Interazione di farmaci nella fase di formazione di metaboliti

L'interazione di una serie di farmaci nel corso della loro distribuzione nel corpo può essere considerata come una delle fasi più importanti della farmacocinetica, che caratterizza la loro biotrasformazione, portando a maggior parte dei casi, la formazione di metaboliti.

Metabolismo (biotrasformazione) - Il processo di modificazione chimica di farmaci nel corpo.

Reazioni metaboliche sono divisi in nonsynthetic (quando i farmaci subiscono trasformazioni chimiche, sottoposto ad ossidazione, recupero e scissione idrolitica o più di queste trasformazioni) - Io фаза метаболизма и Sintetico (reazione di coniugazione e altri.) - II фаза. In genere, le reazioni non sintetiche sono solo la fase iniziale di biotrasformazione, ed i prodotti risultanti possono partecipare a reazioni di sintesi e poi eliminato.

Prodotti di reazioni non sintetiche possono possedere attività farmacologica. Se la sostanza attiva stessa non ha, introdotto nell'organismo, e qualsiasi metabolita, è chiamata profarmaco.

Reazioni metaboliche non sintetici catalizzate da droghe sistemi enzimatici microsomiali del reticolo endoplasmatico dei sistemi di enzimi epatici o nemikrosomalnyh. Queste sostanze comprendono: anfetamina, warfarin, imipramina, meprobamato, prokaynamyd, fenacetina, fenitoina, fenobarbital, chinidina.

Nelle reazioni di sintesi (reazioni di coniugazione) farmaco o metabolita - un prodotto di reazione non sintetici, il collegamento con il substrato endogena (glukuronova, acido solforico, glicina, Glutammina), forma coniugati. Loro, generalmente, non hanno attività biologica e, È composti altamente polari, un buon filtro, ma mal riassorbito nei reni, che contribuiscono alla loro rapida escrezione dal corpo.

Le reazioni più comuni sono coniugazione: acetilazione (le principali sulfamidici pathway, e idralazina, isoniazide e procainamide); solfatazione (la reazione tra le sostanze fenoliche o gruppi alcolici e solfato inorganico. La fonte di quest'ultimo può essere acido contenente zolfo, per esempio cisteina); metilazione (Alcuni catecolamine inattivati, niacinamide, tiouracile). Esempi di diversi tipi di reazioni di metaboliti di farmaci sono elencati nella Tabella.

La conversione di alcuni farmaci, assunto per via orale, essenzialmente dipende l'attività degli enzimi, prodotta dalla microflora intestinale, che idrolisi glicosidi cardiaci instabili, riducendo in modo significativo il loro effetto cardiaco. Enzimi, prodotto da microrganismi resistenti, catalizzare reazioni di idrolisi e acetilazione, grazie al quale gli agenti antimicrobici perdono la loro attività.

Ci sono esempi di, Quando l'attività enzimatica della microflora contribuisce alla formazione di farmaci, che esercitano la loro attività. Così, ftalazol (ftalilsulьfatiazol) organismo non è praticamente presentano attività antimicrobica, ma sotto l'influenza di enzimi della microflora intestinale è idrolizzato per formare norsulfazola e acido ftalico, fornendo effetto antimicrobico. Con la partecipazione di enzimi della mucosa intestinale sono idrolizzate reserpina e acido acetilsalicilico.

Tuttavia, il corpo principale, Dove sono la biotrasformazione dei farmaci, È il fegato. Dopo l'assorbimento a livello intestinale, cadono attraverso la vena porta al fegato, dove e subire trasformazioni chimiche.

Attraverso i farmaci vena epatica e metaboliti entra al riguardo la circolazione sistemica. La combinazione di questi processi è chiamato "effetto di primo passaggio", o l'eliminazione presistemna, a seguito della quale la quantità e l'efficacia di sostanza, entrare nel flusso sanguigno, può variare.

Sarà apprezzato, che il farmaco si peroralnom biodostupnost individualmente per ogni paziente e varia per ciascun farmaco. Sostanze, subendo importanti trasformazioni metaboliche nel primo passaggio nel fegato, non può avere effetto farmacologico, come la lidocaina, nitroglicerina. Inoltre, metabolismo di primo passaggio può essere effettuato non solo nel fegato, ma in altri visceri. Per Esempio, clorpromazina più metabolizzato nell'intestino, di fegato.

Su presistemna per l'eliminazione di una sostanza spesso influenzato da altre droghe. Per Esempio, chlorpromazine riduce il "primo passaggio" di propranololo, come conseguenza della concentrazione di β-bloccanti nel sangue.

L'eliminazione assorbimento e di primo passaggio e determinare la biodisponibilità, in gran parte, l'efficacia dei farmaci.

Il ruolo di primo piano nella biotrasformazione dei farmaci enzimi del reticolo endoplasmatico delle cellule del fegato giocato, spesso indicato come enzimi microsomiali. Ci sono più di 300 farmaci, in grado di alterare l'attività degli enzimi microsomiali. Sostanze, aumentare la loro attività, Abbiamo ottenuto il nome induttori.

Induttori di enzimi epatici sono: ipnotici (barbiturici, khloralgidrat), trankvilizatorы (diazepam, xlordiazepoksid, meprobamato), neurolettici (clorpromazina, trifluoperazina), anticonvulsivanti (fenitoina), antinfiammatorio (fenilbutazone), alcuni antibiotici (rifampicina), Diuretico (spironolattone) ed ecc.

Gli induttori attivi dei sistemi di enzimi epatici sono considerati integratori alimentari, Piccole quantità di alcol, caffè, insetticidi clorurati (dikhlordifyeniltrikhloretan (DDT), geksaxloran). Piccole dosi di alcuni farmaci, come il fenobarbital, fenilbutazone, nitrati, in grado di stimolare il proprio metabolismo (autoindukciâ).

La nomina congiunta di due farmaci, una delle quali induce enzimi epatici, e il secondo viene metabolizzato nel fegato, dose di quest'ultimo deve essere aumentato, e l'abolizione della induttore - più basso. Un classico esempio di tale cooperazione - una combinazione di anticoagulanti indiretti, e fenobarbital. Studi speciali hanno dimostrato, ciò in 14% dei casi la causa di sanguinamento nel trattamento di anticoagulanti è l'abolizione dei farmaci, inducendo enzimi microsomiali epatici.

Molto grande attività inducenti microsomiali enzimi epatici ha rifampicina antibiotico, un po 'meno - fenitoina e meprobamato.

Fenobarbital e altri induttori degli enzimi epatici non è raccomandato per l'uso in combinazione con acetaminofene e altri farmaci, prodotti di biotrasformazione sono composti di partenza tossici. A volte induttori degli enzimi epatici utilizzati per accelerare la biotrasformazione di composti (metaboliti), estraneo al corpo. Tak fenobarbital, che promuove la formazione di glucuronidi, Può essere usato per il trattamento di ittero, coniugazione di bilirubina alterata con l'acido glucuronico.

L'induzione di enzimi microsomiali spesso devono essere considerate come indesiderabile, come accelerando la biotrasformazione di farmaci porta inattivo o composti meno attivi e per ridurre gli effetti terapeutici. Per Esempio, La rifampicina può ridurre l'efficacia del trattamento con glucocorticoidi, che porta a dosi più elevate di preparazione ormonale.

Molto meno frequentemente a causa della biotrasformazione della sostanza medicinale si formano sui composti attivi, In particolare, nel trattamento di furazolidone per 4-5 giorni nel corpo accumula dvuoksietilgidrazin, che blocca monoamino ossidasi (MAO) e l'aldeide deidrogenasi, catalizza l'ossidazione di aldeidi ad acidi. Pertanto, i pazienti, prendendo furazolidone, non bere alcolici, poiché la concentrazione di acetaldeide nel sangue, formata da alcole etilico, può raggiungere un livello, in cui vi è un effetto tossico pronunciato di questo metabolita (Sindrome acetaldeide).

