Voriconazolo

Quando ATH:
J02AC03

Caratteristica.

Applicazione del sistema antifungini dal gruppo di triazoli.

Bianco o di colore chiaro in polvere. Peso molecolare 349,31.

Azione farmacologica.
Antifungini.

Applicazione.

Dilagante aspergillosi; тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (Compreso Сandida krusei), устойчивые к флуконазолу; candidosi esofagea, causato Сandida albicans, у больных с иммунодефицитом; тяжелые грибковые инфекции, causato Scedosporium spp. e Fusarium spp.; infezioni fungine gravi intollerante o refrattaria ad altri farmaci; la prevenzione della "svolta" di infezioni fungine nei pazienti febbrili ad alto rischio (incl. после пересадки костного мозга, на фоне рецидива лейкоза).

Controindicazioni.

Ipersensibilità, одновременное применение с субстратами CYP3A4 — терфенадином, astemizolom, cizapridom, pimozidom, xinidinom, sirolimusom, alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, digidroergotamin), одновременное применение с индукторами CYP450 — рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами (come il fenobarbital), ritonavirom (400 mg 12 no), EFV (cm. "Interazione").

Si applicano restrizioni.

Гиперчувствительность к другим азолам, insufficienza epatica grave, grave insufficienza renale (quando somministrata per via parenterale), Età a 2 anni (La sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite).

Gravidanza e allattamento.

Gli studi sugli animali hanno dimostrato, что вориконазол в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Вориконазол проявлял тератогенное действие у крыс (palatoschisi, гидронефроз/гидроуретер), dose iniziale 10 mg / kg (0,3 рекомендованной поддерживающей дозы в пересчете на мг/м²), и эмбриотоксическое действие у кроликов при дозе 100 mg / kg (in 6 раз выше РПД в пересчете на мг/м²). Другие эффекты у крыс включали: уменьшение оссификации крестцового и хвостового позвонков, Cranio, лобковой и подъязычной костей, добавочные ребра, anomalie dei segmenti sterno, la dilatazione dell'uretere / pelvi renale. A tutte le dosi i livelli plasmatici di estradiolo in ratti gravidi era ridotto. Применение вориконазола у крыс приводило к увеличению продолжительности беременности и затрудненным родам, было ассоциировано с повышением перинатальной смертности детенышей при дозе 10 mg / kg. У кроликов отмечалось повышение эмбриолетальности, снижение веса плодов и повышение частоты возникновения изменений скелета, шейных ребер и внегрудинных мест оссификации.

В случае применения вориконазола в период беременности или при наступлении беременности в период лечения вориконазолом пациентка должна быть предупреждена о потенциальном риске для плода.

Categoria azioni comportano FDA - D. (Ci sono prove del rischio di effetti avversi dei farmaci sul feto umano, ottenute nel campo della ricerca e pratica, Tuttavia, i benefici potenziali, associato a farmaci in gravidanza, può giustificare l'uso, nonostante il possibile rischio, se il farmaco è necessaria in situazioni di pericolo di vita o di malattia grave, quando gli agenti più sicuri non dovrebbero essere utilizzati o sono inefficaci.)

Voriconazolo non deve essere usato nelle donne, l'allattamento al seno, tranne, il beneficio atteso superi il rischio potenziale (l'escrezione nel latte materno non sono state studiate).

Effetti collaterali.

Le reazioni avverse più comuni, segnata in studi clinici, sono stati disturbi visivi, febbre, eruzione cutanea, vomito, nausea, diarrea, mal di testa, sepsi, edema periferico, dolore addominale, disturbi respiratori. L'aumento dei tassi di test epatici, eruzione cutanea, e disturbi visivi - effetti collaterali, associata al trattamento con, которые наиболее часто приводили к прекращению терапии вориконазолом.

Effetti collaterali, которые наблюдались при применении вориконазола и, forse, были связаны с лечением (n=1493):

Dal sistema nervoso e gli organi sensoriali: mal di testa (3,2%), allucinazioni (2,5%), vertigini (1,3%), visione offuscata (20,6%), fotofobia (2,4%), cambiamento di colore (1,3%), emorragie nella retina (0,2%).

