Acido zoledronico

Quando ATH:
M05BA08

Caratteristica.

La polvere cristallina bianca. Molto solubile in soluzione 0,1N NaOH, poco solubile in acqua (pH 0,7% soluzione di acido zoledronico in acqua di circa 2,0) и 0,1N HCl, praticamente insolubile in solventi organici.

Azione farmacologica.
Inibizione del riassorbimento osseo.

Applicazione.

Secondo il riferimento del Physicians Desk (2003), L'acido zoledronico è utilizzato per le seguenti indicazioni: ipercalcemia neoplastica; mnozhestvennaya mieloma; osso confermato metastasi tumorale sólidnoy (in aggiunta alla terapia standard anti-cancro).

Controindicazioni.

Ipersensibilità (clinicamente significativo), incl. altri bisfosfonati.

Si applicano restrizioni.

Insufficienza renale

Dalla ricerca clinica presso SRC sono stati esclusi i pazienti con tassi di creatinina sierica >4,5 mg / dL (>400 mmol / l). Da studi clinici per metastasi ossee sono stati esclusi i pazienti con tassi di creatinina sierica >3,0 mg / dL (>265 mmol / l). I pazienti con metastasi ossee Non raccomandato per l'uso in grave insufficienza renale.

Dati clinici e di farmacocinetica a sostegno regime di dosaggio o una scelta di tattiche di un uso sicuro di acido zoledronico in grave insufficienza renale. A SRC in pazienti con grave insufficienza renale utilizzo è possibile solo se il beneficio atteso della terapia prevale sul rischio di insufficienza renale, dopo aver considerato altri approcci terapeutici disponibili. Nei pazienti con ipercalcemia con iniziale lieve a moderata insufficienza renale (creatinina sierica <400 mmol / l oppure <4,5 mg / dL) aggiustamento della dose non è richiesto. Se i segni di peggioramento della funzione renale nei pazienti con SRC è necessario procedere ad un esame adeguato per affrontare la prevalenza dei potenziali benefici di un ulteriore trattamento di possibile rischio. Pazienti, trattato per metastasi ossee, Se i segni di insufficienza renale, il trattamento deve essere sospeso fino al recupero della funzione renale al basale.

Insufficienza epatica

L'esperienza nell'uso di acido zoledronico nel trattamento di pazienti con insufficienza epatica SRC è limitata, ed i dati non permettono di raccomandare un regime di dosaggio specifico o le tattiche di impiego sicuro in questi pazienti.

Domanda per l'asma

Nei pazienti con aspirina sensibili asma bronchiale stati casi in cui altri bisfosfonati. Nonostante la mancanza di dati relativi a queste manifestazioni durante il trattamento con acido zoledronico, si deve usare cautela quando somministrato a pazienti con asma aspirina sensibili.

Gravidanza e allattamento.

Controindicato in gravidanza. Quando viene applicato nelle donne in gravidanza è possibili effetti deleteri sul feto. In studi su animali, ratte gravide n / a dosaggio, a 2.4 - 4.8 volte l'esposizione sistemica nell'uomo quando in/in una dose di 4 mg (сравнение по AUC) Essa ha portato alla precedente- e la perdita post-impianto, ridurre la sopravvivenza del feto, malformazioni scheletriche, organi interni e malformazioni esterne. Non sono stati condotti studi su donne in gravidanza. In caso di gravidanza durante il trattamento, il paziente deve essere informato sui possibili effetti negativi sul feto; donne in età fertile si consiglia di proteggersi dalla gravidanza.

Sconosciuto, se l'acido zoledronico entra nel latte materno in esseri umani. Poiché molti farmaci penetrano il latte materno, e acido zoledronico per lungo tempo si deposita nell'osso, Non raccomandato per l'uso in donne che allattano. Al momento del trattamento deve smettere di allattare.

Effetti collaterali.

Ipercalcemia di malignità

Gli effetti collaterali di acido zoledronico sono generalmente lievi e transitori e simili agli effetti collaterali, segnata dall'uso di altri bifosfonati. In / nell'introduzione spesso accompagnata da febbre. A volte i pazienti sviluppano sintomi simil-influenzali, includere febbre, brividi, dolore alle ossa e / o artralgia, mialgiyu. Le reazioni del tratto gastrointestinale, come nausea e vomito, segnato dopo / in. Le reazioni al sito di iniezione locali, come arrossamento e gonfiore, osservato raramente. Nella maggior parte dei casi, il trattamento non specifico, e i sintomi regrediscono entro 24-48 h. E 'stato riferito circa rari casi di eruzione, prurito o dolore toracico dopo la somministrazione di acido zoledronico. Così come l'uso di altri bifosfonati, casi di congiuntiviti e ipomagnesiemia.

In due studi clinici con l'SRC preso atto delle seguenti anomalie di laboratorio nei pazienti, trattati con la dose di acido zoledronico 4 mg: aumento della creatinina sierica superiore 3 piegare in 2,3% pazienti; ipocalcemia (<7 mg / dL) in 1,2%; gipofosfatemiя <2 mg/dl a 51,4% e <1 mg/dl — 1,4%.

