アリスキレン

ときATH:
C09XA02

薬理作用

降圧剤, 構造の選択的非ペプチドレニン阻害剤. レニン腎臓による分泌およびRAASの活性化は、BCCの減少で起こります フィードバック機構を介して腎臓の血流. レニンは、アンジオテンシノーゲンに作用します, これは、非アクティブなデカペプチドを生成します – アンジオテンシンI (ATI), ACEによってどの, 部分的に, 彼なし, アクティブオクタペプチドアンジオテンシンIIに変換され、 (АТII). ATIIは強力な血管収縮物質であります, これは、副腎髄質およびシナプス前神経終末からのカテコールアミンの放出を刺激します, また、アルドステロンおよびナトリウム再吸収の分泌を増加させます, 何, 最終的に, これは、血圧を上昇させます.

濃度ATIIの長期の増加は、炎症および線維症のメディエーターの産生を刺激します, これは臓器損傷につながります.

ATIIは、負のフィードバックによってレニン分泌を低下させます. 準備, カリフォルニアのingibiruyushiye (を含むレニン阻害剤), 負のフィードバックを抑制, 血漿レニン濃度の代償性増加を引き起こします. ACE阻害剤およびア​​ンジオテンシンII受容体アンタゴニストによる処置はまた、血漿レニン活性を増加させた場合, 直接正常血圧患者における心血管疾患のリスク増加と関連しています, および動脈高血圧症患者で. アリスキレン単独療法として、または他の抗高血圧剤と組み合わせて適用する場合、負のフィードバック阻害を中和, 減少した血漿レニン活性をもたらします (平均的に高血圧症患者 50-80%), とATIとATIIのレベル.

初回投与後に血圧降下応答が観察されません (最初の投与の効果) および血管拡張に応じて心拍数の反射増加.

薬物動態

血漿中のアリスキレンのCmaxはに摂取時間がされた後 1-3 いいえ, 絶対的バイオアベイラビリティ – 2.6%. 同時食はアリスキレンのCmax及びAUCを減少させます, それが大幅に薬物の薬力学に影響を与えません. したがって、アリスキレンは関係なく、食事のに使用することができます.

アリスキレンの増加AUCとCmaxが至るまでの用量の線形依存性を持っています 75 へ 600 ミリグラム.

間で達成血漿レベルアリスキレンのCss 5 と 7 毎日の摂取量との日 1 再び/開始用量を倍で一定.

摂取アリスキレンは一様体内に分布した後、. の後/定常状態で中間電圧Vdに約あります 135 L, それは重要な血管外分布アリスキレンを表示しています. アリスキレンは、適度に血漿タンパク質に結合しています (47-51%), 濃度に関係なく.

アリスキレンの平均T1 / 2 40 いいえ (それはの間で変化します 34 へ 41 いいえ).

腸を通って主に変更されていない書きます (91%). 約 1.4% 経口投与のCYP3A4の参加を得て代謝されます. 約経口投与した後、 0.6% 腎臓から排泄さアリスキレン. 上/平均血漿クリアランスでは、約された後 9 L /.

以上の患者におけるアリスキレンの適用では 65 の補正量が必要とされません.

アリスキレンの薬物動態は、様々な重症度の腎不全患者で検討されて. AUC及びCmaxは、単一のアプリケーションの後に腎不全患者におけるアリスキレンの、およびCSSに達した後に増加しました 0.8-2 健常者と比較して倍. しかし、上記の変更および腎機能障害の程度との間の相関が確認されています.

アリスキレンの薬物動態が大幅に肝障害を軽度から中等度の患者では変化しませんでした (5-9 チャイルド·ピュー上の点).

証言

動脈性高血圧.

投薬計画

推奨開始用量であります 150 ミリグラム 1 スルー·タイム/あり不十分な血圧コントロール 2 週用量が増加することができ 300 ミリグラム 1 時間/

副作用

消化器系の一部: 多くの場合 – 下痢.

皮膚科の反応: 時々 – 皮膚発疹.

検査値から: まれに – ヘモグロビン濃度及びヘマトクリットのわずかな減少 (平均 0.05 ミリモル/リットル 0.16% それぞれ), 治療の中止を必要としませんでした, 血清中のカリウムの濃度のわずかな増加 (0.9% に比べ 0.6% プラセボ).

アレルギー反応: ある場合には – 血管神経性浮腫.

禁忌

未満の子供と十代の若者たち 18 年, 妊娠, 授乳 (授乳), アリスキレンに対する過敏症.

妊娠·授乳期

妊娠中や授乳中の使用は禁忌 (授乳).

