Fluvastatina

Quando ATH:
C10AA04

Caratteristica.

Fluvastatina (sale di sodio) — gigroskopicny polvere da bianco al colore giallo-chiaro, solubile in acqua, etanolo e metanolo. Peso molecolare 433,46.

Farmacologico azione.
Gipoholesterinemičeskoe.

Applicazione.

По данным Physicians Desk Reference (2009), флувастатин натрия показан взрослым (anziano 18 anni):

– для снижения повышенных уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, trigliceridi, аполипопротеина В и повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и гиперлипидемией (тип IIА и IIВ по классификации Фредриксона), у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию и другие нелекарственные методы;

– для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза у больных ИБС (как часть стратегии лечения, направленная на снижение уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП).

– для вторичной профилактики серьезных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС после проведения чрескожной транслюминальной баллонной ангиопластики;

bambini e adolescenti:

– в сочетании с диетотерапией для снижения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В у мальчиков и девочек (по крайней мере через 1 год после первой менструации) в возрасте 10–16 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию, при исходном уровне ЛПНП ≥190 мг/дл или при исходном уровне ЛПНП ≥160 мг/дл и наличии одного или более факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (incl. ранняя ИБС у родственников);

Controindicazioni.

Ipersensibilità, заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение концентрации в сыворотке крови печеночных трансаминаз неясной этиологии, gravidanza, l'allattamento al seno.

Si applicano restrizioni.

Età a 10 anni (безопасность и эффективность применения в настоящее время не установлена).

Gravidanza e allattamento.

Controindicato in gravidanza. Данные исследований применения флувастатина натрия у беременных женщин отсутствуют. Однако имеются редкие сообщения о врожденных аномалиях, сопровождавших внутриутробное воздействие других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы.

Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы снижают синтез холестерина и, forse, синтез из холестерина других биологически активных соединений (являются существенными компонентами для развития эмбриона), включая синтез стероидов и формирование клеточных мембран, они могут вызвать нарушения развития эмбриона при назначении беременным женщинам.

Флувастатин натрия вызывал задержку развития скелета у потомства крыс при дозах 12 мг/кг/сут и у потомства кроликов при дозах 10 mg / kg / die. Смещение грудного позвонка наблюдалось у потомства крыс при дозе 36 mg / kg, которая была токсической для самки-матери.

Ricerca, в котором самки крыс получали в III триместре дозу 12 e 24 mg / kg / die, продемонстрировало материнскую смертность при родах, в сроки близкие к родам и в послеродовом периоде. Inoltre, отмечались случаи внутриутробной и неонатальной летальности. Влияния на матку или плод при дозе 2 мг/кг/сут не обнаружено. Второе исследование при дозах 2, 6, 12 e 24 мг/кг/сут показало их гибель при дозах от 6 мг/кг и выше. Дополнительно изучалось действие доз 12 o 24 мг/кг/сут с/без сопутствующей добавки мевалоновой кислоты, необходимой для биосинтеза холестерина при участии ГМГ-КоА редуктазы. Одновременное применение мевалоновой кислоты полностью предотвращало материнскую и неонатальную смертность, но не предотвращало уменьшение массы тела детенышей при дозе 24 мг/кг в день родов и через 7 giorni dopo il parto.

Женщинам детородного возраста флувастатин назначают только в том случае, если возможность забеременеть маловероятна и если они информированы о потенциальном риске для плода. Если на фоне лечения препаратом этой группы наступает беременность, La terapia deve essere interrotta, а пациентку проинформировать о потенциальном риске для плода.

Categoria azioni comportano FDA - X. (Test su animali o studi clinici hanno rivelato una violazione del feto e / o vi è evidenza del rischio di effetti negativi sul feto umano, ottenute nel campo della ricerca e pratica; rischio, associato con l'uso di farmaci in gravidanza, superiori ai potenziali benefici.)

Controindicato durante l'allattamento (в доклинических исследованиях показано, что флувастатин присутствует в грудном молоке, соотношение флувастатина в молоке и плазме 2:1).

Effetti collaterali.

Во всех клинических исследованиях 1% (32/2969) pazienti, получавших флувастатин натрия в виде капсул, interrotto il trattamento a causa di effetti collaterali (продолжительность лечения — от 1 a 36 mesi o più, среднее значение — 16 Mesi). В контролируемом исследовании побочные эффекты возникали у 0,8% (32/4051) пациентов в год при лечении флувастатином по сравнению с 1,1% (4/355) pazienti, placebo. L'intensità degli eventi avversi sono stati lievi a moderati.

