Voriconazolo

Quando ATH:
J02AC03

Caratteristica.

Applicazione del sistema antifungini dal gruppo di triazoli.

Bianco o di colore chiaro in polvere. Peso molecolare 349,31.

Azione farmacologica.
Antifungini.

Applicazione.

Dilagante aspergillosi; Forme invasive gravi di infezioni da candidosi (Compreso Сandida krusei), resistente al fluconazolo; candidosi esofagea, causato Сandida albicans, Nei pazienti con immunodeficienza; Gravi infezioni fungine, causato Scedosporium spp. e Fusarium spp.; infezioni fungine gravi intollerante o refrattaria ad altri farmaci; la prevenzione della "svolta" di infezioni fungine nei pazienti febbrili ad alto rischio (incl. Dopo trapianto di midollo osseo, sullo sfondo della ricaduta della leucemia).

Controindicazioni.

Ipersensibilità, Uso simultaneo con substrati CYP3A4 - Terphenadina, astemizolom, cizapridom, pimozidom, xinidinom, sirolimusom, alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, digidroergotamin), Uso simultaneo con induttori CYP450 - Rifampicina, carbamazepina e barbiturici da tempo (come il fenobarbital), ritonavirom (400 mg 12 no), EFV (cm. "Interazione").

Si applicano restrizioni.

Ipersensibilità ad altri azolari, insufficienza epatica grave, grave insufficienza renale (quando somministrata per via parenterale), Età a 2 anni (La sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite).

Gravidanza e allattamento.

Gli studi sugli animali hanno dimostrato, che la minaccia ad alte dosi ha un effetto tossico sulla funzione riproduttiva. Il voriconazolo ha mostrato l'effetto teratogenico nei ratti (palatoschisi, Idurefros / idropier), dose iniziale 10 mg / kg (0,3 dose di manutenzione consigliata in termini di mg/m²), e l'effetto embriotossico dei conigli alla dose 100 mg / kg (in 6 A causa di RPD nella restituzione su mg/m²). Altri effetti nei ratti inclusi: Ridurre l'ossificazione delle vertebre sacrali e di coda, Cranio, ossa frontali e ioide, Costole aggiuntive, anomalie dei segmenti sterno, la dilatazione dell'uretere / pelvi renale. A tutte le dosi i livelli plasmatici di estradiolo in ratti gravidi era ridotto. L'uso di un toriconazolo nei ratti ha portato ad un aumento della durata della gravidanza e difficile, è stato associato ad un aumento della mortalità perinatale nella dose 10 mg / kg. I conigli hanno notato un aumento degli embrioletici, Ridurre il peso del frutto e aumentare la frequenza di insorgenza di cambiamenti scheletri, costole cervicali e non ort di luoghi di ossificazione.

Nel caso dell'uso di un toriconazolo durante la gravidanza o durante la gravidanza durante il trattamento con un toronazolo, il paziente dovrebbe essere avvertito del potenziale rischio per il feto.

Categoria azioni comportano FDA - D. (Ci sono prove del rischio di effetti avversi dei farmaci sul feto umano, ottenute nel campo della ricerca e pratica, Tuttavia, i benefici potenziali, associato a farmaci in gravidanza, può giustificare l'uso, nonostante il possibile rischio, se il farmaco è necessaria in situazioni di pericolo di vita o di malattia grave, quando gli agenti più sicuri non dovrebbero essere utilizzati o sono inefficaci.)

Voriconazolo non deve essere usato nelle donne, l'allattamento al seno, tranne, il beneficio atteso superi il rischio potenziale (l'escrezione nel latte materno non sono state studiate).

Effetti collaterali.

Le reazioni avverse più comuni, segnata in studi clinici, sono stati disturbi visivi, febbre, eruzione cutanea, vomito, nausea, diarrea, mal di testa, sepsi, edema periferico, dolore addominale, disturbi respiratori. L'aumento dei tassi di test epatici, eruzione cutanea, e disturbi visivi - effetti collaterali, associata al trattamento con, che più spesso ha portato alla cessazione della terapia con un toriconazolo.