Di seguito sono riportati gli effetti collaterali, registrato con una frequenza ≥10% tra 86 pazienti in due studi multicentrici controllati, con SRC, trattati con la dose di acido zoledronico 4 mg. L'incidenza globale di effetti collaterali in questi pazienti era 94,2%.

Dal sistema nervoso e gli organi sensoriali: insonnia (15,1%), allarme (14,0%), eccitazione (12,8%), confusione (12,8%).

Sistema cardio-vascolare e di sangue: anemia (22,1%), gipotenziya (10,5%).

Dal sistema respiratorio: affanno (22,1%), tosse (11,6%).

Dal tubo digerente: nausea (29,1%), costipazione (26,7%), diarrea (17,4%), dolore addominale (16,3%), vomito (14,0%), anoressia (9,3%).

Metabolismo: gipofosfatemiя (12,8%), kaliopenia (11,6%), gipomagniemiya (10,5%).

Con il sistema genito-urinario: infezione del tratto urinario (14,0%).

Sulla parte del sistema muscolo-scheletrico: dolore osseo (11,6%).

Altro: febbre (44,2%), progressione del tumore (16,3%), kandidomikoz (11,6%).

Mieloma multiplo e metastasi ossee tumori sólidnyh

In quattro studi controllati multicentrici in 1099 i pazienti con metastasi ossee incidenza complessiva degli eventi avversi è stata 98%, I seguenti effetti collaterali sono stati osservati ad una frequenza di ≥10% (la percentuale tra parentesi nel gruppo del placebo — 445 pazienti):

Dal sistema nervoso e gli organi sensoriali: mal di testa - 18% (10%), vertigini (escluse vertigini) - 14% (11%), l'insonnia — 14% (15%), parestesia- 12% (6%), Depressione - 12% (9%), ipoestesia- 10% (8%), l'ansia è 9% (8%).

Sistema cardio-vascolare e di sangue (emopoiesi, emostasi): anemia — 29% (26%), neutropenia- 11% (8%).

Dal sistema respiratorio: mancanza di respiro è 24% (20%), tosse - 19% (13%), infezione del tratto respiratorio superiore è 8% (6%).

Dal tubo digerente: nausea — 43% (35%), il vomito è 30% (25%), la costipazione è un 28% (35%), diarrea - 22% (17%), dolore addominale- 12% (10%), il calo di appetito — 11% (9%), Anoressia — 20% (22%).

Sulla parte del sistema muscolo-scheletrico: dolore osseo è 53% (60%), mialgia- 21% (15%), artralgia - 18% (13%), mal di schiena — 10% (6%).

Per la pelle: l'alopecia è 11% (7%), Dermatite - 10% (8%).

Altro: la fatica è 36% (28%), calore — 30% (18%), la debolezza è 21% (23%), l'edema degli arti inferiori è 19% (17%), brividi — 10% (5%), la progressione maligna novoobrazovaniya15% (16%), ridurre il peso corporeo — 13% (13%), disidratazione — 12% (12%), infezione delle vie urinarie- 11% (9%).

In quattro controllato studio multicentrico in pazienti con metastasi ossee, trattati con la dose di acido zoledronico 4 mg, osserva quanto segue Laboratorio Anomalie (tra parentesi la percentuale placebo):

aumento della creatinina sierica superiore 3 piegare in 1,3% (0,8%) più di 4 piegare in 0,4% (0%) pazienti; ipocalcemia <7 mg/dl a 0,7% (0%) e <6 mg/dl a 0,6% (0,2%); gipofosfatemiя <2 mg/dl a 9,2% (3,1%) e <1 mg/dl — 0,6% (0,2%); gipermagniemiya >3 mèkv/l- 1,8% (1,9%); gipomagniemiya <0,7 mèkv/l- 0,2% (0%) pazienti.

Nefrotossicità

In uno studio con metastasi ossee il deterioramento della funzione renale è stato definito come aumento della creatinina nel siero 0,5 mg/dl in pazienti con i livelli inizialmente normali di creatinina (<1,4 mg / dL) e su e 1,0 mg/dl in pazienti con valori inizialmente elevati (≥ 1,4 mg/dl).

In questi studi, la frequenza di insufficienza renale in pazienti, trattati con acido zoledronovuû 4 mg in forma di infusioni di 15 minuti ammontano per il mieloma multiplo e cancro al seno 8,8% (in pazienti con creatinina normale ed elevato, rispettivamente 9,3% e 3,8%); con i tumori sólidnyh — 10,9% (11% e 9,1% rispettivamente); Quando il cancro della prostata è 15,2% (12,2% e 40% rispettivamente).

Cooperazione.

Studi in vitro trovato, Il legame alle proteine ​​plasmatiche è 56% e un effetto inibitorio sulla microsomiali enzimi mancanti CYP450. Studi in vivo Spettacoli, che l'acido zoledronico non viene metabolizzato ed escreto nelle urine immodificato. Studi di interazioni farmacologiche in vivo non eseguito.