注意事項

注意単腎に片側性または両側性腎動脈狭窄や動脈の狭窄を有する患者alisikiren使用する必要があります, 糖尿病, 減少BCC, 低ナトリウム血症, または腎移植後の患者で高カリウム血症.

アリスキレンの有効性と安全性がインストールされていません: 重度腎機能障害を有する患者において (sыvorotochnыyクレアチニン >150 女性のためのミリモル/ Lと >177 男性および/または未満の糸球体濾過率のためミリモル/ L 30 ml /分), ネフローゼ症候群, 定期的な血液透析中の腎血管性高血圧と, 同様に肝機能障害を有する患者において、重度 (もっと 9 チャイルド·ピュー上の点), 単腎への一方的または両側腎動脈狭窄や動脈の狭窄を有する患者で.

ACE阻害剤との組み合わせでアリスキレンと治療中の糖尿病患者では高カリウム血症の頻度の増加がありました (5.5%). アリスキレンと他の薬剤を使用する場合, RAASに影響を与えます, 患者, 糖尿病, 定期的に血漿電解質および腎機能を監視する必要があります.

薬物は、アレルギー反応の症状場合は、直ちに中止すべきです (例えば, ときに呼吸困難や嚥下, 顔の腫れ, 手足, 唇, 言語).

治療アリスキレンは、カリウムの濃度を増加させることができます, クレアチニン, 血中尿素窒素, 薬の特徴, RAASに影響を与えます.

低減BCCおよび/または低ナトリウム血症の患者にアリスキレン早期治療 (税込. 利尿薬の高用量に起因します) 考えられる症候性低血圧. 使用前に、水 - 塩バランスの違反の補正を行います. 低減BCCおよび/または低ナトリウム血症治療患者では近い医師の指示の下でなければなりません.

薬物相互作用

低他の薬剤とのアリスキレンとの相互作用の可能性.

以下の薬剤のいずれかのアリスキレンの用途では、そののCmaxやAUCを変更することができます: バルサルタン (下落 28%), メトホルミン (下落 28%), アムロジピン (の増加 29%), シメチジン (の増加 19%).

実験的研究では、発見したので、, Chto P糖タンパク質 (膜輸送分子) これは、アリスキレンの吸収および分布の調節に重要な役割を果たしています, 物質の使用が、後者の薬物動態を変化させることができます, ingibiruyushtimi P糖タンパク質 (阻害の程度に応じて). P糖タンパク質の軽度に適度にアクティブな阻害剤とアリスキレンの有意な相互作用を発見していません, そのような, アテノロール, ジゴキシン, アムロジピンおよびシメチジン.

アクティブな阻害剤のP糖タンパク質アトルバスタチンへの応用で (用量 80 MG /) 平衡状態にアリスキレンのAUC及びCmaxはが増加します (線量 300 MG /) オン 50%.

同時に、P糖タンパク質ケトコナゾールの活性抑制剤を服用 (200 ミリグラム) とアリスキレン(300 ミリグラム) 最後のCmaxの増加があります 80%. 実験的研究では、ケトコナゾールとのアリスキレンとの併用は、消化管からの最後の吸収の増加をもたらし、胆汁中にその排泄を減らします. 血漿中のアリスキレンの血漿濃度の変化は、アトルバスタチン又はケトコナゾールの使用は、濃度の範囲内で予想されている間, でアリスキレンの用量を増加させることによって決定さ 2 回. 制御された臨床試験において、アリスキレンの用量の安全性が実証されています 600 mgであり、最大推奨治療用量を増加させます 2 回. ケトコナゾールまたはアトルバスタチン投与量の調節とアリスキレンのアプリケーションでは、アリスキレンの必要はありません.

P糖タンパク質のような高活性阻害剤に適用される場合, どのようにシクロスポリン (200 と 600 ミリグラム), 健康な被験者にアリスキレンのCmaxおよびAUCの増加を示しました (75 ミリグラム) で 2.5 と 5 回、それぞれ (シクロスポリンにアリスキレンながらの使用はお勧めできません).

フロセミドとアリスキレンの同時使用でのフロセミドのAUC及びCmaxはが減少します 28% と 49% それぞれ. フロセミドの投与量を調整するために一緒に初めにフロセミドとし、治療中の液体アリスキレンの任命で可能な遅延を防ぐためには、臨床効果に応じて必要があります.

注意アリスキレンカリウム塩と組み合わせて使用​​されるべきです, カリウム保持性利尿薬, カリウム塩食品代替または任意のその他の薬物, 血液中のカリウムの濃度を増加させることが可能です.