Effetti collaterali, che sono stati osservati durante l'uso di un toriconazolo e, forse, erano correlati al trattamento (n = 1493):

Dal sistema nervoso e gli organi sensoriali: mal di testa (3,2%), allucinazioni (2,5%), vertigini (1,3%), visione offuscata (20,6%), fotofobia (2,4%), cambiamento di colore (1,3%), emorragie nella retina (0,2%).

Sistema cardio-vascolare e di sangue (emopoiesi, emostasi): tachicardia (2,5%), aumento della pressione sanguigna (1,9%), diminuzione della pressione sanguigna (1,7%, vasodilatazione (1,5%), trombocitopenia (0,5%), anemia (0,1%), leucopenia (0,3%), pancitopenia (0,1%).

Dal tubo digerente: nausea (5,9%), vomito (4,8%), anomalie del test di funzionalità epatica (2,7%), aumentare nei test di funzionalità epatica (1,9%), incl. aumento della AP (3,6%), IS (1,9%), ORO (1,8%), bilirubina (0,8%); dolore addominale (1,7%), diarrea (1,1%), ittero colestatico (1,1%), bocca asciutta (1,0%), itterizia (0,2%).

Con il sistema genito-urinario: edema periferico (1,1%), compromissione della funzionalità renale (0,5%), insufficienza renale acuta (0,5%), aumento della creatinina (0,3%).

Reazioni allergiche: eruzione cutanea (5,8%), esantema maculopapulare (1,1%), prurito (1,1%).

Altro: febbre (6,2%), brividi (4,1%), kaliopenia (1,6%), gipomagniemiya (1,1%), dolore al petto (0,9%).

Disturbi visivi. Voriconazolo nel trattamento di deficit visivo frequenti. Circa 30% I pazienti hanno una violazione della percezione visiva: visione offuscata, Cambiare la visione del colore o la fotofobia. La compromissione visiva è transitoria e completamente reversibile, Nella maggior parte dei casi, scompaiono spontaneamente durante 60 m. Con un ripetuto uso di un toriconazolo, si nota un indebolimento della loro gravità. I disturbi visivi sono generalmente facilmente espressi, Richiede raramente la cessazione del trattamento e non portano a alcuna conseguenza nel periodo remoto. La compromissione visiva può essere associata a concentrazioni plasmatiche più elevate e/o dosi del farmaco.

Il meccanismo del loro sviluppo non è noto, anche se, probabilmente, HP agisce sulla retina. Quando si studiano l'influenza di un toriconazolo sulla funzione retinica in volontari sani, è stata rivelata una diminuzione dell'ampiezza delle onde su un elettro (Rotolo). I cambiamenti di ERG non sono aumentati quando continuano il trattamento 29 giorni e completamente scomparsi dopo la cancellazione del toriconazolo. L'effetto della terapia più lunga con un toriconazolo (Di più 29 giorni) Non noto per la funzione visiva.

in pazienti con diabete mellito non insulino dipendente. Spesso, quando si usano un toriconazolo, sono state osservate reazioni cutanee, Ma va notato, che questi pazienti avessero gravi malattie di base e allo stesso tempo hanno assunto altri farmaci. Nella maggior parte dei casi, le eruzioni cutanee sono state espresse facilmente o moderatamente. In rari casi, gravi reazioni cutanee si sono sviluppate nel trattamento, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson, Necrolisi epidermica tossica ed eritema multiforme.

Quando appare l'eruzione cutanea del paziente, dovresti osservare attentamente, E con la progressione dei cambiamenti della pelle, il toriconazolo è consigliabile di annullare. Pazienti, Ottenere una terapia prolungata con un toriconazolo, Possono svilupparsi reazioni di fotosensibilità cutanea (cm. Precauzioni).

Effetti collaterali meno comuni, incontrato <1% Tutti i pazienti, trattati con voriconazolo, compresi i volontari sani (totale n=2090):

Dal sistema nervoso e gli organi sensoriali: astenia, confusione, depressione, allarme, tremore, ažitaciâ, parestesia, atassia, cephaledema, giperesteziya, Sindrome di Guillain Barre, sindrome extrapiramidale, nistagmo, diminuzione o aumento della percezione visiva, nebbia davanti agli occhi, .Aloe, neurite ottica, edema del nervo ottico, sclerite, diplopia, disturbi oculomotori, Aglia, atrofia ottica, disturbo del gusto.