Gli aminoglicosidi possono additivamente migliorare effetto ipocalcemica dei bifosfonati per un lungo periodo, Pertanto, mentre si consiglia l'applicazione di fare attenzione (in studi clinici di acido zoledronico rispetto a tali fenomeni sono stati osservati).

Diffidare nominato in combinazione con diuretici (aumento del rischio di ipocalcemia), altri farmaci potenzialmente nefrotossici.

In pazienti con mieloma multiplo può aumentare il rischio di disfunzione renale, mentre l'uso di talidomide.

Ci sono prove di una incompatibilità farmaceutica con soluzioni contenenti calcio (Ringer).

Overdose.

Nessun caso di sovradosaggio acuto di acido zoledronico. Due pazienti hanno ricevuto una dose di 32 mg in forma di infusione di 5 minuti; non manifestazioni cliniche o di laboratorio di azione tossica non rispettate.

Sintomi: clinicamente significativa ipocalcemia, gipofosfatemiя, gipomagniemiya.

Trattamento: sintomatico-in/con l'introduzione di gluconato di calcio, fosfato di sodio / potassio, Solfato di magnesio.

Dosaggio e amministrazione.

Ipercalcemia di malignità a zlokachesktvennyh: utilità di acido zoledronico deve essere determinato tenendo conto sia della gravità, e visualizza SRC. Per il trattamento di molle, ipercalcemia asintomatico può essere sufficiente solo migliorato con l'introduzione di soluzioni saline idratazione (con o senza l'uso di diuretici). La dose massima raccomandata per SRC (KSK ≥ 12,0 mg/dl o 3,0 mmol / l) è 4 mg, in un singolo I / infusione per almeno, di 15 m. Per una ripetizione possibile, Se il livello di calcio torna alla normalità o deteriora dopo un effetto clinico chiaro. L'intervallo prima di ri-presentazione deve essere di almeno 7 d, sono necessarie per raggiungere la piena efficacia clinica dose iniziale.

Durante il corso del trattamento è necessario per assicurare un'adeguata idratazione (Soluzioni saline), ma dovrebbe evitare l'eccessiva idratazione, specialmente nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia. Si raccomanda di mantenere una diuresi di circa 2 l / giorno per tutto il periodo di trattamento. I diuretici possono essere utilizzati solo dopo la correzione di ipovolemia.

Mieloma multiplo e metastasi ossee tumori sólidnyh: la dose raccomandata - 4 mg/in infusione durante 15 min ogni 3-4 settimane, durata del trattamento negli studi clinici è stata 12 mese per il mieloma multiplo e il cancro al seno, 15 mo per il cancro alla prostata e 9 mesi sólidnyh per altri tumori. I pazienti devono ricevere anche all'interno di farmaci calcio dose 500 mg/giorno e multivitaminici, contengono la vitamina D basata 400 UI / die.

Precauzioni.

Grazie alla possibilità di clinicamente significativa compromissione della funzionalità renale fino a insufficienza renale, singola dose non superiore a 4 mg e la durata dell'infusione dovrebbe essere non meno di 15 m.

Bifosfonatы, incl. acido zoledronico, possono avere nefrotossicità, evidente peggioramento della funzione renale e, forse, insufficienza renale. Negli studi clinici, il rischio di disfunzione renale (definita come un aumento della creatinina sierica) E 'stato significativamente più alta nei pazienti, ricevere l'infusione per 5 min rispetto ai pazienti, che la stessa dose somministrata durante 15 m. Inoltre, il rischio di peggioramento della funzione renale e insufficienza renale è risultata significativamente più alta nei pazienti, dosato 8 mg, anche se la durata di infusione è stata 15 m. Anche se il livello di rischio è ridotto con l'introduzione della dose 4 mg per 15 m, Compromissione della funzionalità renale è probabile. Fattori di rischio tali violazioni sono inizialmente elevati livelli di creatinina sierica e ripetuti cicli di trattamento con bifosfonati.

Pazienti, ricevere acido zoledronico, è necessario determinare il livello di creatinina sierica prima di ogni dose. Con il deterioramento della funzione renale in pazienti con metastasi ossee è necessario cancellare l'introduzione della dose successiva. In presenza di segni di deterioramento della funzionalità renale in pazienti con SRC deve essere un esame approfondito per decidere sulla prevalenza dei potenziali vantaggi di un uso dell'acido zoledronico sul possibile rischio.

Dopo l'inizio della terapia richiede un attento monitoraggio del calcio, Fosforo, magnesio e creatinina nel siero del sangue, Ematocrito e di emoglobina. Lo sviluppo di ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesemia richiedono terapia correttiva a breve termine. Prima di ogni dose è necessario determinare il livello di creatinina sierica.

I pazienti con SRC prima del trattamento devono ricevere adeguata reidratazione. Diuretici dell'ansa combinati con acido zoledronico con cautela (possono sviluppare ipocalcemia) e solo dopo aver raggiunto una sufficiente idratazione.

Cooperazione