Sistema cardio-vascolare e di sangue (emopoiesi, emostasi): tachicardia (2,5%), aumento della pressione sanguigna (1,9%), diminuzione della pressione sanguigna (1,7%, vasodilatazione (1,5%), trombocitopenia (0,5%), anemia (0,1%), leucopenia (0,3%), pancitopenia (0,1%).

Dal tubo digerente: nausea (5,9%), vomito (4,8%), anomalie del test di funzionalità epatica (2,7%), aumentare nei test di funzionalità epatica (1,9%), incl. aumento della AP (3,6%), IS (1,9%), ORO (1,8%), bilirubina (0,8%); dolore addominale (1,7%), diarrea (1,1%), ittero colestatico (1,1%), bocca asciutta (1,0%), itterizia (0,2%).

Con il sistema genito-urinario: edema periferico (1,1%), compromissione della funzionalità renale (0,5%), insufficienza renale acuta (0,5%), aumento della creatinina (0,3%).

Reazioni allergiche: eruzione cutanea (5,8%), esantema maculopapulare (1,1%), prurito (1,1%).

Altro: febbre (6,2%), brividi (4,1%), kaliopenia (1,6%), gipomagniemiya (1,1%), dolore al petto (0,9%).

Disturbi visivi. Voriconazolo nel trattamento di deficit visivo frequenti. Circa 30% больных наблюдается нарушение зрительного восприятия: visione offuscata, изменение цветного зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми, в большинстве случаев они исчезают спонтанно в течение 60 m. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо последствиям в отдаленном периоде. Нарушения зрения могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата.

Механизм их развития не известен, anche se, probabilmente, ЛС действует на сетчатку. При изучении влияния вориконазола на функцию сетчатки у здоровых добровольцев выявлено снижение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). Изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола. Эффект более длительной терапии вориконазолом (Di più 29 giorni) на зрительную функцию не известен.

in pazienti con diabete mellito non insulino dipendente. Часто при применении вориконазола отмечали кожные реакции, но необходимо отметить, что эти пациенты имели серьезные основные заболевания и одновременно принимали другие ЛС. В большинстве случаев высыпания были легко или умеренно выражены. В редких случаях при лечении вориконазолом развивались тяжелые кожные реакции, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson, токсический эпидермальный некролиз и многоформную эритему.

При появлении сыпи больного следует тщательно наблюдать, а при прогрессировании кожных изменений вориконазол целесообразно отменить. Pazienti, получающих длительную терапию вориконазолом, могут развиться кожные реакции фоточувствительности (cm. Precauzioni).

Менее распространенные побочные эффекты, встречавшиеся у <1% Tutti i pazienti, получавших вориконазол, включая здоровых добровольцев (всего n=2090):

Dal sistema nervoso e gli organi sensoriali: astenia, confusione, depressione, allarme, tremore, ažitaciâ, parestesia, atassia, cephaledema, giperesteziya, Sindrome di Guillain Barre, sindrome extrapiramidale, nistagmo, снижение или усиление зрительного восприятия, туман перед глазами, .Aloe, neurite ottica, edema del nervo ottico, sclerite, diplopia, disturbi oculomotori, Aglia, atrofia ottica, нарушение вкусового восприятия.

Sistema cardio-vascolare e di sangue (emopoiesi, emostasi): предсердная или желудочковая аритмия, bradicardia, tachicardia sopraventricolare, DI блокада, ʙigeminija, Prolungamento del QT, fibrillazione ventricolare, kardiomegalija, cardiomiopatia, геморрагический/ишемический инсульт, insufficienza cardiaca, endokardit, aritmia, arresto cardiaco, infarto miocardico, tromboflebit, flebite, anemia (incl. macro-, normo- или микроцитарная, megaloblastnaya, aplastica), linfoadenopatia, agranulocitosi, DIC, limfangit.

Dal sistema respiratorio: sindrome da distress respiratorio, edema polmonare, sinusite.

Dal tubo digerente: peritonite, повышение уровней гамма-глутамилтрансферазы (GGT), LDH, bilirubina, cheilite, colelitiasi, colecistite, costipazione, duodenite, allargamento del fegato, gengivite, glossite, epatite, insufficienza epatica, pancreatite, gonfiore della lingua, colite psevdomembranoznыy, pechenochnaya coma.

Con il sistema genito-urinario: ematuria, повышение остаточного азота мочевины, albuminuria, giada, necrosi tubulare renale.