Sistema cardio-vascolare e di sangue (emopoiesi, emostasi): aritmia atriale o ventricolare, bradicardia, tachicardia sopraventricolare, DI блокада, ʙigeminija, Prolungamento del QT, fibrillazione ventricolare, kardiomegalija, cardiomiopatia, ictus emorragico/ischemico, insufficienza cardiaca, endokardit, aritmia, arresto cardiaco, infarto miocardico, tromboflebit, flebite, anemia (incl. macro-, normo- o microcitico, megaloblastnaya, aplastica), linfoadenopatia, agranulocitosi, DIC, limfangit.

Dal sistema respiratorio: sindrome da distress respiratorio, edema polmonare, sinusite.

Dal tubo digerente: peritonite, aumento dei livelli di gamma glutamil transferasi (GGT), LDH, bilirubina, cheilite, colelitiasi, colecistite, costipazione, duodenite, allargamento del fegato, gengivite, glossite, epatite, insufficienza epatica, pancreatite, gonfiore della lingua, colite psevdomembranoznыy, pechenochnaya coma.

Con il sistema genito-urinario: ematuria, aumento dell’azoto ureico residuo, albuminuria, giada, necrosi tubulare renale.

Per la pelle: fotosensibilità, alopecia, dermatite esfoliativa, porpora, necrolisi epidermica tossica (La sindrome di Lyell), eczema, psoriasi, maligno eritema essudativa (Sindrome di Stevens-Johnson), orticaria, angioedema, lupus eritematoso discoide, eritema multiforme.

Reazioni allergiche: edema, gonfiore del viso, reazioni anafilattiche (incl. risciacquo, Sudorazione, tachicardia, affanno, insensibilità, nausea, prurito ed eruzione cutanea).

Altro: ascite, cellulite, sintomi simil-influenzali, ipertermia, sindrome dolorosa (incl. mal di schiena, dolore nel lato, dolore nella zona pelvica, dolore al petto), artrite, malattia del trapianto contro l’ospite, granuloma, infezione, incl. infezione batterica e fungina, malattie delle mucose, sepsi, insufficienza della funzione della corteccia surrenale, Hyper- o ipotiroidismo, gipoglikemiâ, ipercolesterolemia, eozinofilija. Reazioni locali - dolore, infezione/infiammazione nel sito di iniezione.

Funzioni degli indicatori cotte. La frequenza complessiva di aumenti clinicamente significativi dell’attività delle transaminasi nei pazienti, trattati con voriconazolo, - 13,4%. La disfunzione epatica può essere associata a concentrazioni plasmatiche e/o dosi più elevate del farmaco. Nella maggior parte dei casi, le anomalie della funzionalità epatica scompaiono con la prosecuzione del trattamento (senza modifica della dose o dopo aggiustamento della dose) o la sua cessazione. Nell'applicazione di voriconazolo raramente casi di grave epatotossicità in pazienti con gravi condizioni cliniche di base. Questi casi possono includere casi di ittero, epatite e l'insufficienza epatocellulare, conduce alla morte.

Reazione, associato a infusione. Quando ho / v infusione di voriconazolo possono verificarsi reazioni anafilattoidi, tra cui vampate di calore, Febbre, Sudorazione, taxikardiju, restringimento Gruda, mancanza di respiro, insensibilità, nausea, prurito e rash. Questi sintomi si verificano subito dopo l'inizio dell'infusione (cm. Precauzioni).

Cooperazione.

Voriconazolo viene metabolizzato con l'azione del citocromo P450 isoenzimi CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4. Inibitori o induttori di questi isoenzimi possono causare un aumento o una diminuzione, rispettivamente, le concentrazioni di voriconazolo nel plasma.

Livelli plasmatici Voriconazolo sono notevolmente ridotti, mentre l'applicazione con il seguente PM:

Rifampicina (CYP450) — Rifampicina (600 mg 1 una volta al giorno) Con ridotto_max nel plasma e AUC_t di voriconazolo 93 e 96% rispettivamente. L'uso concomitante di voriconazolo e rifampicina è controindicata (cm. "Contra").