I farmaci, riduce o blocca l'attività degli enzimi epatici, Abbiamo ricevuto il nome di inibitori.

Per i farmaci, inibisce l'attività degli enzimi epatici, includere analgesici narcotici, alcuni antibiotici (actinomicina), antidepressivi, cimetidina, ecc. Come risultato della combinazione di farmaci, uno dei quali inibiscono enzimi epatici, Rallenta il tasso di metabolismo dell'altra sostanza medicinale, aumenta la sua concentrazione nel sangue e il rischio di effetti collaterali. Così, H antagonista gistaminovыh₂-repeptorov cimetidina dose-dipendente inibisce l'attività degli enzimi epatici e rallenta il metabolismo di anticoagulanti indiretti, che aumenta la probabilità di sanguinamento, e β-bloccanti, che portano a bradicardia e ipotensione. Forse inibizione del metabolismo di anticoagulanti chinidina indiretta. Sviluppare la cooperazione con tali effetti collaterali possono essere ovviamente grave. Cloramfenicolo inibisce lo scambio di tolbutamide, difenilidantoina e neodikumarina (bïskwmacetata etilico). Esso descrive lo sviluppo di coma ipoglicemico in terapia di combinazione con cloramfenicolo e tolbutamide. Conosciuto casi mortali mentre nomina di pazienti azatioprina o mercaptopurina e allopurinolo, inibendo la xantina ossidasi e rallenta il metabolismo dei farmaci immunosoppressori.

La capacità di alcune sostanze perturbare il metabolismo di altri tempi specificamente usato nella pratica medica. Per Esempio, Disulfiram è usato nel trattamento dell'alcolismo. Questo farmaco blocca il metabolismo dell'etanolo in acetaldeide passo, l'accumulo dei quali provoca disagio. Similmente, ci sono anche agenti antidiabetici metronidazolo e dal gruppo delle sulfaniluree.

Un tipo di blocco della attività enzimatica viene utilizzato per avvelenamento da metanolo, La tossicità è determinata formaldeide formata nel corpo sotto l'influenza di alcol deidrogenasi. Esso inoltre catalizza la conversione di etanolo in acetaldeide, e l'affinità dell'enzima per l'alcol etilico sopra, di metile. Quindi, se siete tra i due alcol, l'enzima catalizza la biotrasformazione principalmente etanolo, e formaldeide, causa tossicità significativamente più alto, chyem uksusnyi aldeide, formata in meno. Quindi, Alcool etilico può essere utilizzato come antidoto (Antidota) in caso di avvelenamento con alcool metilico.

Etanolo cambia biotrasformazione di molte sostanze medicinali. Singolo uso blocca inattivazione e vari farmaci possono aumentare il loro effetto. Nella fase iniziale di attività alcolismo degli enzimi microsomiali epatici possono aumentare, che porta ad un indebolimento della azione dei farmaci dovuta all'accelerazione di biotrasformazione. Opposto, nelle fasi successive di alcolismo, quando molti del fegato violato, dovrebbe essere considerato, che l'azione dei farmaci, biotrasformazione sono nel fegato è rotto, può peggiorare in modo significativo.

Interazioni farmacologiche a livello del metabolismo possono essere realizzati attraverso la variazione del flusso sanguigno epatico. Conosciuto, che i fattori limitanti il ​​metabolismo di farmaci con un effetto pronunciato eliminazione primaria (propranololo, verapamil, e simili.) - 'La quantità di flusso epatico e, in misura minore, l'attività di epatociti. A questo proposito, tutte le droghe, riducendo il flusso di sangue regionale epatica, riducendo tasso metabolico dei gruppi di farmaci e aumentare il loro contenuto nel plasma sanguigno.