Per la pelle: fotosensibilità, alopecia, dermatite esfoliativa, porpora, necrolisi epidermica tossica (La sindrome di Lyell), eczema, psoriasi, maligno eritema essudativa (Sindrome di Stevens-Johnson), orticaria, angioedema, lupus eritematoso discoide, eritema multiforme.

Reazioni allergiche: edema, gonfiore del viso, reazioni anafilattiche (incl. risciacquo, Sudorazione, tachicardia, affanno, insensibilità, nausea, зуд и кожная сыпь).

Altro: ascite, cellulite, sintomi simil-influenzali, ipertermia, sindrome dolorosa (incl. mal di schiena, dolore nel lato, боль в тазовой области, dolore al petto), artrite, реакция «трансплантат против хозяина», гранулема, infezione, incl. бактериальная и грибковая инфекция, заболевания слизистых оболочек, sepsi, недостаточность функции коры надпочечников, Hyper- o ipotiroidismo, gipoglikemiâ, ipercolesterolemia, eozinofilija. Местные реакции — боль, инфекция/воспаление в месте введения.

Показатели функции печени. Общая частота клинически значимого повышения активности трансаминаз у больных, получавших вориконазол, - 13,4%. Нарушения функции печени могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата. В большинстве случаев отклонения показателей функции печени исчезают при продолжении лечения (без изменения дозы или после ее коррекции) или его прекращении. Nell'applicazione di voriconazolo raramente casi di grave epatotossicità in pazienti con gravi condizioni cliniche di base. Questi casi possono includere casi di ittero, epatite e l'insufficienza epatocellulare, conduce alla morte.

Reazione, associato a infusione. Quando ho / v infusione di voriconazolo possono verificarsi reazioni anafilattoidi, tra cui vampate di calore, Febbre, Sudorazione, taxikardiju, restringimento Gruda, mancanza di respiro, insensibilità, nausea, prurito e rash. Questi sintomi si verificano subito dopo l'inizio dell'infusione (cm. Precauzioni).

Cooperazione.

Voriconazolo viene metabolizzato con l'azione del citocromo P450 isoenzimi CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4. Inibitori o induttori di questi isoenzimi possono causare un aumento o una diminuzione, rispettivamente, le concentrazioni di voriconazolo nel plasma.

Livelli plasmatici Voriconazolo sono notevolmente ridotti, mentre l'applicazione con il seguente PM:

Rifampicina (CYP450) — рифампицин (600 mg 1 una volta al giorno) Con ridotto_max nel plasma e AUC_t di voriconazolo 93 e 96% rispettivamente. L'uso concomitante di voriconazolo e rifampicina è controindicata (cm. "Contra").

Ritonavir (CYP450, inibitore e di un substrato del CYP3A4) — ритонавир (400 mg 12 no) Con ridotto_max in uno stato di equilibrio, e AUC_t vorikonazola, ingestable, nella media 66 e 82% rispettivamente. Эффект более низких доз ритонавира на концентрации вориконазола пока не известен. Stabilito, что повторный прием вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на С_max in uno stato di equilibrio, e AUC_t Ritonavir, также принимаемого повторно. Одновременное применение вориконазола и ритонавира (400 mg 12 no) controindicato (cm. "Contra").

Карбамазепин и длительно действующие барбитураты, incl. fenobarbital (мощные индукторы CYP450) — вероятно, значительно снижают концентрации вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось. Одновременное применение вориконазола с карбамазепином и длительно действующими барбитуратами противопоказано (cm. "Contra").

Efavirenz (inibitore della trascrittasi inversa non-nucleosidici, CYP450, inibitore e di un substrato del CYP3A4) — в равновесном состоянии эфавиренз (400 mg 1 раз в сутки внутрь) снижает равновесную С_max è AUC_t вориконазола в среднем на 61 e 77% rispettivamente. Вориконазол в равновесном состоянии (400 mg all'interno di ogni 12 ч в первый день, poi 200 mg all'interno di ogni 12 h per 8 giorni) повышает равновесную С_max è AUC_t эфавиренза в среднем на 38 e 44% rispettivamente. Одновременное применение вориконазола и эфавиренза противопоказано (cm. "Contra").

Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4. Pertanto voriconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche delle sostanze, che vengono metabolizzati da questi isoenzimi CYP450.

L'uso concomitante di voriconazolo con il seguente PM:

Terfenadina, Astemizol, cisapride, pimozide e chinidina (субстраты CYP3A4) — хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, Tuttavia, l'uso simultaneo di voriconazolo con terfenadina, astemizolom, cizapridom, pimozide o chinidina è controindicato, tk. повышение их концентраций в плазме может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков (cm. "Contra").

Sirolimus (субстрат CYP3A4) — вориконазол повышает С_max è AUC_t sirolimusa (2 Dose mg) su 556 e 1014% rispettivamente. Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано (cm. "Contra").

Alcaloidi della segale cornuta (субстраты CYP3A4) — хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее вориконазол может вызвать повышение концентраций алкалоидов спорыньи (ergotamina e diidroergotamina) в плазме и развитие эрготизма. Одновременное применение алкалоидов спорыньи с вориконазолом противопоказано (cm. "Contra").

Взаимодействие с вориконазолом может привести к повышению концентрации в крови препаратов, di seguito elencati. В связи с этим при их одновременном применении необходимо постоянное наблюдение и/или коррекция доз.

Ciclosporina (субстрат CYP3A4) — у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает С_max è AUC_t циклоспорина по крайней мере на 13 e 70% rispettivamente. При назначении вориконазола больным, ricevendo ciclosporina, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его уровни в плазме. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

Tacrolimus (субстрат CYP3A4) — вориконазол повышает С_max è AUC_t takrolymusa (0,1 mg / kg una volta) su 117 e 221% rispettivamente. При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до 1/3 и контролировать его уровни в плазме. Повышение уровней такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Warfarin (substrato CYP2C9) — одновременное применение вориконазола (300 mg 2 una volta al giorno) con warfarin (30 Dose mg) сопровождалось увеличением максимального ПВ до 93%. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать ПВ.

Другие пероральные антикоагулянты, например фенпрокумон, acenocumarolo (субстраты CYP2C9, CYP3A4) — вориконазол может вызвать повышение концентраций кумаринов в плазме и ПВ. Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо контролировать ПВ с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

Производные сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9) — вориконазол может повысить концентрации производных сульфонилмочевины (например толбутамида, глипизида и глибурида) в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови.

Statynы (субстраты CYP3A4) - in vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных концентраций статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4. При их одновременном применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статинов. Повышение уровня статинов иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза.

Benzodiazepine (субстраты CYP3A4) - in vitro вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных уровней бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием CYP3A4 (midazolam, triazolam, alprazolam), и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.

Алкалоиды барвинка (субстраты CYP3A4) — вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка в плазме (например винкристина и винбластина) и вызвать нейротоксичность. Рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

Fenitoina (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450) — следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, quando i benefici attesi superano i potenziali rischi. Fenitoina (300 mg 1 una volta al giorno) Con ridotto_max è AUC_t di voriconazolo 49 e 69% rispettivamente. Voriconazolo (400 mg 2 una volta al giorno) повышает С_max è AUC_t fenitoina (300 mg 1 una volta al giorno) su 67 e 81% rispettivamente. При одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется тщательно мониторировать уровни фенитоина в плазме. Фенитоин можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 mg / kg ogni 12 ч в/в или с 200 a 400 mg 12 ч внутрь (insieme a 100 a 200 mg 12 ч внутрь у пациентов с массой тела менее 40 kg).

Rifabutina (CYP450) — рифабутин (300 mg 1 una volta al giorno) Con ridotto_max è AUC_t vorikonazola (200 mg 2 una volta al giorno) su 69 e 78% rispettivamente. При одновременном назначении рифабутина С_max è AUC_t вориконазола в дозе 350 mg 2 раза в сутки составляют 96 e 68% от показателей при применении только вориконазола в дозе 200 mg 2 una volta al giorno. При применении вориконазола в дозе 400 mg 2 раза в сутки С_max è AUC_t соответственно на 104 e 87% superiore, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 mg 2 una volta al giorno. Вориконазол в дозе 400 mg 2 раза в сутки повышает С_max è AUC_t di rifabutina 195 e 331% rispettivamente. Если ожидаемая польза от лечения превышает риск, рифабутин можно применять одновременно с вориконазолом. В этом случае поддерживающую дозу вориконазола следует повысить до 5 mg / kg ogni 12 ч в/в или с 200 a 350 mg 12 ч внутрь (insieme a 100 a 200 mg 12 ч внутрь у больных массой тела менее 40 kg). При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например увеит).

Omeprazolo (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) — омепразол (40 mg 1 una volta al giorno) повышает С_max è AUC_t di voriconazolo 15 e 41% rispettivamente. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. Вориконазол повышает С_max è AUC_t омепразола на 116 e 280% rispettivamente. При назначении вориконазола больным, получающим омепразол, дозу последнего рекомендуется уменьшить вдвое. Вориконазол может также ингибировать метаболизм других блокаторов протонного насоса, которые являются субстратами CYP2C19.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы CYP450) — исследования in vitro spettacolo, что делавердин может ингибировать метаболизм вориконазола; невирапин может индуцировать метаболизм вориконазола, хотя подобный эффект не изучался; вориконазол может подавлять метаболизм ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. При одновременном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Учитывая небольшое фармакокинетическое взаимодействие или отсутствие значимого взаимодействия, не требуется коррекция доз следующих ЛС:

Cimetidina (неспецифический ингибитор CYP450, а также повышает рН желудочного сока) — циметидин (400 mg 2 una volta al giorno) вызывает повышение С_max è AUC_t di voriconazolo 18 e 23% rispettivamente.

Ranitidina (повышает рН желудочного сока) — ранитидин (150 mg 2 una volta al giorno) не оказывает значимого влияния на С_max è AUC_t vorikonazola.

Макролиды — эритромицин (Inibitore del CYP3A4, 1 g 2 una volta al giorno) и азитромицин (500 mg 1 una volta al giorno) не оказывают существенного влияния на С_max è AUC_t vorikonazola.

Prednisolone (субстрат CYP3A4) — вориконазол повышает С_max è AUC_t prednisolone (60 Dose mg) su 11 e 34% rispettivamente.

Digossina (транспорт, опосредованный Р-гликопротеином) — вориконазол не оказывает существенного влияния на С_max è AUC_t digoksina (0,25 mg 1 una volta al giorno).

Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы) — вориконазол не оказывает влияния на С_max è AUC_t микофеноловой кислоты (1 g una volta).

Solfato Indinavir (inibitore e di un substrato del CYP3A4) — индинавира сульфат (800 mg 3 una volta al giorno) не оказывает существенного влияния на С_max è AUC_t vorikonazola. Вориконазол существенно не влияет на C_max, C_min è AUC_t индинавира сульфата (800 mg 3 una volta al giorno).

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4) — исследования in vitro indica, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ (например саквинавира, ампренавира и нелфинавира), и что ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. В случае одновременного применения вориконазола с ингибиторами протеазы ВИЧ больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Incompatibilità farmaceutica. Инфузию вориконазола не следует проводить через один катетер или канюлю с другими ЛС, включая препараты для парентерального питания. Однако возможно введение вориконазола на фоне полного парентерального питания через отдельный вход многоканального катетера. Несовместим с раствором натрия бикарбоната 4,2% per / in infusione, совместимость с раствором в других концентрациях не известна. Одновременно с введением вориконазола не следует проводить инфузии препаратов крови.

Overdose.

При проведении клинических испытаний было отмечено три эпизода случайной передозировки (bambini, которые получили в/в дозы, в пять раз выше рекомендуемой). Был отмечен один случай фотофобии продолжительностью 10 m.

Trattamento: La terapia simptomaticheskaya. Антидот вориконазола неизвестен. Вориконазол удаляется при гемодиализе с клиренсом 121 ml / min. SBECD диализируется с клиренсом 55 ml / min. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и SBECD из организма.

Dosaggio e amministrazione.

B /, dentro. Dentro, per 1 ore prima o dopo 1 ore dopo i pasti. B /, infusione, a non più di 3 мг/кг/ч в течение 1–2 ч (не вводить струйно). Перед в/в инфузией порошок вориконазола следует растворить и затем дополнительно развести.

Trattamento (в/в или внутрь) начинают с насыщающей дозы (primo 24 no), чтобы уже в первый день добиться концентрации в сыворотке, близкой к равновесной. Учитывая высокую биодоступность при приеме внутрь (96%, cm. «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний можно переходить с в/в на пероральное применение препарата.

Дозы зависят от показаний и массы тела пациента. B /, насыщающая доза (все показания) - 6 mg / kg ogni 12 no, dose di mantenimento (после первых 24 no) — 3–4 мг/кг каждые 12 no (a seconda delle prove).

Dentro, adulti e bambini sopra 12 anni, массой тела не менее 40 kg: насыщающая доза 400 mg 12 no, sostenendo - 200 mg 12 no; peso alla nascita inferiore a 40 kg: dose di saturazione — 200 mg 12 no, sostenendo - 100 mg 12 no. Опыт применения у детей от 2 a 12 anni limitata, что затрудняет выбор оптимальных дозировок.

Длительность лечения зависит от клинического эффекта и результатов микологического анализа.

Коррекции дозы у пожилых людей не требуется.

Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику вориконазола при приеме внутрь. В связи с этим коррекция дозы вориконазола для приема внутрь у больных с легким или выраженным нарушением функции почек не требуется. При в/в введении у больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек (Cl creatinina <50 ml / min) наблюдается кумуляция вспомогательного компонента препарата — SBECD. Таким больным вориконазол следует назначать внутрь, tranne, когда соотношение риска и пользы оправдывает его в/в введение. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать уровни креатинина; в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием вориконазола внутрь.

При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз (ORO, ATTO), aggiustamento della dose non è richiesto. В таких случаях рекомендуется продолжить контроль за показателями функции печени с целью выявления их дальнейшего повышения.

У больных с легкой или среднетяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh А и В) рекомендуется назначать стандартную ударную дозу, а поддерживающую дозу снижать в 2 volte. Больным с выраженным нарушением функции печени вориконазол следует назначать только в тех случаях, quando i benefici attesi superano i potenziali rischi, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсичности препарата.

Precauzioni.

Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, ipomagnesiemia e ipocalcemia.

Забор проб для культурального и других лабораторных исследований (sierologia, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапия может быть начата до получения результатов культурального и других лабораторных исследований, но при их наличии лечение следует соответствующим образом скорректировать. Выделены клинические штаммы, обладающие сниженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные минимальные подавляющие концентрации (CIG) не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность; известны случаи, когда вориконазол был эффективен у больных, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность больных, которых включали в клинические исследования; значения пограничных концентраций вориконазола, позволяющих оценивать чувствительность к этому препарату, non impostato.

Применение вориконазола связано с нежелательными явлениями со стороны сердечно-сосудистой системы: удлинением интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у пациентов, получающих терапию вориконазолом (у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, cardiomiopatia, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения). Пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями вориконазол должен назначаться с осторожностью.

Gepatotoksichnostь: при лечении вориконазолом наблюдаются нечастые (0,1-1%) случаи серьезных реакций со стороны печени (включая проявляющийся клинически гепатит, холестаз и печеночно-клеточную недостаточность, incl. fatale). Нежелательные явления со стороны печени в основном наблюдаются у больных с серьезными заболеваниями (главным образом злокачественными опухолями крови). У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Во время лечения вориконазолом рекомендуется регулярно контролировать функцию печени, особенно печеночные пробы и билирубин. При появлении клинических признаков болезни печени, которые могут быть связаны с вориконазолом, необходимо обсудить целесообразность прекращения терапии.

У тяжелых больных, получающих вориконазол, наблюдали случаи развития острой почечной недостаточности. Такие больные, probabilmente, получали другие нефротоксические лекарственные средства и имели сопутствующие заболевания, результатом которых могло бы стать снижение функции почек. В процессе терапии необходимо мониторирование функции почек (laboratorio di ricerca, incl. определение сывороточного уровня креатинина).

При в/в введении вориконазола наблюдаются инфузионные реакции, в основном приливы крови к лицу и тошнота. Если эти симптомы выражены, то следует обсудить целесообразность прекращения лечения.

В редких случаях при лечении вориконазолом у больных развиваются эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. При появлении сыпи больных следует наблюдать, а при прогрессировании кожных поражений вориконазол целесообразно отменить. Inoltre, применение вориконазола сопровождалось кожными реакциями фоточувствительности, soprattutto quando la terapia a lungo termine. Во время лечения больным рекомендуется избегать интенсивного или длительного облучения прямым солнечным светом.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны постоянно пользоваться эффективными методами контрацепции.

Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, incl. туман перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий как, ad esempio,, управление автомобилем или использование сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.