Ritonavir (CYP450, inibitore e di un substrato del CYP3A4) — ritonavir (400 mg 12 no) Con ridotto_max in uno stato di equilibrio, e AUC_t vorikonazola, ingestable, nella media 66 e 82% rispettivamente. L'effetto di dosi più basse di ritonavir sulle concentrazioni di voriconazolo non è ancora noto.. Stabilito, che la somministrazione orale ripetuta di voriconazolo non ha un effetto significativo su C_max in uno stato di equilibrio, e AUC_t Ritonavir, accettato anche più volte. Uso concomitante di voriconazolo e ritonavir (400 mg 12 no) controindicato (cm. "Contra").

Carbamazepina e barbiturici ad azione prolungata, incl. fenobarbital (potenti induttori del CYP450) – probabilmente, ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo, sebbene la loro interazione non sia stata studiata. L'uso concomitante di voriconazolo con carbamazepina e barbiturici a lunga durata d'azione è controindicato. (cm. "Contra").

Efavirenz (inibitore della trascrittasi inversa non-nucleosidici, CYP450, inibitore e di un substrato del CYP3A4) - efavirenz allo stato stazionario (400 mg 1 una volta al giorno per via orale) riduce l’equilibrio C_max è AUC_t voriconazolo in media 61 e 77% rispettivamente. Voriconazolo allo stato stazionario (400 mg all'interno di ogni 12 h il primo giorno, poi 200 mg all'interno di ogni 12 h per 8 giorni) aumenta l’equilibrio C_max è AUC_t efavirenz in media 38 e 44% rispettivamente. L'uso concomitante di voriconazolo ed efavirenz è controindicato. (cm. "Contra").

Voriconazolo inibisce l'attività degli isoenzimi CYP2C19 del citocromo P450, CYP2C9 e CYP3A4. Pertanto voriconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche delle sostanze, che vengono metabolizzati da questi isoenzimi CYP450.

L'uso concomitante di voriconazolo con il seguente PM:

Terfenadina, Astemizol, cisapride, pimozide e chinidina (substrato CYP3A4) - sebbene le interazioni con questi farmaci non siano state studiate, Tuttavia, l'uso simultaneo di voriconazolo con terfenadina, astemizolom, cizapridom, pimozide o chinidina è controindicato, tk. un aumento delle loro concentrazioni nel plasma può portare al prolungamento dell'intervallo QT e in rari casi allo sviluppo di fibrillazione/flutter ventricolare (cm. "Contra").

Sirolimus (Substrato del CYP3A4) — il voriconazolo aumenta la C_max è AUC_t sirolimusa (2 Dose mg) su 556 e 1014% rispettivamente. L'uso concomitante di voriconazolo e sirolimus è controindicato. (cm. "Contra").

Alcaloidi della segale cornuta (substrato CYP3A4) - sebbene le interazioni con questi farmaci non siano state studiate, tuttavia, il voriconazolo può causare un aumento delle concentrazioni degli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina e diidroergotamina) nel plasma e lo sviluppo dell’ergotismo. L'uso concomitante degli alcaloidi dell'ergot con voriconazolo è controindicato. (cm. "Contra").

L'interazione con voriconazolo può portare ad un aumento delle concentrazioni del farmaco nel sangue, di seguito elencati. A questo proposito, il loro uso simultaneo richiede un monitoraggio costante e/o un aggiustamento della dose..

Ciclosporina (Substrato del CYP3A4) -nei pazienti, che hanno subito un trapianto di rene e sono in condizioni stabili, il voriconazolo aumenta la C_max è AUC_t almeno la ciclosporina 13 e 70% rispettivamente. Quando si prescrive voriconazolo ai pazienti, ricevendo ciclosporina, Si raccomanda di ridurre della metà la dose di ciclosporina e di monitorarne i livelli plasmatici. Aumentate concentrazioni di ciclosporina sono accompagnate da nefrotossicità. Dopo la sospensione del voriconazolo, i livelli di ciclosporina devono essere monitorati e la dose aumentata se necessario..

Tacrolimus (Substrato del CYP3A4) — il voriconazolo aumenta la C_max è AUC_t takrolymusa (0,1 mg / kg una volta) su 117 e 221% rispettivamente. Quando si prescrive voriconazolo ai pazienti, ricevere tacrolimus, si consiglia di ridurre la dose di quest'ultimo a 1/3 e monitorarne i livelli plasmatici. Livelli aumentati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. Dopo la sospensione del voriconazolo, i livelli di tacrolimus devono essere monitorati e la dose aumentata se necessario..

Warfarin (substrato CYP2C9) - uso simultaneo di voriconazolo (300 mg 2 una volta al giorno) con warfarin (30 Dose mg) è stato accompagnato da un aumento del PT massimo 93%. Quando si prescrive contemporaneamente warfarin e voriconazolo, si raccomanda di monitorare il PT..

Altri anticoagulanti orali, ad esempio il fenprokumon, acenocumarolo (substrato CYP2C9, CYP3A4) - Il voriconazolo può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche e di PT delle cumarine. Se malato, ricevere farmaci cumarinici, viene prescritto il voriconazolo, Il PT deve essere monitorato a brevi intervalli e le dosi di anticoagulanti devono essere aggiustate di conseguenza.

Derivati ​​della sulfonilurea (substrato CYP2C9) - Il voriconazolo può aumentare le concentrazioni di sulfanilurea (ad esempio la tolbutamide, glipizide e gliburide) nel plasma e causare ipoglicemia. Se vengono utilizzati contemporaneamente, monitorare attentamente i livelli di glucosio nel sangue..

Statynы (substrato CYP3A4) - in vitro il voriconazolo inibisce il metabolismo della lovastatina (nei microsomi del fegato umano). A questo proposito, il voriconazolo può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche delle statine., metabolizzato dal CYP3A4. Se utilizzati contemporaneamente, si raccomanda di valutare la fattibilità di un aggiustamento della dose delle statine.. L’aumento dei livelli di statine era talvolta accompagnato dallo sviluppo di rabdomiolisi.

Benzodiazepine (substrato CYP3A4) - in vitro il voriconazolo inibisce il metabolismo del midazolam (nei microsomi del fegato umano). A questo proposito, il voriconazolo può causare un aumento dei livelli plasmatici delle benzodiazepine., che vengono metabolizzati dal CYP3A4 (midazolam, triazolam, alprazolam), e sviluppo di sedazione prolungata. Se questi farmaci vengono usati contemporaneamente, si raccomanda di discutere l'opportunità di un aggiustamento della dose di benzodiazepine..

Alcaloidi della vinca (substrato CYP3A4) - Il voriconazolo può aumentare i livelli plasmatici degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina) e causare neurotossicità. Si raccomanda di discutere l'opportunità di un aggiustamento della dose degli alcaloidi della vinca.

Fenitoina (Substrato del CYP2C9 e forte induttore del CYP450) - L'uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che, quando i benefici attesi superano i potenziali rischi. Fenitoina (300 mg 1 una volta al giorno) Con ridotto_max è AUC_t di voriconazolo 49 e 69% rispettivamente. Voriconazolo (400 mg 2 una volta al giorno) aumenta C_max è AUC_t fenitoina (300 mg 1 una volta al giorno) su 67 e 81% rispettivamente. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina quando la fenitoina viene utilizzata in concomitanza con voriconazolo.. La fenitoina può essere utilizzata in combinazione con voriconazolo, se la dose di mantenimento di quest'ultimo viene aumentata a 5 mg / kg ogni 12 h i/v o s 200 a 400 mg 12 h dentro (insieme a 100 a 200 mg 12 h per via orale in pazienti di peso inferiore a 40 kg).

