ARAVA

活物質: レフルノミド
ときATH: L04AA13
CCF: Базисный противоревматический препарат
ICD-10コード (証言): M05, M07
ときCSF: 05.02
メーカー: サノフィ·アベンティスドイツ社 (ドイツ)

製薬 FORM, 組成物および包装

タブレット, フィルム コーティング 白色または白色に近いです, ラウンド, с маркировкой “ZBN” на одной стороне.

	1 タブ.
レフルノミド	10 ミリグラム

賦形剤: ラクトース一水和物, コー​​ンスターチ, ポビドン (polyvidone K25), コロイド状二酸化ケイ素, ステアリン酸マグネシウム, crospovidon.

シェルの構成: ポリマー, マクロゴール 8000, 二酸化チタン (E171), タルク.

30 Pc. – флаконы полиэтиленовые (1) – пачки картонные.
100 Pc. – флаконы полиэтиленовые (1) – пачки картонные.

タブレット, フィルム コーティング от бледно-желтого до бледно-коричневого цвета, 三角, レンズ状の, с маркировкой “ZBO” на одной стороне.

	1 タブ.
レフルノミド	20 ミリグラム

賦形剤: ラクトース一水和物, コー​​ンスターチ, ポビドン (polyvidone K25), コロイド状二酸化ケイ素, ステアリン酸マグネシウム, crospovidon.

シェルの構成: ポリマー, マクロゴール 8000, 二酸化チタン (E171), 酸化鉄黄 (E172), タルク.

30 Pc. – флаконы полиэтиленовые (1) – пачки картонные.
100 Pc. – флаконы полиэтиленовые (1) – пачки картонные.

タブレット, フィルム コーティング 白色または白色に近いです, ラウンド, с маркировкой “ZBP” на одной стороне.

	1 タブ.
レフルノミド	100 ミリグラム

賦形剤: ラクトース一水和物, コー​​ンスターチ, ポビドン (polyvidone K25), タルク, コロイド状二酸化ケイ素, ステアリン酸マグネシウム, crospovidon.

シェルの構成: ポリマー, マクロゴール 8000, 二酸化チタン (E171), タルク.

3 Pc. – упаковки ячейковые контурные (1) – пачки картонные.

薬理作用

Базисный противоревматический препарат. Оказывает антипролиферативное, 免疫調節 (иммуносупрессивное) и противовоспалительное действие. レフルノミド A771726 の活性代謝物は、デヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ酵素を阻害し、抗増殖効果を示します。. A771726 は in vitro でマイトジェン誘発性の T リンパ球の増殖と DNA 合成を阻害します. A771726の抗増殖活性が発現, 明らかに, ピリミジン生合成レベルで, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротат дегидрогеназой, чем объясняется его свойство ингибировать этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.

Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (CB-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, 細胞周期関連.

レフルノミドの治療効果は、自己免疫疾患のいくつかの実験モデルで実証されています。, 関節リウマチを含む.

Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита.

Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 ヶ月.

薬物動態

吸収と分布

После приема внутрь абсорбируется из ЖКТ на 82-95%. Прием пищи не влияет на абсорбцию лефлуномида. Лефлуномид быстро метаболизируется с образованием активного метаболита А771726. C言語_マックス метаболита А771726 определяется в течение 1-24 ч после однократно принятой дозы. В плазме А771726 быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция А771726 составляет 0.62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или при хронической почечной недостаточности.

Из-за длительного T_1/2 А771726 использовалась нагрузочная доза 100 のためのMG 3 日. Это позволило быстро достигнуть C_SS А771726. Фармакокинетические параметры А771726 имеют линейную зависимость при дозах от 5 ミリグラム 25 ミリグラム. В этих исследованиях клинический эффект тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. の用量で 20 мг/сут средняя C_SS А771726 составляла 35 UG / mlの.

代謝

Лефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного (А771726) метаболита и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами.

控除

В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Выведение А771726 медленное, клиренс составляет 31 ミリリットル/時間. T_1/2 - について 2 週間.

特別な臨床状況における薬物動態

患者, 血液透析, наблюдается более быстрое выведение, что связано с вытеснением А771726 из его связи с белками. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 回, конечный его T_1/2

является подобным таковому у здоровых лиц, TK. одновременно увеличивается объем распределения.

Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют.

Фармакокинетика у лиц младше 18 年を検討していません。.

高齢の患者 (65 と古いです) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.

証言

— в качестве базисного препарата для лечения взрослых больных с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов;

— активная форма псориатического артрита.

投薬計画

Применение препарата должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного и псориатического артритов.

Лечение начинают с назначения в ударной дозе 100 毎日のmg 3 日. В качестве поддерживающей дозы при revmatoidnom関節 рекомендуют прием в дозе от 10 へ 20 ミリグラム 1 回/日; とき псориатическом артрите - 20 ミリグラム 1 回/日.

Терапевтический эффект проявляется через 4-6 недель от начала приема и может нарастать в течение 4-6 ヶ月.

錠剤は全体飲み込まれるべきです, 水分をたくさん飲みます, 関係なく、食事の.

Не требуется коррекции дозы для 老齢の患者 65 лет и у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени.

副作用

Классификация предполагаемой частоты побочных эффектов: типичные – 1-10%, нетипичные – 0.1-1%, редкие – 0.01-0.1%, очень редкие – 0.01% もっと少なく.

心臓血管系: типичные – умеренное повышение АД; редкие – выраженное повышение АД; очень редкие – васкулит (из-за наличия основного заболевания причинная связь с приемом лефлуномида не могла быть установлена).

消化器系の一部: типичные – диарея, 吐き気, 嘔吐, 食欲不振, поражения слизистой оболочки полости рта (ツグミ, изъязвление губ), 腹痛, 肝 transaminaz の増加 (特に ALT), реже – ГГТ, アルカリホスファターゼ, giperʙiliruʙinemija; редкие – гепатит, 黄疸, 胆汁鬱滞; очень редкие – тяжелые поражения печени (肝不全, острый некроз печени, それは死につながることができます), 膵炎.

呼吸器系: очень редкие – интерстициальный легочный процесс (включая интерстициальную пневмонию) これは致命的なことができ.

代謝: типичные – потеря массы тела, 疲労; нетипичные – гипокалиемия.

中枢および末梢神経系から: типичные – головная боль, 目まい, астении, 知覚障害; нетипичные – нарушение вкуса, 不安; очень редкие – периферическая невропатия.

筋骨格系の一部に: типичные – тендовагинит; нетипичные – разрыв сухожилий.

皮膚科の反応: типичные – усиленное выпадение волос, 湿疹, 乾燥症; очень редкие – многоформная эритема.

アレルギー反応: типичные – легкие аллергические реакции, 発疹 (税込. 黄斑、丘疹), かゆみ; нетипичные – крапивница; очень редкие – синдром Стивенса-Джонсона, ライエル症候群.

造血系から: типичные – лейкопения (白血球 >2000/L); нетипичные – анемия, 血小板減少症 (血小板 <100 000/L); редкие – эозинофилия, 白血球減少症 (白血球 <2000/L), 汎血球減少症; очень редкие – агранулоцитоз. Риск развития гематологических нарушений возрастает при недавнем, сопутствующем и последующем применении миелотоксических препаратов.

その他: очень редкие – развитие тяжелых инфекций (включая оппортунистические) и сепсиса; возможно увеличение частоты возникновения возможных инфекций (鼻炎, бронхита и пневмонии).

Риск возникновения злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при использовании некоторых иммунодепрессивных препаратов.

Может наблюдаться легкая гиперлипидемия. Уровень мочевой кислоты обычно снижается. Лабораторные данные (не подтвержденные клинически) свидетельствуют о небольшом повышении ЛДГ, CPK. Нетипичным является гипофосфатемия.

Нельзя исключить возможность обратимого уменьшения концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.

禁忌

- 異常な肝機能;

— тяжелые иммунодефицитные состояния (税込. エイズ);

— выраженные нарушения костномозгового кроветворения или анемия, 白血球減少症, тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита);

-重い, неконтролируемые инфекции;

— умеренная или тяжелая почечная недостаточность (из-за незначительного опыта клинических наблюдений);

— тяжелая гипопротеинемия (税込. при нефротическом синдроме);

- 妊娠;

- 授乳 (授乳);

— повышенная чувствительность к лефлуномиду или любому другому компоненту препарата.

Препарат противопоказан женщинам детородного возраста, не использующим надежные средства контрацепции в период лечения лефлуномидом и затем до тех пор, пока плазменный уровень активного метаболита остается выше 0.02 mg/l. Беременность должна быть исключена перед началом лечения лефлуномидом.

人々, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата (связанном с его возможным влиянием на сперматозоиды отца) и о необходимости использовать надежные средства контрацепции.

これは、歳未満の小児および青年で薬物を使用することは推奨されません 18 年, TK. данные об эффективности и безопасности в этой группе пациентов отсутствуют.

妊娠·授乳期

Препарат нельзя назначать при беременности и женщинам детородного возраста, которые не используют надежные противозачаточные средства (контрацепция необходима до тех пор, пока концентрация активного метаболита в плазме остается >20 UG / L). Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения.

Пациенток следует проинформировать о том, что при подозрении на беременность следует немедленно обратиться к врачу и сделать тест на беременность. Если тест положительный, то врач должен информировать пациентку о возможном риске для плода.

女性たち, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть (или уже при наступившей беременности), рекомендуется проводить процедуру “отмывания” препарата, которая позволит быстро снизить уровень содержания активного метаболита в плазме крови (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 G 3 ため回/日 11 日または 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 ため回/日 11 日).

Далее необходимо определить концентрацию метаболита А771726 2 間隔で回 14 日. С момента, когда концентрация препарата впервые будет зафиксирована <20 UG / L, до момента оплодотворения должно пройти 1.5 ヶ月.

これは、考慮されるべきです, что без процедуры “отмывания” препарата снижение концентрации метаболита <20 мкг/л происходит через 2 年.

Колестирамин и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогена и прогестерона таким образом, что надежные пероральные противозачаточные средства не гарантируют необходимой контрацепции в период выведения препарата. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

動物研究は示しています, что лефлуномид или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поэтому при необходимости назначения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

注意事項

Препарат Арава^® может назначаться только после тщательного медицинского обследования.

Перед началом лечения препаратом Арава^® необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато- и гематотоксическим действием.

Активный метаболит лефлуномида А771726 характеризуется длительным T_1/2 (から 1 へ 4 週間), поэтому серьезные побочные эффекты могут возникать или сохраняться даже после прекращения лечения препаратом. При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного препарата после лечения лефлуномидом следует проводить процедуру “отмывания” (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 G 3 ため回/日 11 日または 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 ため回/日 11 日). Процедуру “отмывания” можно проводить также по клиническим показаниям. При подозрении на тяжелые аллергические/иммунопатологические реакции (スティーブンス・ジョンソン症候群またはライエル症候群) проведение процедуры “отмывания” обязательно.

Реакции cо стороны печени

不必要に. активный метаболит лефлуномида связывается с белками плазмы, метаболизируется в печени и выводится с желчью, それは仮定しました, что уровень А771726 в плазме крови может повышаться у пациентов с гипопротеинемией или с нарушениями функции печени.

Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях со смертельным исходом. Большинство этих случаев наблюдалось в течение первых 6 治療のヶ月. Точная причинно-следственная связь этих нежелательных явлений с приемом лефлуномида не установлена, в большинстве случаев имелось несколько дополнительных факторов. Необходимо определять уровень АЛТ до начала терапии Аравой^®

, すべての 2 недели в течение первых 6 мес лечения и затем 1 1回に1回 6-8 週間. При подтвержденном 2-3-кратном превышении верхней границы нормы АЛТ следует провести снижение дозы с 20 ミリグラム 10 мг сутки, что может позволить продолжить прием Аравы при условии тщательного контроля за этим показателем. Если при этом повышение активности АЛТ в 2-3 раза выше ВГН сохраняется или если АЛТ превышает ВГН более чем в 3 回, лефлуномид следует отменить и начать процедуру “отмывания”.

На фоне применения препарата Арава^® не следует употреблять алкоголь из-за возможного дополнительного гепатотоксического действия.

Реакции со стороны системы кроветворения

Полный клинический анализ крови (включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов) следует проводить до начала терапии лефлуномидом, すべての 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и затем каждые 6-8 週間. Риск развития гематологических реакций повышается у пациентов, имеющих в анамнезе анемию, лейкопению и/или тромбоцитопению, у пациентов с нарушениями костномозгового кроветворения или с повышенным риском его развития. При развитии серьезных гематологических реакций (включая панцитопению) препарат Арава^® следует отменить и начать процедуру “отмывания”.

Совместное применение с другими видами лечения

Комбинация препарата Арава^® с другими препаратами для базисной терапии (クロロキン, гидроксихлорохин, препараты золота, D-ペニシラミン, азатиоприни другими иммунодепрессивными средствами, за исключением метотрексата) お勧めできません, TK. данных о клиническом применении нет и неизвестен риск, связанный с применением (особенно длительным) таких комбинаций.

Переход на другие виды лечения

Переход на применение другого препарата базисной терапии без соответствующего проведения процедуры “отмывания” может увеличить риск развития токсических реакций даже спустя длительное время после перехода (例えば, кинетическое взаимодействие, органотоксичность). Вопрос о назначении препарата Арава^® 患者, недавно получавшим базисную терапию другими лекарственными средствами с гепатотоксическим или гематотоксическим действием, решается только после тщательной оценки предполагаемой пользы и потенциального риска такой терапии.

皮膚科の反応

При развитии язвенного стоматита препарат следует отменить.

Сообщалось об очень редких случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла у пациентов, получавших лефлуномид. При возникновении дерматологических реакций препарат Арава^® и любой другой связанный с ним препарат следует отменить и провести процедуру “отмывания”. Необходимо достичь полного выведения препарата из организма. В подобных случаях повторное назначение препарата противопоказано.

感染性合併症

既知の, 薬その, подобные лефлуномиду и обладающие иммуносупрессивными свойствами делают больных более чувствительными к различного рода инфекциям (включая оппортунистические грибковые инфекции). Возникшие инфекционные заболевания протекают, 通常, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При развитии тяжелого инфекционного процесса может потребоваться отмена препарата и проведение процедуры “отмывания”.

Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулеза.

Реакции со стороны дыхательной системы

При терапии ленфлуномидом были отмечены редкие случаи интерстициального легочного процесса. Такие симптомы как кашель и диспноэ могут служить причиной прекращения терапии.

血圧

Перед началом терапии и периодически во время лечения следует контролировать АД.

Рекомендации для мужчин

В настоящее время отсутствует информация, подтверждающая связь между приемом препарата Арава^® у мужчин и фетотоксическим действием препарата. Экспериментальные исследования в этом направлении не проводились. Для максимального уменьшения риска мужчинам при планировании появления ребенка необходимо прекратить прием лефлуномида и использовать колестирамин по 8 ミリグラム 3 ため回/日 11 日または 50 г измельченного в порошок активированного угля 4 ため回/日 11 日.

過剰摂取

症状: имелись сообщения о хронической передозировке препарата у пациентов, получавших лефлуномид в дозе до 5 раз превышающей рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев не сообщалось о развитии нежелательных явлений. Возникающие нежелательные явления были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто отмечались диарея, 腹痛, 白血球減少症, 貧血, повышение показателей функционального состояния печени.