В контролируемых клинических исследованиях 3,9% (36/912) pazienti, получавших флувастатин в таблетках ретард 80 mg, interrotto il trattamento a causa di effetti collaterali (причина не установлена).

В таблице приведены клинически выраженные побочные эффекты, наблюдавшиеся при приеме флувастатина (capsule, retard), в контролируемых исследованиях с частотой более 2%, без учета их причины.

Tavola

Effetti collaterali, наблюдавшиеся у пациентов при приеме флувастатина

* Контролируемые исследования при приеме капсул (20 e 40 мг ежедневно или 40 мг два раза в день)

** Контролируемые исследования при приеме таблеток ретард 80 mg

NA – данные отсутствуют

Qui di seguito sono gli effetti collaterali, которые наблюдались при приеме препаратов этого класса. Не все перечисленные ниже эффекты обязательно связаны с терапией флувастатином натрия.

Скелетно-мышечные: crampi muscolari, mialgia, miopatia, raʙdomioliz, artralgia.

Неврологические и психические: дисфункция некоторых черепно-мозговых нервов (включая изменение вкуса, нарушение функции экстраокулярных мышц, La paralisi di Bell), tremore, vertigini, vertigine, perdita di memoria, parestesia, perifericheskaya neuropatia, периферический паралич, disordini mentali, allarme, insonnia, depressione.

Reazioni di ipersensibilità: изредка сообщалось о синдроме истинной гиперчувствительности, включающим одно или несколько ниже приведенных проявлений: anafilassi, angioedema, волчаночно-подобный синдром; polimialgia reumatica, vasculite, porpora, trombocitopenia, leucopenia, gemoliticheskaya anemia, увеличение скорости оседания эритроцитов, eozinofilija, artrite, artralgia, orticaria, astenia, fotosensibilità, febbre, brividi, risciacquo, malessere, affanno, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme (tra cui la sindrome di Stevens-Johnson).

Gastrointestinale: pancreatite, epatite (включая хронический активный гепатит), ittero colestatico, жировые изменения в печени и редко — цирроз, necrosi epatica fulminante, gepatoma; anoressia, vomito.

Дерматологические: alopecia, prurit. Сообщалось о различных кожных изменениях (например узелки, decolorazione, сухость кожи/слизистых оболочек, изменения волос/ногтей).

Reproduktivnыe: ginecomastia, perdita della libido, disfunzione erettile.

Офтальмологические: la progressione della cataratta (cataratta), oftalmoplegia.

Отклонения лабораторных показателей: aumento delle transaminasi, Fosfatasi alcalina, гамма-глутамилтранспептидазы и билирубина; нарушения функции щитовидной железы.

Gli effetti indesiderati più comuni, наблюдавшимися при проведении клинических исследований у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, были грип и инфекция.

Cooperazione.

Приведенная ниже информация по взаимодействиям получена в исследованиях с применением флувастатина в виде капсул. Аналогичные исследования с применением флувастатина в виде таблеток ретард не проводились (cm. e "Precauzioni di sicurezza").

Studi in vitro Spettacoli, что в метаболизм флувастатина вовлечены многие изоферменты цитохрома Р450 (в основном CYP2C9 — приблизительно 75%, а также изоферменты CYP2C8 — приблизительно 5% и CYP3A4 — приблизительно 20%). При ингибировании какого-либо одного пути элиминации флувастатина другие могут компенсировать его недостаточность.

Studi in vivo Spettacoli, что ингибиторы/субстраты CYP3A4, такие как циклоспорин, эритромицин и итраконазол, оказывают незначительное влияние на фармакокинетику флувастатина, что подтверждает меньшее участие изофермента CYP3A4 в его метаболизме. Совместное применение с фенитоином повышает уровни фенитоина и флувастатина, что подтверждает превалирующее участие CYP2C9 в метаболизме флувастатина.

Совместное применение флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения с никотиновой кислотой или пропранололом не влияет на биодоступность флувастатина натрия.

Прием флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения совместно с колестирамином или в интервале 4 ч после его применения уменьшает AUC флувастатина более чем на 50% e C_max на 50–80%. Однако применение флувастатина через 4 ч после колестирамина приводит к клинически значимому повышению аддитивного эффекта, по сравнению с применением этих препаратов в режиме монотерапии.