Rifabutina (CYP450) - rifabutina (300 mg 1 una volta al giorno) Con ridotto_max è AUC_t vorikonazola (200 mg 2 una volta al giorno) su 69 e 78% rispettivamente. Con la somministrazione simultanea di rifabutina C_max è AUC_t dose di voriconazolo 350 mg 2 una volta al giorno lo è 96 e 68% dagli indicatori quando si utilizza solo voriconazolo alla dose 200 mg 2 una volta al giorno. Quando si utilizza voriconazolo alla dose 400 mg 2 una volta al giorno C_max è AUC_t di conseguenza a 104 e 87% superiore, che con voriconazolo in monoterapia alla stessa dose 200 mg 2 una volta al giorno. Dose di voriconazolo 400 mg 2 aumenta la C una volta al giorno_max è AUC_t di rifabutina 195 e 331% rispettivamente. Se il beneficio atteso del trattamento supera il rischio, La rifabutina può essere utilizzata in concomitanza con voriconazolo. In questo caso, la dose di mantenimento di voriconazolo deve essere aumentata a 5 mg / kg ogni 12 h i/v o s 200 a 350 mg 12 h dentro (insieme a 100 a 200 mg 12 h per via orale in pazienti di peso inferiore a 40 kg). Durante il trattamento simultaneo con rifabutina e voriconazolo, si raccomanda di eseguire regolarmente un emocromo completo e monitorare gli effetti indesiderati della rifabutina. (ad esempio uveite).

Omeprazolo (Inibitore del CYP2C19; Substrato del CYP2C19 e del CYP3A4) — omeprazolo (40 mg 1 una volta al giorno) aumenta C_max è AUC_t di voriconazolo 15 e 41% rispettivamente. Non è raccomandato un aggiustamento della dose di voriconazolo. Il voriconazolo aumenta la C_max è AUC_t omeprazolo su 116 e 280% rispettivamente. Quando si prescrive voriconazolo ai pazienti, ricevendo omeprazolo, si consiglia di ridurre della metà la dose di quest'ultimo. Voriconazolo può anche inibire il metabolismo di altri bloccanti della pompa protonica, che sono substrati del CYP2C19.

Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (substrato CYP3A4, Inibitori o induttori del CYP450) - ricerca in vitro spettacolo, che la delaverdina può inibire il metabolismo del voriconazolo; la nevirapina può indurre il metabolismo del voriconazolo, sebbene questo effetto non sia stato studiato; Il voriconazolo può inibire il metabolismo degli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa. Quando voriconazolo viene utilizzato in concomitanza con inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, i pazienti devono essere monitorati per possibili effetti tossici..

Considerando un'interazione farmacocinetica scarsa o nulla, non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i seguenti farmaci:

Cimetidina (inibitore non specifico del CYP450, e aumenta anche il pH del succo gastrico) — cimetidina (400 mg 2 una volta al giorno) provoca un aumento di C_max è AUC_t di voriconazolo 18 e 23% rispettivamente.

Ranitidina (aumenta il pH del succo gastrico) — ranitidina (150 mg 2 una volta al giorno) non ha un effetto significativo su C_max è AUC_t vorikonazola.

Macrolide: eritromicina (Inibitore del CYP3A4, 1 g 2 una volta al giorno) e azitromicina (500 mg 1 una volta al giorno) non hanno un effetto significativo su C_max è AUC_t vorikonazola.

Prednisolone (Substrato del CYP3A4) — il voriconazolo aumenta la C_max è AUC_t prednisolone (60 Dose mg) su 11 e 34% rispettivamente.

Digossina (trasporto, Mediato dalla glicoproteina P) — il voriconazolo non ha un effetto significativo su C_max è AUC_t digoksina (0,25 mg 1 una volta al giorno).

Acido micofenolico (Substrato dell'UDP-glucuroniltransferasi) — il voriconazolo non ha effetti su C_max è AUC_t acido micofenolico (1 g una volta).

Solfato Indinavir (inibitore e di un substrato del CYP3A4) - indinavir solfato (800 mg 3 una volta al giorno) non ha un effetto significativo su C_max è AUC_t vorikonazola. Voriconazolo non ha effetti significativi su C_max, C_min è AUC_t indinavir solfato (800 mg 3 una volta al giorno).

Altri inibitori della proteasi dell'HIV (Substrati e inibitori del CYP3A4) - ricerca in vitro indica, che il voriconazolo può inibire il metabolismo degli inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio il saquinavir, amprenavir e nelfinavir), e che gli inibitori della proteasi dell'HIV possono inibire il metabolismo del voriconazolo. Se il voriconazolo viene utilizzato in concomitanza con gli inibitori della proteasi dell’HIV, i pazienti devono essere monitorati per possibili effetti tossici..

