Imatinib

Quando ATH:
L01XX28

Caratteristica.

L'agente antitumorale, un inibitore della proteina tirosina chinasi (Tirosina chinasi Bcr-Abl) - enzima anormale, prodotto dal cromosoma Philadelphia in cronica leucemia mieloide.

Иматиниба мезилат — белый или почти белый с коричневатым или желтоватым оттенком кристаллический порошок. Растворим в водных буферных растворах при pH≤5,5; растворим очень незначительно или нерастворим в нейтральных/щелочных водных растворах. Растворимость в неводных растворителях варьирует от неограниченной до очень незначительной в диметилсульфоксиде, МЕТАНОЛЕ И ЭТАНОЛЕ; нерастворим в n-октаноле, ацетоне и ацетонитриле. Peso molecolare 589,7.

Azione farmacologica.
Antitumorale.

Applicazione.

Leucemia mieloide cronica (crisi blastnыy, фаза обострения и хроническая фаза) при неудаче предшествующего лечения интерфероном альфа.

Età a 18 anni (La sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite).

Назначать беременным женщинам можно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводили). В случае применения при беременности или в период планируемой беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

Categoria azioni comportano FDA - D. (Ci sono prove del rischio di effetti avversi dei farmaci sul feto umano, ottenute nel campo della ricerca e pratica, Tuttavia, i benefici potenziali, associato a farmaci in gravidanza, può giustificare l'uso, nonostante il possibile rischio, se il farmaco è necessaria in situazioni di pericolo di vita o di malattia grave, quando gli agenti più sicuri non dovrebbero essere utilizzati o sono inefficaci.)

Иматиниба мезилат оказывает тератогенное действие у крыс при дозах ≥100 мг/кг (примерно эквивалентно максимальной клинической дозе 800 mg / giorno, sulla base di superficie corporea). Тератогенные эффекты включали следующие: экзенцефалия или энцефалоцеле, отсутствие/уменьшение фронтальных и отсутствие париетальных костей. У самок крыс при дозах ≥45 мг/кг (di 1/2 МРДЧ — 800 mg / giorno, sulla base di superficie corporea) также наблюдались значительные постимплантационные потери (либо ранняя резорбция плода, либо мертворождение), рождение нежизнеспособных детенышей, ранняя смерть детенышей, в период 0–4 день после родов. A dosi superiori 100 мг/кг фетальные потери были отмечены у всех животных, тогда как при дозах <30 mg / kg (di 1/3 МРДЧ — 800 mg / giorno) они не наблюдались.

Самки и самцы крыс были подвергнуты воздействию иматиниба мезилата в дозе 45 мг/кг в период внутриутробного развития, начиная с 6-го дня беременности и до окончания периода лактации. Затем эти животные не получали иматиниб около 2 Mesi. У этих крыс была снижена масса тела при рождении и до окончания наблюдений. Хотя нарушений фертильности у животных не наблюдалось, отмечались фетальные потери после спаривания этих самцов и самок.

In esperimenti su animali spettacolo, что иматиниба мезилат и его метаболиты проникают в грудное молоко крыс. Così, при введении лактирующим самкам крыс в дозе 100 мг/кг иматиниб и его метаболиты экстенсивно экскретировались в грудное молоко. Концентрация в молоке была примерно в 3 volte superiore, che nel plasma. Stabilito, approssimativamente 1,5% материнской дозы экскретировалось в молоко, что эквивалентно дозе для младенца, di parità 30% материнской дозы, sulla base di superficie corporea. Sconosciuto, выделяется ли иматиниба мезилат и/или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Однако с учетом возможности развития потенциально серьезных побочных реакций у ребенка в случае попадания ЛС в организм, иматиниба мезилат не следует назначать кормящим матерям.

У пациентов с хроническим миелолейкозом в большинстве случаев наблюдались побочные эффекты от легкой до умеренной степени выраженности. Однако отмена иматиниба мезилата в связи с развитием нежелательных эффектов, связанных с приемом ЛС, была проведена у 4% пациентов с хронической фазой заболевания, in 5% пациентов в фазе обострения и у 5% больных при бластном кризе.