Fluvastatina (20 mg / giorno) не изменяет плазменные уровни циклоспорина при одновременном с ним применении у больных с пересаженной почкой, находящихся на режиме стандартной циклоспориновой терапии. AUC флувастатина увеличивается в 1,9 volte, C_max - In 1,3 раза по сравнению с контролем.

В перекрестном исследовании с участием 18 pazienti, длительно получавших дигоксин, флувастатин в однократной дозе 40 мг не влиял на AUC дигоксина, но повышал его C_max su 11% и незначительно увеличивал почечный клиренс.

Eritromicina (dose singola 500 mg) не влияет на равновесный плазменный уровень флувастатина (40 mg / giorno).

Совместное применение флувастатина (40 mg) и итраконазола (100 mg / die per 4 giorni) не влияет на плазменные уровни этих препаратов.

Плазменные уровни флувастатина (20 mg 2 una volta al giorno) или гемфиброзила (600 mg 2 una volta al giorno) не изменяются при их совместном приеме.

Однократный утренний прием фенитоина (300 мг в пролонгированной форме) aumenta C_max fluvastatina (40 mg) в равновесной стадии на 27% и AUC — на 40%, тогда как флувастатин повышает C_max фенитоина на 5% и на AUC 20%. Pazienti, получающие фенитоин, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно в начале терапии флувастатином или при изменении его дозы.

Совместное применение флувастатина (40 mg) aumenta C_max и AUC диклофенака на 60 e 25% rispettivamente.

У здоровых добровольцев совместное однократное или многократное применение флувастатина натрия (40 mg / giorno) и толбутамида (1 g) не оказывает клинически значимого влияния на плазменные уровни обоих препаратов.

У пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом, леченных глибенкламидом (N=32), назначение флувастатина (40 mg 2 due volte al giorno per 14 giorni) вызывало повышение C_max, AUC и T_1/2 глибенкламида на 50, 69 e 121% rispettivamente. Glibenclamide (5–20 мг/сут) увеличивал значение C_max и AUC флувастатина на 44 e 51% rispettivamente. В этом исследовании не наблюдалось изменений уровней глюкозы, инсулина и С-пептида. Tuttavia, i pazienti, получающие глибенкламид, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно когда дозу флувастатина увеличивают до 40 mg 2 una volta al giorno.

Одновременное применение флувастатина с лозартаном не влияет на биодоступность ни лозартана, ни его метаболитов.

Совместное применение флувастатина натрия с циметидином, ранитидином и омепразолом приводит к значительному повышению C_max (43, 70 e 50% rispettivamente) è AUC (24–33%) флувастатина с 18–23% понижением его плазменного клиренса.

Назначение флувастатина натрия пациентам, предварительно получавшим рифампицин, приводит к значительному снижению C_max (59%) è AUC (51%) и значительному (95%) увеличению плазменного клиренса.

В экспериментах in vitro по изучению связывания с белками показано отсутствие взаимодействия в терапевтических концентрациях. Совместное применение однократной дозы варфарина (30 mg) у молодых здоровых мужчин, получающих флувастатин натрия (40 mg / die per 8 giorni), не приводило к повышению концентрации рацемического варфарина. При сравнении с совместным применением варфарина и плацебо не обнаружено влияния на активность протромбинового комплекса. Однако имеются данные о кровоточивости и/или увеличении ПВ у пациентов, получавших кумариновые антикоагулянты совместно с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы. Pertanto, nei pazienti, получающих антикоагулянты варфаринового типа, необходимо тщательно контролировать ПВ в начале лечения флувастатином натрия или при изменении его дозы.

Overdose.

LD₅₀ при пероральном приеме составляла более 2 г/кг у мышей и более 0,7 г/кг у крыс.

Флувастатин назначали здоровым волонтерам в максимальной разовой дозе 80 mg (in forma di capsule), при этом не наблюдалось клинически значимых побочных эффектов. При назначении флувастатина в пролонгированной форме максимальная доза составляла 640 mg per 2 Sole. В этом случае переносимость препарата была не очень хорошей, наблюдались различные жалобы на ЖКТ и повышение в плазме уровней трансаминаз (IS, ORO).

Trattamento: sintomatico, проведение необходимых поддерживающих мероприятий. E 'attualmente sconosciuto, подвергается ли флувастатин и его метаболиты диализу.

Dosaggio e amministrazione.