Incompatibilità farmaceutica. L’infusione di voriconazolo non deve essere somministrata attraverso lo stesso catetere o cannula con altri farmaci., compresi i preparati per la nutrizione parenterale. Tuttavia, è possibile somministrare voriconazolo nell'ambito di una nutrizione parenterale totale attraverso un ingresso separato di un catetere multicanale. Incompatibile con la soluzione di bicarbonato di sodio 4,2% per / in infusione, la compatibilità con la soluzione in altre concentrazioni non è nota. Le infusioni di emoderivati ​​non devono essere somministrate contemporaneamente alla somministrazione di voriconazolo..

Overdose.

Durante gli studi clinici sono stati osservati tre episodi di sovradosaggio accidentale (bambini, che hanno ricevuto dosi IV, cinque volte superiore a quello raccomandato). C'è stato un caso di fotofobia persistente 10 m.

Trattamento: La terapia simptomaticheskaya. Antidoto voriconazolo sconosciuto. Voriconazolo viene rimosso mediante emodialisi con eliminazione 121 ml / min. L'SBECD viene dializzato con autorizzazione 55 ml / min. In caso di sovradosaggio, l’emodialisi può aiutare ad eliminare il voriconazolo e l’SBECD dall’organismo..

Dosaggio e amministrazione.

B /, dentro. Dentro, per 1 ore prima o dopo 1 ore dopo i pasti. B /, infusione, a non più di 3 mg/kg/ora per 1–2 ore (non schizzare). Prima dell'infusione endovenosa, la polvere di voriconazolo deve essere sciolta e poi ulteriormente diluita.

Trattamento (per via endovenosa o orale) iniziare con una dose saturante (primo 24 no), per raggiungere la concentrazione sierica il primo giorno, prossimo all'equilibrio. Data l'elevata biodisponibilità se assunto per via orale (96%, cm. "Farmacocinetica"), se ci sono indicazioni cliniche si può passare dalla somministrazione endovenosa a quella orale del farmaco.

Le dosi dipendono dalle indicazioni e dal peso corporeo del paziente. B /, dose saturante (tutte le letture) - 6 mg / kg ogni 12 no, dose di mantenimento (dopo il primo 24 no) — 3–4 mg/kg ciascuno 12 no (a seconda delle prove).

Dentro, adulti e bambini sopra 12 anni, peso corporeo non inferiore 40 kg: dose saturante 400 mg 12 no, sostenendo - 200 mg 12 no; peso alla nascita inferiore a 40 kg: dose di saturazione — 200 mg 12 no, sostenendo - 100 mg 12 no. Esperienza d'uso nei bambini da 2 a 12 anni limitata, il che rende difficile la scelta dei dosaggi ottimali.

La durata del trattamento dipende dall'effetto clinico e dai risultati dell'analisi micologica.

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose negli anziani.

L’insufficienza renale non influenza la farmacocinetica del voriconazolo quando somministrato per via orale.. A questo proposito, non è richiesto alcun aggiustamento della dose di voriconazolo per somministrazione orale nei pazienti con compromissione renale lieve o grave.. Quando somministrato per via endovenosa in pazienti con insufficienza renale moderata o grave (Cl creatinina <50 ml / min) c'è un accumulo del componente ausiliario del farmaco - SBECD. In tali pazienti il ​​voriconazolo deve essere somministrato per via orale., tranne, quando il rapporto rischio-beneficio giustifica la i.v. amministrazione. In tali situazioni, è necessario monitorare regolarmente i livelli di creatinina; se aumenta, si dovrebbe discutere la possibilità di passare al voriconazolo orale.

Per danni epatici acuti, manifestato da un aumento dell'attività delle transaminasi “epatiche”. (ORO, ATTO), aggiustamento della dose non è richiesto. In tali casi, si raccomanda di continuare a monitorare gli indicatori di funzionalità epatica per rilevarne un ulteriore aumento.

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (Child-Pugh A e B) Si raccomanda di prescrivere una dose di carico standard, e ridurre la dose di mantenimento a 2 volte. Nei pazienti con grave disfunzione epatica, il voriconazolo deve essere prescritto solo in alcuni casi, quando i benefici attesi superano i potenziali rischi, e sotto costante monitoraggio per identificare segni di tossicità del farmaco.

Precauzioni.

Tali anomalie elettrolitiche devono essere corrette prima di iniziare la terapia., come ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia.

Prelievo di campioni per la coltura e altri test di laboratorio (sierologia, istopatologia) al fine di isolare e identificare gli agenti patogeni dovrebbe essere effettuato prima del trattamento. La terapia può essere iniziata finché non saranno disponibili la coltura e altri risultati di laboratorio., ma se sono presenti, il trattamento deve essere adattato di conseguenza. Ceppi clinici isolati, con ridotta sensibilità al voriconazolo. Tuttavia, sono aumentate le concentrazioni minime inibenti (CIG) non sempre prevedono il fallimento clinico; casi noti, quando il voriconazolo si è rivelato efficace nei pazienti, infettati da microrganismi, resistente ad altri azoli. Valutare la correlazione tra attività in vitro e i risultati del trattamento clinico sono difficili, data la complessità dei pazienti, che sono stati inclusi negli studi clinici; valori di concentrazione del breakpoint del voriconazolo, permettendo di valutare la sensibilità a questo farmaco, non impostato.

Voriconazolo è associato a eventi avversi cardiovascolari: prolungamento dell'intervallo QT sull'ECG, che è accompagnato da rari casi di fibrillazione/flutter ventricolare nei pazienti, in terapia con voriconazolo (in pazienti gravemente malati con molteplici fattori di rischio, come la chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipokaliemia e terapia concomitante, che potrebbe contribuire allo sviluppo di questa complicanza). Voriconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con queste condizioni potenzialmente proaritmiche..

Gepatotoksichnostь: Durante il trattamento con voriconazolo, non frequente (0,1-1%) casi di reazioni epatiche gravi (compresa l'epatite clinicamente manifesta, colestasi e insufficienza epatica, incl. fatale). Gli eventi avversi al fegato si osservano principalmente in pazienti con malattie gravi (principalmente tumori maligni del sangue). Reazioni epatiche transitorie si osservano in pazienti senza alcun fattore di rischio, tra cui epatite e ittero. La disfunzione epatica è solitamente reversibile e si risolve dopo l’interruzione del trattamento. Si raccomanda il monitoraggio regolare della funzionalità epatica durante il trattamento con voriconazolo., soprattutto esami del fegato e bilirubina. Quando compaiono segni clinici di malattia epatica, che potrebbe essere correlato al voriconazolo, è necessario discutere l'opportunità di interrompere la terapia.

In pazienti gravemente malati, ricevendo voriconazolo, casi osservati di insufficienza renale acuta. Così malato, probabilmente, hanno ricevuto altri farmaci nefrotossici e avevano malattie concomitanti, che potrebbe comportare una diminuzione della funzionalità renale. Durante la terapia è necessario il monitoraggio della funzionalità renale (laboratorio di ricerca, incl. determinazione del livello di creatinina sierica).

Con la somministrazione endovenosa di voriconazolo si osservano reazioni all’infusione., principalmente vampate di calore e nausea. Se questi sintomi sono gravi, successivamente si dovrebbe discutere l’opportunità di interrompere il trattamento.

In rari casi, durante il trattamento con voriconazolo, i pazienti sviluppano reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens-Johnson. Se compare un'eruzione cutanea, i pazienti devono essere monitorati, e se le lesioni cutanee progrediscono, è consigliabile sospendere il voriconazolo. Inoltre, L'uso di voriconazolo è stato accompagnato da reazioni di fotosensibilità cutanea, soprattutto quando la terapia a lungo termine. Durante il trattamento si consiglia ai pazienti di evitare l'esposizione intensa o prolungata alla luce solare diretta..

Le donne in età riproduttiva devono sempre usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento..

Voriconazolo può causare disturbi visivi transitori e reversibili, incl. nebbia davanti agli occhi, percezione visiva compromessa/aumentata e/o fotofobia. Se questi sintomi sono presenti, i pazienti devono evitare di svolgere attività potenzialmente pericolose come, ad esempio,, guidare un’auto o utilizzare macchinari complessi. I pazienti non devono guidare di notte mentre assumono voriconazolo..