治療: в случае передозировки или токсичности рекомендуется применение колестирамина или измельченного в порошок активированного угля. コレスチラミン, принимаемый тремя здоровыми добровольцами перорально по 8 ミリグラム 3 раза в течение суток, снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40% スルー 24 ч и на 49-65% スルー 48 いいえ.

の表示, что введение активированного угля перорально или через желудочный зонд (50 Gごと 6 日中 h) уменьшило концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% スルー 24 ч и на 48% スルー 48 いいえ.

Возможно повторение процедуры “отмывания” по клиническим показаниям.

Исследования с гемодиализом и хроническим амбулаторным перитонеальным диализом указывают, что главный метаболит А771726 не выводится при диализе.

薬物相互作用

Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксических или гематотоксических и иммуносупрессивных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры “отмывания”.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 mg /日) и метотрексатом (10-25 週MG).

レフルノミドの kolestiraminom や活性炭との併用は、濃度と血漿 771726 の急激かつ大幅な減少につながる. これは、考えられています, リサイクルと肝臓および小腸における 771726 の違反および/または違反その消化管透析の原因だった、この.

NSAIDS や副腎皮質ステロイド、患者はすでに取っている場合, 続行することができます共同アプリケーション.

酵素, レフルノミドとその代謝物の代謝に関与します。, 不明. シメチジンの相互作用の in vivo 実験 (非特異的チトクローム P450 阻害剤) 有意な相互作用を示さなかった. レフルノミド俳優の単回投与の導入に伴う後, リファンピシンの複数の用量を受信 (非特異的チトクローム P450 誘導), C言語_マックス 771726 について増 40%, AUC は大きく変わっていない中. この効果のメカニズムは明白でないです。.

in vitroでの研究は示しています, 771726 が CYP2C9 活性を阻害すること. 臨床試験ではレフルノミドと NSAID の共同導入に問題はなかった (metaboliziruthan CYP2C9). 細心の注意をもって Arava が与えられるべき^® 他の薬剤との, それらの CYP2C9 (フェニトイン, ワルファリン, tolbutamid). レフルノミドのワルファリン使用と共に増加 protrombinovogo 時間を報告.

研究で, どのレフルノミド与えた三相と連携して女性の健康なボランティア OCs 経口避妊薬, 含む 30 mcg jetinijestradiola, 避妊効果のない削減は観測されていません。, 薬物動態および 771726 の範囲内で完全にあったと.

レフルノミドの抗マラリア薬との共同利用の現在データがありません。, リウマチで使用 (クロロキンとヒドロキシクロロキン), 金を薬します。 (v/m または経口), D penitsillaminom, azatioprinom やその他の immunodepressivnymi の薬 (за исключением метотрексата). 未知の危険, 包括的治療法の実施に関連します。, 介護を中心に. 不必要に. このような療法が追加またはも相乗毒性の開発につながる可能性があります。 (滑落崖- または gemotoksichnosti), その他の基本的な薬でこの薬の組み合わせ (例えば, metotreksatom) 望ましくないです。. 最近付属または後の潜在的 mielotoksichnyh 資金の使用は血液反応のより大きい危険と関連付けられるかもしれない. 免疫抑制剤は感染症のリスクを高める, だけでなく、悪性, особенно лимфопролиферативных заболеваний.

ワクチン接種

Leflunomidom 療法に直面して予防接種の安全性に関するデータがないです。. それにもかかわらず, 生きているワクチンの予防接種をお勧めしません. 薬物 Arava の後生きているワクチンの予防接種を計画するとき^® レフルノミドの長い半減期の考慮されなければなりません。.

薬局の供給条件

薬物は、処方の下でリリースされて.

条件と用語

薬物は、25℃を超えない温度で保存されるべきです. シェルフライフ - 3 年.