Gli effetti indesiderati più comuni, связанными с терапией иматинибом, были отеки, nausea e vomito, spasmo muscolare e mialgia, diarrea, eruzione cutanea. Периферические отеки отмечались преимущественно в периорбитальной области и на нижних конечностях, они проходили при терапии диуретиками или при уменьшении дозы иматиниба мезилата. Выраженные периферические отеки наблюдались с частотой 0,9–6%. Effetti collaterali, correlate alla ritenzione di liquidi, включая плевральный выпот, ascite, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них, были дозозависимыми, более часто отмечались в исследованиях при бластном кризе и в фазе обострения (у пациентов в этих исследованиях доза составляла 600 mg / giorno), и у пожилых пациентов. Эти неблагоприятные эффекты также обычно устранялись после прекращения приема ЛС, при приеме диуретиков. Однако в некоторых случаях эти осложнения могут быть серьезными или угрожающими жизни. Зафиксирован один случай летального исхода у пациента с бластным кризом и появлением плеврального выпота, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности.

La seguente tabella mostra gli effetti negativi, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших иматиниба мезилат, и наблюдавшиеся у ≥10% пациентов.

Effetti collaterali, наблюдавшиеся при проведении клинических испытаний у пациентов с хроническим лимфолейкозом

* Altri effetti, correlate alla ritenzione di liquidi, включают плевральный выпот, ascite, edema polmonare, versamento pericardico, распространенный отек подкожной клетчатки (анасарка), отягощенные отеки, неспецифическую задержку жидкости

Гематологическая токсичность. Цитопения, нейтропения и тромбоцитопения постоянно наблюдались во всех исследованиях, с большей частотой — при назначении в высоких (≥750 мг) dosi (исследование Фазы I). Однако развитие цитопении у пациентов с ХМЛ зависело также от стадии заболевания. У пациентов с недавно диагностированным ХМЛ цитопения наблюдалась менее часто, che altri pazienti. Частота нейтропении 3–4 степени (3 laurea: число нейтрофилов ≥0,5–1,0·10⁹/l, 4 laurea: il numero dei neutrofili <0,5·10⁹/l) trombocitopenia e (3 laurea: число тромбоцитов ≥10–50·10⁹/l, 4 laurea: il numero di piastrine <10·10⁹/l) была в 2–3 раза выше при бластном кризе и в фазе обострения по сравнению с хронической фазой ХМЛ. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении варьировала от 2 a 3 нед и от 3 a 4 нед соответственно. Снижение дозы, либо временное прекращение лечения приводили к уменьшению проявлений гематотоксичности.

Gepatotoksichnostь. Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина наблюдалось в 3–6% случаев и обычно контролировалось снижением дозы или временным прекращением лечения (медиана продолжительности таких эпизодов была около 1 Sole). Лечение было отменено в связи с изменением лабораторных показателей функции печени менее чем у 1% pazienti. Однако зафиксирован один случай летального исхода — один больной в фазе обострения, принимавший регулярно парацетамол в связи с лихорадкой, умер от острой печеночной недостаточности.

Побочные эффекты у детей. Effetti collaterali, наблюдавшиеся у 39 bambini, получавших иматиниба мезилат, были аналогичны зафиксированным у взрослых пациентов, за исключением костно-мышечных болей, наблюдавшихся реже (20,5%); также не было отмечено периферических отеков.

Побочные эффекты в других популяциях пациентов. У больных ≥65 лет, не было отличий в частоте и выраженности неблагоприятных эффектов, за исключением отеков, которые наблюдались более часто. У женщин чаще наблюдалась нейтропения, ed edema periferico, mal di testa, nausea, brividi, vomito, eruzione cutanea, stanchezza. Non ci sono state differenze razziali, ma il campione era molto piccola.

Cooperazione.

Imatinib aumenta la concentrazione di isoenzimi substrati del CYP3A4 (compresi triazolobenzodiazepiny, Diidropiridinici BCC, Alcuni HMG-CoA reduttasi, incl. simvastatina, ciclosporina, pimozid), CYP2C9 (warfarin e altri.), CYP2D6, CYP3A5.

Ингибиторы изофермента CYP3A4 (incl. ketoconazolo, itraconazolo, Eritromicina, claritromicina) aumento della concentrazione plasmatica di imatinib. Visualizzazione, Nei volontari sani dalla condivisione di un monodose imatinib e ketoconazolo valori C_max e l'AUC erano aumentate del 26 e 40% rispettivamente. Индукторы изофермента CYP3A4 (incl. fenitoina, Desametasone, Carbamazepina, rifampicina, fenobarbital) ridurre la concentrazione di Imatinib nel plasma.

Studi in vitro Spettacoli, что иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он оказывает действие на активность CYP3A4. В связи с этим возможно усиление системного воздействия препаратов-субстратов CYP2D6 при совместном применении с иматинибом; специальных исследований не проведено, Si deve usare cautela.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (K_(I)=58,5 мкМ) при терапевтических уровнях. Системное воздействие парацетамола при совместном применении с иматинибом может возрастать; специальных исследований не проведено, Si deve usare cautela.

Overdose.

Опыт применения иматиниба в дозах свыше 800 мг ограничен. В случае передозировки необходимо наблюдение за пациентом и проведение соответствующей симптоматической терапии.

Имеется сообщение о повышении уровня сывороточного креатинина (la gravità della 1), развитии асцита и повышении уровня печеночных трансаминаз (la gravità della 2), повышении уровня билирубина (la gravità della 3) у пациента с миелоидным бластным кризом, получавшего иматиниб в дозе 1200 mg per 6 giorni. Терапия была временно приостановлена и все эти показатели полностью вернулись к исходным значениям в течение 1 Sole. Лечение было возобновлено в ежедневной дозе 400 mg, при этом повторного повышения этих показателей не отмечалось.

Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема иматиниба в дозе 1600 mg / die per 6 giorni. После временного прекращения терапии иматинибом судороги прекратились.

Dosaggio e amministrazione.

Dentro (mentre si mangia, con un bicchiere pieno d'acqua), 1 una volta al giorno.

Adulti, рекомендуемая суточная доза в стадии ремиссии — 400 mg, в стадии обострения и при бластном кризе — 600 mg. При прогрессировании заболевания, недостаточном гематологическом эффекте в течение 3 мес терапии и отсутствии серьезных побочных эффектов возможно увеличение дозы: в стадии ремиссии — до 600 mg / giorno, в стадии обострения и при бластном кризе — до 800 mg / giorno (da 400 mg 2 una volta al giorno). Лечение — длительное, с целью достижения и поддержания клинической и гематологической ремиссии.

В случае появления нейтропении и тромбоцитопении тактика лечения зависит от стадии заболевания. В стадии ремиссии при снижении числа нейтрофилов до 1,0·10⁹/l, тромбоцитов — до 50·10⁹/л лечение прекращают до нормализации показателей (нейтрофилов — не менее 1,5·10⁹/l, тромбоцитов — не менее 75·10⁹/l), затем лечение возобновляют в прежнем режиме (400 mg / giorno); если вновь происходит снижение показателей ниже границы допустимых значений, лечение возобновляют после перерыва (необходимого для восстановления показателей крови) в сниженной дозе — 300 mg / giorno. При бластном кризе и в стадии обострения (режим дозирования — 600 mg / giorno) в случае снижения числа нейтрофилов менее 0,5·10⁹/л и/или числа тромбоцитов — менее 10·10⁹/л лечение прекращают. Для дифференцирования причины, вызвавшей цитопению, проводят биопсию костного мозга; если цитопения не связана с лейкемией, дозу иматиниба мезилата снижают до 400 mg; если цитопения сохраняется в течение последующих 2 Sole, дозу уменьшают до 300 mg; если цитопения продолжается до 4 Sole, лечение прекращают до восстановления показателей крови (нейтрофилов — не менее 1,0·10⁹/l, тромбоцитов — не менее 20,0·10⁹/l), а затем возобновляют в сниженной дозе — 300 mg / giorno.

Se uno qualsiasi del fegato (увеличение концентрации билирубина в 3 volte rispetto al limite superiore della norma, активности печеночных трансаминаз — в 5 volte rispetto al limite superiore della norma) il trattamento deve essere interrotto, пока значения показателей не снизятся до <1,5 e <2,5 rispettivamente. В этом случае лечение возобновляют, снижая дозы с 400 a 300 мг и с 600 a 400 mg.

Расчет дозы для детей проводится исходя из площади поверхности тела (mg / m²). Общая суточная доза для детей не должна превышать эквивалентные дозировки для взрослых (400 e 600 mg).

Precauzioni.

Применение возможно только под наблюдением онколога или гематолога, имеющего опыт подобного лечения.

Задержка жидкости и отеки. Иматиниба мезилат часто вызывает отеки и задержку жидкости в организме (cm. Effetti collaterali). В связи с этим пациентам необходимо регулярно следить за массой тела и признаками/симптомами задержки жидкости. При внезапном увеличении массы тела необходимо внимательно исследовать причину и назначить соответствующую терапию. I pazienti di età 65 лет вероятность развития отеков увеличивается и возрастает риск возникновения плеврального и перикардиального выпота, отека легких. Выраженные поверхностные отеки были отмечены в 0,9% случаев у пациентов с недавно диагностированным ХМЛ, получавших иматиниба мезилат, и у 2–6% других взрослых пациентов, находившихся на терапии иматиниба мезилатом. Отеки исчезают при снижении дозы и назначении диуретиков или отмене препарата.

Emorragia. В клинических испытаниях у 0,7% пациентов с недавно диагностированным ХМЛ наблюдалось кровотечение 3/4 gravità.

Гематологическая токсичность. Лечение иматиниба мезилатом ассоциировано с развитием анемии, neutropenia, trombocitopenia. Во время терапии необходимо контролировать картину периферической крови еженедельно в течение первого месяца, 1 una volta ogni 2 нед в течение второго месяца и каждые 2–3 мес — в последующий период. При ХМЛ риск развития цитопении зависит от стадии заболевания — увеличивается при бластном кризе и в фазе обострения.

Gepatotoksichnostь. Gepatotoksichnostь, иногда выраженная, наблюдается при лечении иматиниба мезилатом (cm. «Побочные эффекты»). Во избежание развития печеночной недостаточности до начала лечения, ежемесячно или при наличии клинических признаков во время лечения следует контролировать функцию печени (активность печеночных трансаминаз и ЩФ, содержание билирубина в крови). У пациентов с печеночной недостаточностью показан тщательный контроль концентрации препарата в плазме во избежание интоксикации.

Токсичность при длительном лечении. Sarà apprezzato, что при длительной терапии иматиниба мезилатом существует потенциальный риск возникновения токсичности, в особенности в отношении печени и почек, а также оппортунистических инфекций (как следствие иммуносупрессии), поскольку эти эффекты были отмечены у животных. Così, у собак, получавших ЛС в течение 2 Sole, наблюдалась выраженная гепатотоксичность, проявлявшаяся в повышении уровня печеночных ферментов, гепатоцеллюлярном некрозе, некрозе или гиперплазии желчного протока. Нефротоксичность была отмечена у обезьян, получавших ЛС в течение 2 Sole; она проявлялась очаговой минерализацией и дилатацией почечных канальцев и нефрозом. У нескольких из этих животных наблюдалось повышение мочевинного азота крови и креатинина. Повышение частоты оппортунистических инфекций при постоянном приеме иматиниба было отмечено в исследованиях на лабораторных животных. В 39-недельном исследовании у обезьян прием иматиниба приводил к усугублению эффективно подавляемой малярийной инфекции у этих животных. Лимфопения наблюдалась у животных (как и у людей).

In caso di complicanze non-ematologiche gravi (come la tossicità epatica o ritenzione di liquidi) è necessario interrompere l'assunzione del farmaco fino alla scomparsa di questi effetti collaterali (cm. "Dosaggio e amministrazione").

Imatinib può causare irritazione del tratto gastrointestinale, Pertanto, si raccomanda di essere assunto con il cibo e con un bicchiere pieno d'acqua.