ATRIANS

活物質: неларабин
ときATH: L01BB07
CCF: 抗癌剤. Antimetaʙolit
ICD-10コード (証言): C91.0
ときCSF: 22.02.02
メーカー: グラクソ·スミスクライントレーディングカンパニー (ロシア)

製薬 FORM, 組成物および包装

注入のためのソリューション クリア, 無色, 明白な機械的不純物がないです。.

賦形剤: 塩化ナトリウム, 塩酸, 水酸化ナトリウム, 水D /と.

50 ミリリットル – ボトル (6) – 段ボールパック.

薬理作用

抗癌剤. Antimetaʙolit. Неларабин является пролекарством 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г), аналога дезоксигуанозина. Под действием аденозиндезаминазы неларабин быстро трансформируется в ара-Г, その後, в результате фосфорилирования образуется его 5-монофосфат и далее – ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, 従って, гибель клетки. インビトロでは、示されました, что T-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.

薬物動態

吸収

C言語_マックス ара-Г в плазме крови достигается по окончанию инфузий неларабина и в среднем выше, Cより_マックス неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузий неларабина в дозе 1500 MG / M² взрослым больным средние значения C_マックス неларабина и ара-Г составляли 13.9 мкмоль и 115 ミリモル, それぞれ.

AUC неларабина и ара-Г составляли 13.5 мкмоль/ч и 571 мкмоль/ч, それぞれ, после инфузии 1500 MG / M². Внутриклеточная C_マックス для ара-ГТФ достигается через 3-25 ч на первые сутки курсового лечения. Средние внутриклеточные значения C_マックス и AUC ара-ГТФ составляли 95.6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч для указанной дозы.

配布

Неларабин и ара-Г характеризуются большим V_(d). Ⅴ_(d) в равновесном состоянии у взрослых и детей составлял, それぞれ, 115 л/м² と 89.4 л/м². Кажущийсяで_(d) ара-Г составляет 44.8 л/м² と 32.1 л/м² 大人と子供で, それぞれ.

Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25%, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 ミリモル. Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, 税込. при схеме введения “1, 3, 5 日”.

Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме “1, 3, 5” с увеличением значений C_マックス иAUC(_0-T) на третий день лечения на 50% と 30%, それぞれ, по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.

代謝

Основным путем биотрансформации неларабина является О-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. ほかに, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О-деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.

控除

Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, T_1/2 あります, それぞれ, 30 鉱山と 3 ч после инфузии в дозе 1500 MG / M².

Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 へ 2900 мг/ м² у взрослых и детей составлял, それぞれ, 138 л/ч/м² と 125 л/ч/м² 一日に 1. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9.5 л/ч/м² 大人と 10.8 л/ч/м² у детей в день 1.

Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г, それぞれ, 5.3% と 23.2% от введенной дозы в течение 24 ч после инфузий неларабина в день 1. Почечный клиренс составляет в среднем 16.4 л/ч для неларабина и 4.9 L / – для ара-Г.

特別な臨床状況における薬物動態

Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.

Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах у пожилых пациентов.

В клинические исследования включались пациенты с КК более 80 ml /分, с нарушением функции почек легкой степени (CC 50-80 ml /分) и умеренной степени (よりCC少ないです 50 ml /分) степеней. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7% ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности препарата не отмечено.

Для пациентов с нарушением функции печени нет данных.

臨床的有効性と安全性

Неларабин показал клиническую эффективность в рекомендованной взрослой и детской дозе у пациентов в двух независимых клинических исследованиях – CALGB 19801 и COG Р9673. У взрослых с острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции монотерапия неларабином привела к полной ремиссии (ПР) で 18% ケース (DI 95%: 6-37%) при продолжительности полной ремиссии от 15 へ 195+ 週間; выживаемость через 1 год составила 29%, что подтверждает клиническую эффективность препарата в этой группе пациентов, которым ранее проводилось интенсивное лечение. Близкие показатели были получены у детей и пациентов не старше 21 года с рецидивирующим или рефрактерным острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции (グループ 02): монотерапия неларабином вызывала полную ремиссию в 13% ケース (DI 95%: 4-27%) при продолжительности ПР от 4.7 へ 36.4 週間; выживаемость через 1 год составила 14%.

У некоторых пациентов после двух и более курсов неэффективной индукции, в период достигнутой на фоне монотерапии неларабином полной ремиссии была произведена трансплантация стволовых клеток крови. На момент трансплантации продолжительность полной ремиссии составляла 1.6-9.3 недели у детей и 6.3-195.4+ недель у взрослых. В исследовании PGAA2001 данные о восстановлении гематологических показателей были получены у 21 から 27 患者, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из них у 20 患者 (95%) было подтверждено восстановление уровня нейтрофилов. В исследовании PGAA2002 данные о восстановлении гематологических показателей получены у 6 から 7 患者, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. で 3 彼らから (50%) отмечено восстановление уровня нейтрофилов.

У рефрактерных пациентов, после неэффективного курса индукции, терапия неларабином обеспечила впечатляющую частоту полной ремиссии – 18% у взрослых и детей после двух и более предшествовавших курсов индукции и 44% у детей после одного предшествовавшего курса индукции. Помимо пациентов, достигших полной ремиссии, у одного взрослого пациента и у трех детей с рефрактерным течением заболевания была достигнута полная ремиссия при необязательной нормализации гематологических параметров.

証言

У пациентов с рефрактерным к химиотерапии или рецидивирующим заболеванием:

— Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз;

— Т-клеточная лимфобластная лимфома.

投薬計画

Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом, 抗がん剤の使用の経験を持つ.

Препарат предназначен для в/в инфузий в неразведенном виде.

へ アダルト (16 と古いです) 推奨される用量は 1500 MG / M² 私/, 間に 2 いいえ, в дни 1, 3 と 5 すべての 21 日.

へ 子供 (へ 16 年) 推奨される用量は 650 MG / M², 私/, 間に 1 いいえ, последовательно 5 日 (日 1-5) すべての 21 日.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при 違反 腎機能 (よりCC少ないです 50 ml /分). Учитывая частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования для 肝機能障害を有する患者.

Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.

副作用

Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 大人と 84 子供, включенных в контролируемые клинические исследования. Наиболее частные нежелательные явления: 易疲労感, 胃腸障害, 造血の違反, расстройства дыхательной системы и повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима.

以下のような有害事象の発生率は、分類しました：: 多くの場合 (≥1/ 10), 多くの場合 (≥ 1/100, <1/10), 時々 (≥1/ 1000, <1/100), まれに (≥1/ 10 000, <1 /1000), まれに (<1/10 000), 個々のケースを含みます.

感染症および寄生虫: 多くの場合 – 感染, 敗血症を含みます, бактериемию, 肺炎, 真菌感染症. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций. Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, подтвержденной биопсией.

新生物 (доброкачественные и злокачественные, включая кисты и полипы): часто у взрослых – 腫瘍崩壊症候群.

代謝: 多くの場合 – kaliopenia (子供); 多くの場合 – kaliopenia (大人), 低カルシウム血症, gipomagniemiya, gipoglikemiâ (子供), 食欲不振 (大人), увеличение концентрации креатинина в крови.

造血系から: 多くの場合 – 発熱性好中球減少症 (大人), 好中球減少症, 白血球減少症 (子供), 血小板減少症, 貧血; 多くの場合 – 発熱性好中球減少症 (子供), 白血球減少症 (大人).

心臓血管系: часто у взрослых – 血圧の低下.

呼吸器系: очень часто у взрослых – 息切れ, 咳; 多くの場合 – 胸水, свистящие хрипы

消化器系の一部: очень часто у взрослых – 下痢, 吐き気, 嘔吐, 便秘; часто у взрослых – 口内炎, 腹痛, 子供の – 下痢, 口内炎, 吐き気, 嘔吐, 便秘.

肝臓と胆道の側から: очень часто у детей – 肝トランスアミナーゼの上昇; 多くの場合 – giperʙiliruʙinemija, アダルト – ASTの濃度を増加させます.

筋骨格系の一部に: очень часто у взрослых – 筋肉痛; часто у взрослых – 筋力低下, 背痛, 関節痛, 四肢の痛み, 子供の – 関節痛, 四肢の痛み.

全体として身体から: очень часто у взрослых – 腫れ, 末梢浮腫, 発熱, 痛み, 易疲労感, 疲労; часто у взрослых – 歩行困難, 子供の – 発熱, 痛み, 易疲労感, 疲労.

ビューの一部のための: часто у взрослых – ぼやけた視界.

神経系から: очень часто у взрослых – 目まい, 脱感作, 知覚障害, 眠気, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), 頭痛の種, 子供の – периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), 頭痛の種; часто у взрослых – 混乱, 健忘, 味覚障害, нарушение контроля равновесия тела, ぼやけた視界, 痙攣 (включая конвульсии, てんかん重積状態, большой эпилептический приступ), 運動失調, 震え, 子供の – 眠気, 脱感作, 知覚障害, 痙攣 (включая конвульсии, てんかん重積状態, большой эпилептический приступ), 震え, 運動失調, 混乱; まれに – демиелинизация, восходящая периферическая невропатия, сходная по проявлениям с синдромом Гийена-Барре. Зарегистрирован один случай фатального эпилептического статуса у пациента детского возраста

禁忌

- 薬物の任意のコンポーネントに過敏.

妊娠·授乳期

Данных о применении препарата при беременности и в период лактации (授乳) いいえ.

Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.

Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

注意事項

Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.

Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротоксических реакций. Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака.

К группе риска развития нейротоксических реакций могут относится пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.

Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 と古いです). 多分, その患者 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов препарата.

У пациентов с риском лизиса опухоли рекомендуется проведение в/в регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.

Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.

Требуется постоянный мониторинг формулы крови, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности препарата.

車および管理メカニズムを駆動する能力への影響

Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузий, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.

過剰摂取

Не существует специфического антидота.

症状: предположительно передозировка препарата сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.

治療: 対症療法. 血液透析は有効ではありません.

薬物相互作用

30-минутная инфузия 30 MG / M² флударабина за 4 ч до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, ара-Г и ара-ГТФ.

Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина Р и не подавляют активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. ほかに, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека является слабым (もっと少なく 25%) 濃度に依存しません。. このようにして, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможные лекарственные взаимодействия.

Пентостатин (дезоксикоформицин) является мощным ингибитором аденозиндезаминазы (АДА). В исследованиях цитотоксичности in vitro было выявлено повышение концентрации неларабина, подавляющей рост клеток (IC₅₀), пропорционально увеличению концентрации ингибиторов АДА. Изученные ингибиторы АДА не влияли на значение IC₅₀ ара-Г. Согласно результатам исследований in vitro с использованием других ингибиторов АДА, эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина. Одновременное применение неларабина и ингибиторов АДА не рекомендуется.

薬局の供給条件

薬物は、処方の下でリリースされて.

条件と用語

Препарат следует хранить в недоступном от детей месте при температуре не выше 30°С. 貯蔵寿命 – 3 年.

При температуре выше 30°С раствор стабилен в течение 8 いいえ.