Caratteristiche farmacogenetica di farmaci nei bambini

Nella vita di un bambino emettono diversi periodi, durante il quale la farmacocinetica e la farmacodinamica dei farmaci differiscono in modo significativo: prenatale, intranatal′nyj periodo di consegna, neonatale (a 4 settimane), a 1 anno, da 1 Anno a 3 anni. Dopo 5 лет основные клинико-фармакологические параметры у детей мало отличаются от таковых у взрослых.

На всасывание лекарственных веществ в ЖКТ оказывают влияние многие факторы, в том числе физико-химические свойства препаратов и особенности организма больного ребенка (pH желудочного сока, длительность пребывания пищи в желудке, содержание желчных кислот, бактериальная флора желудочно-кишечного тракта, сопутствующие заболевания).

Время освобождения желудка в первый день или первые несколько дней жизни увеличено до 6-8 orario. Поэтому препараты, которые абсорбируются преимущественно в желудке, всасываются более полно, чем предполагается. Quando, если препараты абсорбируются в тонком кишечнике, терапевтический эффект может запаздывать. Перистальтика у новорожденных нерегулярная и может быть ослаблена. При ослабленной перистальтике может абсорбироваться большее количество препарата, del solito, в результате чего стандартная доза становится потенциально токсичной. В таблице представлены данные по энтеральной биодоступности различных препаратов у новорожденных в сравнении с более старшими детьми и взрослыми.

Повышение перистальтики, например при диарее, ведет к понижению объемов всасывания, так как уменьшается время контакта с абсорбирующей поверхностью кишечника.

Лекарственные вещества всасываются в основном в тонкой кишке, поэтому скорость опорожнения желудка в определенной мере влияет на этот процесс. Скорость опорожнения желудка у новорожденных ниже, rispetto agli adulti, однако в течение 1-8 Mesi. она увеличивается. Моторика желудка снижается у недоношенных детей, при наличии респираторного дистресс-синдрома, врожденных заболеваний сердца. Эвакуация пищи из желудка зависит и от ее состава. Материнское молоко увеличивает скорость опорожнения желудка, в то время как при повышении калорийности пищи и содержания жирных кислот с длинными цепями (искусственное вскармливание) она снижается. В целом у детей в первые 6 Mesi. жизни всасывание лекарственных веществ происходит медленнее, rispetto agli adulti.

Скорость синтеза и общий объем солей желчных кислот у новорожденных снижены; в результате уменьшаются скорость и степень всасывания жирорастворимых витаминов D и E, что учитывается при назначении этих препаратов детям.

Всасывание лекарственных веществ после внутримышечной или подкожной инъекции у новорожденных, come negli adulti, зависит в основном от скорости кровотока в мышце или в подкожной области введения. Обычно больные недоношенные дети, нуждающиеся во внутримышечных инъекциях, имеют очень малую мышечную массу. Всасывание лекарственных веществ еще более осложняется уменьшением периферической перфузии в данных областях. В таких случаях всасывание становится трудно предсказуемым, поскольку вещество может оставаться в мышце и всасываться более медленно, del previsto. Если вдруг перфузия улучшается, возможно быстрое и неожиданное повышение количества вещества, поступающего в циркуляцию, приводящее к высоким и потенциально токсическим концентрациям. Примерами лекарственных веществ, особенно опасных в таких ситуациях, являются сердечные гликозиды, aminoglikozidy, аминогликозидные антибиотики и антиконвульсанты.

Парентерально лекарственные вещества целесообразно вводить при невозможности энтерального применения при резком нарушении кишечного всасывания. Внутривенное введение по эффективности предпочтительнее внутримышечного.

I farmaci, которые новорожденным можно вводить внутримышечно:

• антибактериальные вещества — амикацин, ampicillina, benzilpenicillin, gentamicina, kanamicina, karbenicillin, klindamiцin, moxalactam, метициллин, нафциллин, oxacillina, piperacillina, tikarцillin, tobramicina, цефазолин, cefotaxime, ceftazidime, ceftriaxone;
• vitamine — витамин D, витамин K; гормоны — АКТГ, vasopressina, gidrokortizon, glucagone, дезоксикортикостерон; диуретики — ацетазоламид, ʙumetanid, furosemide;
• наркотические вещества — тримеперидин (меперидин);
• противосудорожные вещества — диазепам, fenobarbital;
• седативные вещества — прометазин, clorpromazina;
• сердечно-сосудистые вещества — гидралазин, prokaynamyd.

Многие химические вещества легко проникают через кожу новорожденных и могут вызвать тяжелое отравление. В литературе имеются сообщения о токсическом действии некоторых лекарственных (gidrokortizon) и химических (пентахлорфенол, contenuto nella polvere detergente; soluzioni disinfettanti, soderzhashtie aniline) importa, ottiene il vostro neonato. Teoricamente,, Se la pelle di un bambino e adulto causa farmaco neonato nella stessa dose, calcolato su una superficie corporea, la dose 1 kg di peso corporeo sarà nei neonati 2-3 volte, di adulti. I bambini prematuri non hanno mostrato alcuna funzione di barriera congenita, ridurre l'assorbimento percutaneo.

Farmaci somministrati per via rettale, se il bambino non li può prendere attraverso la bocca, а внутривенное введение невыполнимо. Липофильные лекарственные средства (barbiturici, benzodiazepine) являются идеальными средствами для ректального применения, так как они находятся в неионизированной форме и легко проникают через клеточную мембрану.

Связывающая способность белков у новорожденных и детей первого года жизни снижена в результате перегруженности белков эндогенными продуктами метаболизма (bilirubina, свободные жирные кислоты), уменьшения содержания альбуминов в крови, качественных изменений структуры белка. После рождения содержание белка в крови и аффинность альбуминов к лекарственным веществом постепенно повышается, хотя в возрасте 10-12 Mesi. не всегда достигают нормы для взрослых. Связывание некоторых лекарственных веществ у новорожденных и взрослых существенно отличается (в таблице отмечено звездочкой).

Многие эндогенные вещества, которые связываются с белками плазмы крови, могут вытеснять лекарственное вещество из комплекса с белком и тем самым повышать объем его распределения. Клиническое значение этот факт приобретает только в том случае, если лекарственное средство связывается с белком на 80-90%, а клиренс его зависит от связывания с белком. За счет вытеснения вещества повышается его количество в крови, что может привести к преходящему усилению фармакологического действия.

Поскольку в процессе развития организм изменяется, объемы распределения лекарственных веществ также меняются. Новорожденные имеют более высокий процент содержания воды от массы тела (70-75%), rispetto agli adulti (50-60%). Могут наблюдаться также различия между доношенными (70% массы тела составляет вода) и недоношенными младенцами (85% воды от массы тела). Подобным же образом внеклеточная жидкость составляет у младенцев 40% массы тела по сравнению с 20% adulto. Многие лекарственные вещества распределяются через внеклеточную жидкость, поэтому ее объем важен для определения концентрации вещества в области рецепторов. Это особенно существенно для водорастворимых веществ (таких как аминогликозиды) и в меньшей степени — для жирорастворимых.

Недоношенные младенцы имеют значительно меньше жиров, чем доношенные. В сумме жиры тела у недоношенных младенцев составляют приблизительно 1% общей массы тела по сравнению с 15% у доношенных новорожденных. В связи с этим у недоношенных младенцев жирорастворимые лекарственные вещества накапливаются в меньших количествах, чем у старших детей и взрослых.

Биотрансформация лекарственных веществ происходит преимущественно в печени, а также надпочечниках, rene, intestino, pelle. В результате биотрансформации образуются более полярные молекулы, которые быстро выводятся из организма с мочой или желчью. Однако в процессе метаболизма некоторые вещества превращаются в фармакологически активные.

Период развития, когда ферментативная активность максимально зависит от специфических ферментативных систем, не определен. Образование глюкуронидов (на килограмм массы тела) достигает уровня взрослых между третьим и четвертым годами жизни. По причине низкой скорости метаболизма лекарственных веществ у новорожденных многие из них медленно элиминируются и имеют длительный период полувыведения. Если не учитывать незрелость новорожденных при приеме лекарственных веществ, metabolizzato nel fegato, возможно развитие токсических эффектов. В таблице продемонстрировано, как могут различаться периоды полувыведения лекарств у новорожденных и взрослых.

Для новорожденного важно, принимала или нет его мать лекарственные вещества, способные индуцировать раннее созревание ферментов печени у плода (такие как фенобарбитал). В таком случае способность новорожденных метаболизировать определенные вещества будет больше, del previsto. При этом терапевтический эффект будет менее выражен, а концентрация веществ в плазме более низкая, чем обычно характерно для неонатального периода. Из-за относительно невысокой скорости и биотрансформации лекарственных веществ увеличивается их выведение в неизменном виде.

Состояние других ферментных систем метаболизма (помимо окислительных) у детей менее изучено.

Выведение лекарственных веществ

Скорость гломерулярной фильтрации лекарственных веществ у новорожденных намного ниже, чем у младенцев, детей или взрослых, и это ограничение сохраняется в течение нескольких первых дней жизни. Фильтрация клубочков, рассчитанная по площади поверхности, составляет у новорожденных только 30-40% от значений для взрослых. Поэтому лекарственные вещества, элиминация которых зависит от функции почек, выводятся из организма в первые недели жизни очень медленно. Penicillina, ad esempio,, выводятся недоношенными младенцами на уровне 17% от значений у взрослых, если учитывать площади поверхности, и на уровне 34% при сравнении по массе тела. У больных младенцев почечная функция может не повышаться до предсказанной величины в течение первых недель и месяцев жизни, поэтому соответствующая коррекция дозы и схемы назначения бывает затруднительной.