Dentro, indipendentemente dal pasto. Pazienti, которым необходимо снизить уровень холестерина ЛПНП до ≥25% — начальная доза 40 mg (1 caps.) o 80 mg (1 табл.п.о.ретард) 1 раз в сутки вечером или 80 mg 2 ammissione (капсулы по 40 mg 2 una volta al giorno). Pazienti, которым необходимо снизить уровень холестерина ЛПНП до <25%, la dose iniziale - 20 mg. Рекомендуемый уровень доз — 20–80 мг/сут. После максимального снижения уровня холестерина ЛПНП (osservata attraverso 4 settimane di trattamento) периодически определяют уровень липидов и корректируют дозу флувастатина. Терапевтический эффект флувастатина сохраняется при его длительном применении.

Пациентам с нарушениями функции почек от легкой до средней степени тяжести коррекция дозы не требуется, поскольку флувастатин выделяется печенью и лишь <6% дозы экскретируется мочой.

Per bambini: La dose iniziale raccomandata 20 mg.

Перед началом лечения больного переводят на стандартную гипохолестериновую диету, которую соблюдают в течение всего курса терапии.

Precauzioni.

Prima del trattamento, attraverso 12 нед терапии или при увеличении дозы флувастатина необходимо проводить тесты на определение функции печени. Мониторинг пациентов, у которых наблюдается повышение уровня трансаминаз или симптомы заболевания печени, проводят до тех пор, пока эти показатели не придут в норму. Если уровень АСТ или АЛТ в 3 раза превышает верхнюю границу нормы и стойко сохраняется на этом уровне, лечение флувастатином прекращают.

С осторожностью назначают пациентам с заболеваниями печени в анамнезе или злоупотребляющим алкоголем (необходим тщательный мониторинг таких пациентов).

Пациент должен быть предупрежден о необходимости сразу же информировать врача о возникновении необъяснимой мышечной боли или слабости в мышцах, особенно сопровождающихся недомоганием или лихорадкой. При значительном повышении уровня креатининфосфокиназы или миопатии терапию прекращают.

Сообщалось о повышении риска миопатии и/или рабдомиолиза при совместном лечении ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы с циклоспорином, гемфиброзилом, эритромицином или никотиновой кислотой. Negli studi clinici in 74 пациентов при лечении флувастатином натрия совместно с никотиновой кислотой миопатия не наблюдалась.

Монотерапия фибратами часто связана с миопатией. Комбинированное применение ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы с фибратами должно быть исключено.

С осторожностью назначают пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек в дозе выше 40 mg (исследования у этих пациентов с более высокими дозами флувастатина не проводились).

Avvertenze.

Терапию липид-изменяющими агентами можно рассматривать только после исключения вторичных случаев гиперлипидемии, таких как плохо контролируемый сахарный диабет, gipotireoz, Sindrome nevrotica, desproteinemia, обструктивное заболевание печени, терапия другими лекарственными препаратами или алкоголизм. Перед началом терапии флувастатином натрия необходимо определить липидный профиль (содержание общего холестерина, холестерина ЛПВП и триглицеридов). Для пациентов с содержанием триглицеридов <400 mg / dL (<4,5 mmol / l) уровень холестерина ЛПНП определяют по формуле: Холестерин ЛПНП = Общий холестерин − Холестерин ЛПВП − 1/5 Триглицеридов. Для пациентов с содержанием триглицеридов >400 mg / dL (>4,5 mmol / l) это уравнение менее точно, и концентрацию холестерина ЛПНП определяют с помощью ультрацентрифугирования. У многих пациентов с гипертриглицеридемией содержание холестерина ЛПНП может быть ниже или в норме, несмотря на повышенный уровень общего холестерина. В таких случаях флувастатин не показан для лечения.

Определение содержания липидов должно проводиться в течение не менее 4 Sole, и дозу назначают в соответствии с ответом пациента на терапию.

Если содержание триглицеридов после достижения необходимого уровня холестерина ЛПНП остается все еще ≥200 мг/дл, необходимо продолжать терапию для достижения соответствующего уровня холестерина не-ЛПВП (общий холестерин — холестерин ЛПВП). Целью терапии для каждой группы риска является достижение уровня холестерина не-ЛПВП на 30 мг/дл выше, чем холестерина ЛПНП.

При совместном применении со смолами, связывающими желчные кислоты (например колестирамин), флувастатин назначают на ночь, almeno, attraverso 2 ч после приема смолы во избежание значительного взаимодействия.

Не рекомендуется совместный прием с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы.