели 3 степень выраженности у 7%, 4 степень — менее чем у 1% 患者. Прекратили лечение из-за расстройств ЖКТ 5% 患者. 食欲減退 (食欲不振) была отмечена как побочный эффект у 43% 患者 (3 степени выраженности — 3%).

血小板減少症 при лечении бортезомибом наблюдалась у 43% 患者, она характеризовалась дозозависимым снижением числа тромбоцитов в период применения бортезомиба (から 1 上 11 日) и возвращалась к исходному уровню в период перерыва (дни с 12 上 21) в каждом цикле. Число тромбоцитов снижалось на 40% オリジナルと比較して. Значения числа тромбоцитов составляли менее 50 目. 細胞/ ml以下 10 目. клеток/мкл у 27 と 3% 患者の、それぞれ. Прекратили лечение из-за тромбоцитопении вне зависимости от степени ее выраженности 4% 患者.

Периферическая сенсорная нейропатия. 神経障害, включая сенсорную и обострение периферической нейропатии, отмечалась в 37% ケース. 末梢神経障害 3 степени — у 14%, не было отмечено случаев нейропатии 4 度. Начальные проявления или обострение предшествующей нейропатии отмечалось на протяжении цикла лечения. Нейропатия явилась причиной отмены препарата в 6% ケース. より多いです 80% 患者, участвовавших в исследовании, имелись признаки и симптомы периферической нейропатии по сравнению с исходным состоянием. Частота нейропатии 3 степени составила 5% (2 から 41 患者) у людей без предшествующей нейропатии. Симптомы могут улучшаться или возвращаться к исходному уровню у некоторых пациентов при отмене препарата. Полная оценка зависимости развития этого вида токсичности от времени не проведена.

発熱 (>38 ℃) отмечалась как побочный эффект у 36% пациентов и имела 3 степень выраженности у 4% 患者.

好中球減少症 встречалась у 26% больных и имела 3 степень выраженности в 13% случаев и 4 степень — в 3%. Частота фебрильной нейтропении составила <1%.

Gipotenziya (включая сообщения об ортостатической гипотензии) 指摘されました。 12% 患者, большинство случаев были 1 と 2 重症度, u 4% - 3 度, ни у кого не было гипотензии 4 重症度. 患者, у которых отмечалась ортостатическая гипотензия, не имели таковой в начале исследования, у половины больных была предшествующая гипертензия, u 1/3 — периферическая нейропатия. Дозы антигипертензивных препаратов могут быть скорректированы у пациентов, получающих бортезомиб. で 4% пациентов с гипотензией, 起立を含みます, отмечались одновременно обморочные состояния.

Серьезные побочные эффекты во время клинических исследований. 約 580 пациентов наблюдались следующие серьезные неблагоприятные эффекты (не описаны выше), рассматриваемые как возможно связанные с лечением и отмеченные по крайней мере у одного пациента, получавшего бортезомиб в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Эти исследования были проведены у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и сóлидными опухолями.

Заболевания крови и лимфатической системы: диссеминированная внутрисосудистая коагуляция.

心臓病: приступы фибрилляции предсердий, 耳介フラッター, сердечный амилоидоз, 心停止, 鬱血性心不全, 心筋虚血, 心筋梗塞, 心外膜液, 肺水腫, 心室頻拍.

消化管の疾患: 腹水, 嚥下障害, 糞便, 出血性胃炎, gematemezis, pseudoileus, обструкция толстого кишечника, обструкция тонкого кишечника, прободение тостой кишки, 口内炎, 下血, 急性膵炎.

Гепатобилиарная система: giperʙiliruʙinemija, тромбоз портальной вены.

免疫システム: アナフィラキシー反応, 過敏性反応.

感染症および寄生虫: 菌血症.

ダメージ, отравление, 合併症: 骨折, субдуральная гематома.

Метаболизм и обмен веществ: 低カルシウム血症, 高尿酸血症, kaliopenia, giponatriemiya, 腫瘍崩壊症候群.

神経系: 運動失調, 昏睡, 目まい, 構音障害, нарушение функций вегетативной нервной системы, паралич черепно-мозговых нервов, 痙攣大発作型に適合します。, 出血性脳卒中, 運動障害, 脊髄圧迫, tranzitornayaのishemicheskaya攻撃.

精神医学: ažitaciâ, 混乱, 精神病, 自殺念慮.

Почки и мочевыводящие пути: почечные камни, билатеральный гидронефроз, 膀胱のけいれん, 血尿, 尿失禁, 尿閉, 腎不全 (急性および慢性), клубочковый пролиферативный нефрит.

呼吸器系: 急性呼吸窮迫症候群, 無気肺, обострение хронической обструктивной болезни легких, 嚥下障害, 呼吸困難, 労作時の息切れ, 鼻出血, 喀血, gipoksiya, 浸透legkïx, 胸水, 肺炎, 呼吸困難, 呼吸不全.

Сосудистые: 脳血管障害, 深部静脈血栓症, периферическая эмболия, 肺塞栓症.

協力.

IN 試験管内で исследованиях на микросомах печени человека показано, что бортезомиб является субстратом для изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2. За состоянием пациентов, получающих одновременно бортезомиб и ЛС, являющиеся ингибиторами или индукторами CYP3A4, следует тщательно наблюдать ввиду возможности токсического действия или снижения эффективности терапии. Во время клинических испытаний сообщалось о гипогликемии и гипергликемии у пациентов с сахарным диабетом, принимавших пероральные гипогликемические средства. 患者, принимающих одновременно бортезомиб и пероральные гипогликемические ЛС, может потребоваться мониторинг уровня глюкозы в крови и корректировка дозы гипогликемического средства.

Бортезомиб является слабым ингибитором микросомальных печеночных изоферментов цитохрома Р450 — CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3А4 с IC₅₀ >30 μM (>11,5 UG / mlの). Бортезомиб может ингибировать активность CYP2C19 (IC₅₀=18 μM; 6,9 UG / mlの) и увеличивать экспозицию веществ, которые являются субстратом для этого фермента. Бортезомиб не индуцирует активность CYP3A4 и CYP1А2 в первичной культуре человеческих гепатоцитов.

過剰摂取.

Описан один случай передозировки бортезомиба (превышение рекомендуемой дозы более чем в 2 回) у больного с сепсисом, закончившийся летальным исходом.

症状: острое развитие симптоматической гипотензии и тромбоцитопении.

治療: контроль показателей гемодинамики, 重要な機能を維持, simptomaticheskaya療法 (税込. infuzionnaya療法). 未知Spetsificheskiyの解毒剤.

投薬および管理.

B /. 推奨用量 1,3 MG / M² в виде болюса в течение 3–5 с дважды в неделю в течение 2 日 (で 1, 4, 8 と 11 日) после 10-дневного перерыва (дни 12–21). Для длительной терапии более 8 циклов можно вводить препарат по стандартной схеме или в поддерживающем режиме — 1 週一回 4 日 (日 1, 8, 15 と 22) после 13-дневного перерыва (дни 23–35). Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 いいえ.

使用上の注意.

Бортезомиб может назначаться только врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

末梢神経障害. При возникновении нейропатии (cm. 副作用), преимущественно сенсорной (хотя отмечались и другие случаи, 税込. смешанной сенсорно-моторной нейропатии), проводят поддерживающую терапию. У пациентов с предшествующими симптомами (нечувствительность, боль или жжение в руках или ногах) и/или признаками периферической нейропатии возможно обострение заболевания. Следует проводить наблюдение за пациентами для своевременного выявления таких симптомов, как ощущение жжения, giperesteziya, gipesteziya, 知覚異常, дискомфорт или нейропатическая боль. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима дозирования.

Gipotenziya. Поскольку терапия бортезомибом сопровождается развитием ортостатической гипотензии (cm. 副作用), которая может наблюдаться в ходе терапии, то следует соблюдать осторожность при лечении больных, имевших в анамнезе эпизоды потери сознания, получающих гипотензивные ЛС, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты.

При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся 鬱血性心不全, к которой может предрасполагать задержка жидкости.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов.

血小板減少症 обычно максимально выражена на 11-й день цикла, уровень тромбоцитов восстанавливается до исходного значения к следующему циклу (cm. 副作用). При снижении числа тромбоцитов менее 25 тыс./мкл терапию следует приостановить, при восстановлении числа тромбоцитов — продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Имеются сообщения о гастроинтестинальных и интрацеребральных геморрагиях, ассоциированных с вызываемой бортезомибом тромбоцитопенией. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

Для профилактики тошноты и рвоты применяют противорвотные препараты, при возникновении диареи — противодиарейные ЛС, для профилактики или лечения обезвоживания — регидратационную терапию и поддержание водно-электролитного баланса. В связи с возможным развитием непроходимости кишечника следует проводить динамическое наблюдение за больными с запорами.

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для профилактики гиперурикемии — обильное питье, 必要に応じて - ア​​ロプリノール、尿のアルカリ化. При терапии больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, TK. неизвестно влияние угнетения активности протеасомы при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка.

При работе с препаратом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Некоторые побочные эффекты (疲労, 目まい, 起立性低血圧, ぼやけた視界), могут сказаться на способности управлять автомобилем и выполнять деятельность, требующую повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, поэтому следует соблюдать особую осторожность.