Etravirina

Quando ATH: J05AG

Azione farmacologica

Antivirale (HIV) mezzi. Inibitore della trascrittasi inversa non-nucleosidici dell'infezione da HIV-1. Si lega direttamente alla trascrittasi inversa e blocca RNA- e l'attività della DNA polimerasi DNA-dipendente, causando la distruzione dei siti catalitici dell'enzima. Attivo contro i ceppi di laboratorio e isolati clinici di HIV-1 wild-type in linee di cellule T con infezione acuta, Cellule mononucleate periferiche umane e in monociti / macrofagi di umano. È attivo contro una vasta gamma di membri del gruppo M HIV-1 (sottotipi A, IN, DA, D, E, F, Sol) e isolati primari di G, per cui 50% concentrazione effettiva varia da 0,7 a 21,7 nM. Mostre pronunciati attività antivirale contro 56 (da 65) ceppi di HIV-1 con un singolo aminoacido sostituzione in posizione RT, associate a resistenza verso inibitore della trascrittasi inversa non-nucleosidici, tra cui la mutazione K103N e Y181C più comune. Sostituzioni di amminoacidi, che causano una elevata resistenza alla etravirine in coltura cellulare, mutazioni Y181I (13-piegare modificare i valori 50% concentrazione efficace) и Y181V (17-piegare modificare i valori 50% concentrazione efficace). Attività antivirale in colture cellulari contro etravirina 24 Ceppi di HIV-1 con sostituzioni di amminoacidi multipla, causando la resistenza agli inibitori della trascrittasi inversa nonnucleoside e / o inibitore della proteasi, simile all'attività contro il ceppo selvatico del virus HIV-1. Allevamento resistenti alle sollecitazioni etravirina di wild-type HIV-1 di diversa origine e diversi sottotipi, e la selezione di ceppi di HIV-1, resistente ai inibitore della trascrittasi inversa non-nucleosidici, Essa si verifica a inoculo virale alta e bassa. Lo sviluppo di resistenza ad etravirina richiede un sacco di mutazioni della trascrittasi inversa, di cui il seguente più frequente: L100I, E138K, E138G, V179I, U181S e M2301. La mutazione più frequente (quando risultato fallimento virologico quando il trattamento etravirina) erano V179F non, VI791, Y181C и Y1811. Spotted limitata resistenza crociata tra etravirina ed efavirenz in 3 (da 65) ceppi mutanti di HIV-1, con mutazione, che provoca resistenza inibitore della trascrittasi inversa non-nucleosidici. Altri ceppi di posizioni aminoacidiche, associati con ridotta sensibilità alla etravirina ed efavirenz, vario. Etravirina conserva 50% una concentrazione efficace di almeno 10 contro nM 83% da 6171 isolati clinici, resistente alla delavirdina, efavirenz e / o nevirapina.

Farmacocinetica

Preparazione Assorbimento (in soggetti sani) Essa non dipende dalla contemporanea assunzione di ranitidina o omeprazolo, che aumentano il pH gastrico. Le concentrazioni plasmatiche di etravirina sono simili quando si ricevono alimenti normali e grassi. Rispetto alla concentrazione quando somministrato, concentrazione, mentre l'assunzione del farmaco prima dei pasti ridotto di 17% e 51% - Nello stato di digiuno, punto O. assorbimento ottimale del farmaco raggiunto al suo ricevimento dopo il pasto. TCMax - 4 no. Contatto proteine ​​- 99,9% (soprattutto all'albumina - 99,6% e alfa 1-glicoproteina acida - 97,66-99,02%). Etravirina subisce metabolismo ossidativo nei microsomi epatici sotto l'influenza di epatica isoenzimi CYP3A e CYP2C (Di meno) seguita da glucuronidazione. Spazio ridotto di pazienti etravirina, HIV-1 e l'epatite B e / o epatite C., alcun significato clinico. Fine T1 / 2 - 30-40 h. Segnala la notizia - 1,2% e l'intestino - 93,7% (81,2-86,4% - Invariato). Paolo, l'età, e da lieve a moderata insufficienza epatica non ha influenzato la farmacocinetica di.

Testimonianza

HIV-1 in pazienti adulti, ricevono farmaci antiretrovirali, inclusi i pazienti con resistenza agli inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici (in una terapia di combinazione).

Controindicazioni

Ipersensibilità, gravidanza, lattazione, infanzia (a 18 anni). Per LF contenenti lattosio (inoltre): Intolleranza Al Lattosio, deficit di lattasi, malassorbimento di glucosio / galattosio.

Dosaggio regime

Dentro, dopo il pasto, in combinazione con altri. farmaci antiretrovirali per 200 mg 2 volte al giorno, allo stesso tempo. La dose massima giornaliera - 400 mg.

Se si dimentica una dose una volta (non più di 6 no), è necessario il più rapidamente possibile con questo dosaggio, prendere la dose successiva alla solita ora.

Se più di 6 ore dopo la somministrazione del tempo droga necessaria, il paziente non deve prendere la dose dimenticata, ma semplicemente riprendere assunzione del farmaco nel modo consueto.

Combinazione Etravirina con didanosina possono essere utilizzati senza un aggiustamento della dose. Didanosina deve essere assunto a stomaco vuoto (per 1 ore prima o dopo 2 h dopo la somministrazione etravirina, che viene preso dopo i pasti) da 400 mg 1 una volta al giorno.

Effetto collaterale

Frequenza: Spesso (Di più 1/10), spesso (Di più 1/100 Di meno 1/10), di rado (Di più 1/1000 Di meno 1/100).

Dalla CCC: spesso - aumento della pressione sanguigna; raramente - infarto del miocardio, Fibrillazione atriale, angina, ictus emorragico.

Dal lato della emopoiesi: Ricambi - trombocitopenia, anemia.

Dal sistema nervoso: spesso - neuropatia periferica, mal di testa, allarme, insonnia; raramente convulsioni -, crollo, amnesia, tremore, sonnolenza, parestesia, gipesteziya, ipersonnia, confusione, disorientamento, incubi, disturbi del sonno, nervosismo, sogni inusuali.

Dai sensi: offuscamento della vista - raramente, vertigine.

Il sistema respiratorio: raramente - broncospasmo, mancanza di fiato durante lo sforzo.

Dal sistema digestivo: spesso - reflusso hastroэzofahealnыy, diarrea, vomito, nausea, dolore addominale, flatulenza, gastrite; raramente - pancreatite, ematemesi, stomatite, costipazione, secchezza della mucosa orale, vomiturition, epatite, Degenerazione grassa del fegato, epatite citolitica, gepatomegaliya.

Pazienti, coinfezione da epatite B e / o virus dell'epatite C, c'è stato un aumento di attività ACT e ALT.

Dal sistema urinario: spesso - insufficienza renale.

Per la pelle: spesso - un rash; rara - gonfiore del viso, lipoipertrofia, notte sudore, iperidrosi, prurigo, xerosi, lipodistrofia, angioedema, eritema multiforme, Sindrome di Stevens-Johnson.

Metabolismo: spesso - il diabete, giperglikemiâ, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, iperlipidemia, dislipidemia; di rado – anoressia.

Gli esami di laboratorio: aumento della amilasi, lipasi, colesterolo totale, LDL, TG, Glucosio, ORO, ATTO, neutropenia.

Altro: spesso - fatica; raramente - svogliatezza, Sindrome da ricostituzione immunitaria, ipersensibilità, ginecomastia.

Gli eventi avversi più frequenti sono stati: eruzione cutanea, diarrea, nausea, ipertrigliceridemia.

La causa più comune di sospensione del farmaco: eruzione cutanea (da lieve a moderata, generalmente maculare, maculopapulare eritematose o), si verifica nel 2 ° settimana di trattamento (raramente dopo la 4 ° settimana), e scompaiono entro 1-2 settimane il proseguimento della terapia senza trattamenti specifici.

Effetti collaterali gravi Moderatamente (non più 0,5%) bыli priobretennaya lipodistrofia, angioedema, eritema multiforme e ictus emorragico.

Raramente (Di meno 0,1%) osservata sindrome di Stevens-Johnson.

Overdose

Trattamento: vomito artificiale, lavanda gastrica, Carbone attivo, La terapia simptomaticheskaya.

La dialisi non comporta la rimozione significativa del farmaco dal un'elevata associazione con le proteine ​​plasmatiche.

Interazioni con altri farmaci

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, e suoi metaboliti subiscono glucuronidazione sotto l'influenza dell'enzima uridindifosfatglyukuronoziltransferazy. PM, индуцирующие CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, accelerare la clearance di etravirina, riducendo così la sua concentrazione nel plasma.

L'uso simultaneo di etravirina con inibitori del CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 rallenta il suo gioco e aumenta la concentrazione plasmatica.

Etravirina è un debole induttore del CYP3A4. Simultanea con i suoi farmaci di uso, metabolizzati da CYP3A4, possono ridurre la loro concentrazione nel plasma e, Di conseguenza,, ridurre o abbreviare i loro effetti terapeutici.

Etravirina è un debole inibitore del CYP2C9 isoenzimi e CYP2C19. Simultanea con i suoi farmaci di uso, метаболизирующимися с участием CYP2C9 или CYP2C19, può aumentare la loro concentrazione nel plasma e, Di conseguenza,, aumentare o prolungare gli effetti terapeutici o negativi.

Etravirina non è consigliato in combinazione con gli altri. inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici.

Mentre l'uso di dosi tenofovir richiedono alcuna correzione; Tenofovir dovrebbe prendere 300 mg 1 una volta al giorno. Abacavir, эmtricitabin, lamivudina, stavudina, Zidovudina visualizzata principalmente reni, probabilmente, quindi etravirina, che deriva principalmente intestini, non interagisce con detto PM.

Uso simultaneo Non consigliato di atazanavir (400 mg 1 una volta al giorno) senza simultanea ritonavir a basso dosaggio e etravirina (la concentrazione di atazanavir ridotto 47%, concentrazione di etravirina è aumentato di 58%).

Non è consigliabile utilizzare entrambi ritonavir pieno (600 mg 2 una volta al giorno) con etravirina, tk. possibile diminuzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di etravirina, riducendo così l'effetto terapeutico.

Con l'uso simultaneo di etravirina con concentrazione aumenta nelfinavir nelfinavir plasma.

L'uso concomitante di fosamprenavir può aumentare la concentrazione plasmatica di amprenavir.

Non raccomandato per l'uso con altre etravirina. Inibitori della proteasi (anche per quanto saquinavir) senza simultanea ritonavir a basso dosaggio.

Allo stesso tempo, utilizzare una combinazione di tipranavir / ritonavir (500/200 mg 2 una volta al giorno) e etravirina non è raccomandato, tk. la concentrazione di tipranavir aumentato di 24%, e la concentrazione viene ridotto di etravirina 82%.

Con l'uso simultaneo di etravirina e una combinazione di fosamprenavir / ritonavir (700/100 mg 2 una volta al giorno) può richiedere un aggiustamento della dose di questi farmaci.

Etravirina può essere utilizzato contemporaneamente con combinazioni: atazanavir / ritonavir (300/100 mg 1 una volta al giorno), darunavir / ritonavir (600/100 mg 2 una volta al giorno), lopinavir / ritonavir (400/100 mg 2 una volta al giorno), saquinavir / ritonavir (1000/100 mg 2 una volta al giorno) senza aggiustamento di dosaggio.

Etravirina può essere utilizzato contemporaneamente con la combinazione di lopinavir / saquinavir / ritonavir (400/800-1000/100 Mg 2 una volta al giorno) senza aggiustamento di dosaggio.

Con l'uso simultaneo di etravirina e enfuvirtide (90 mg 2 una volta al giorno) Assunse, che non interagiscono tra loro.

La combinazione di etravirina e raltegravir (400 mg 2 una volta al giorno) Può essere utilizzato senza aggiustamento di dosaggio.

Con l'uso simultaneo di etravirina con farmaci anti-aritmici (Amiodarone, bepridil, disopiramide, flekainid, lidokain (IO /), mexiletina, propafenone, chinidina), può ridurre la loro concentrazione. Si deve prestare attenzione, forse, le concentrazioni delle farmaco antiaritmico nel plasma.

Con l'uso simultaneo di etravirina con concentrazioni di warfarin warfarin possono cambiare, consiglia pertanto di verificare l'indicatore del rapporto internazionale normalizzato.

Etravirina non deve essere usato in concomitanza con carbamazepina, fenoʙarʙitalom, fenitoina (induttori del sistema CYP450), tk. questo può causare una riduzione significativa della sua concentrazione nel plasma e, rispettivamente, effetto terapeutico.

Fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo sono potenti inibitori del CYP3A4 e può aumentare la concentrazione plasmatica etravirina. D'altra parte, etravirina è in grado di ridurre la concentrazione di ketoconazolo e plasma itraconazolo, dal momento che sono substrati anche per il CYP3A4.

Вориконазол является субстратом CYP2C19 и ингибитором CYP3A4 и CYP2C. L'uso di voriconazolo in collaborazione con etravirina può aumentare le concentrazioni plasmatiche di entrambi i farmaci.

Azitromicina è escreto per via renale, e quindi, apparentemente, Non interagisce con etravirina.

Etravirine riduce la concentrazione di claritromicina (500 mg 2 una volta al giorno) nel plasma 53%; Tuttavia, metabolita concentrazione ego Aktivnogo (14-idrossi-claritromicina) aumenta di 46%. 14-gidroksiklaritromitsin ha ridotto l'attività contro il Mycobacterium avium complex, Pertanto, l'attività complessiva di claritromicina e del suo metabolita contro questo patogeno possono variare. Quindi, per trattare le infezioni, вызванных Mycobacterium avium complex, è opportuno utilizzare, etc.. PM, ad esempio,, azitromicina.

Rifampicina, rifapentina sono potenti induttori degli isoenzimi CYP450. Etravirina non deve essere usato in combinazione con rifampicina e rifapentina, tk. Ciò riduce significativamente la concentrazione nel plasma e etravirina, rispettivamente, effetto terapeutico.

La combinazione di etravirina / rifabutina (300 mg 1 una volta al giorno) Può essere utilizzato senza aggiustamento di dosaggio.

Ribavirina è escreto per via renale, e quindi, apparentemente, Non interagisce con etravirina.

Etravirina Applicazione contemporanea con diazepam può aumentare la concentrazione nel plasma.

Desametasone (per via orale o parenterale) induce CYP3A4 e può ridurre la concentrazione nel plasma e etravirina, rispettivamente, effetto terapeutico. Desametasone (eccetto per uso esterno) dovrebbe essere usato con cautela o utilizzare medicine alternative, soprattutto quando la terapia a lungo termine.

Combinazione contraccettivi a base di estrogeni (etinilestradiolo, noretisterone) e / o recettori del progesterone e possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento del dosaggio etravirina.

Erba di San Giovanni (Iperico perforato) Si tratta di un potente induttore degli isoenzimi CYP450. Non consigliato applicazione simultanea LS, contenenti erba di San Giovanni, con etravirina, tk. questo porta ad una riduzione significativa della sua concentrazione nel plasma e, rispettivamente, effetto terapeutico.

Allo stesso tempo, prendendo etravirina e atorvastatina (40 mg 1 una volta al giorno) ultima dose deve essere regolata per ottenere l'effetto clinico desiderato (la concentrazione di atorvastatina ridotto 37%, Concentrazione 2 è aumentata di gidroksiatorvastatina 27%).

Pravastatina, apparentemente, Non interagisce con etravirina.

Lovastatina, rosuvastatina e simvastatina sono substrati del CYP3A4 e l'uso simultaneo di questi farmaci con etravirina può ridurre la loro concentrazione nel plasma.

Fluvastatina, rosuvastatina e, Di meno, pitavastatina sono metabolizzati dal CYP2C9 isoenzimi e l'applicazione simultanea di etravirina può aumentare le concentrazioni plasmatiche delle statine. Può essere necessario regolare le loro dosi.

Ranitidina (150 mg 2 una volta al giorno) Può essere utilizzato contemporaneamente con etravirina senza aggiustamenti posologici.

Con l'uso simultaneo di etravirina con immunosoppressori sistemici (ciclosporina, sirolimus, tacrolimus) Bisogna fare attenzione, etravirina può cambiare come le concentrazioni nel plasma.

Con l'uso simultaneo di metadone (60-130 Mg al giorno) con etravirina e quindi non c'era bisogno di un aggiustamento della dose di metadone.

Con l'uso simultaneo di etravirina con sildenafil, vardenafilom, tadalafilom (50 mg) Esso può richiedere un aggiustamento della dose per ottenere l'effetto clinico desiderato (neri con sildenafil e N-desmetil-sildenafil sono diminuite 57% e 41% rispettivamente).

Omeprazolo (40 mg 1 una volta al giorno) Può essere utilizzato contemporaneamente con etravirina senza aggiustamenti posologici.

Paroxetina (40 mg 1 una volta al giorno) Può essere utilizzato contemporaneamente con etravirina senza aggiustamenti posologici.

Etravirine ha un'attività antivirale additiva in combinazione con inibitori della proteasi: amprenavir, atazanavirom, darunavirom, indinavirom, lopinavir, nelfinavirom, ritonavirom, saquinavir e tipranavir; con nucleosidi o nucleotidi inibitori della transcrittasi: zalcitabina, didanozinom, stavudina, abacavir e tenofovir; un non-nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa: EFV, delavirdina e nevirapina, come pure in combinazione con la fusione enfuvirtide.

Etravirina fornisce un effetto antivirale sinergico o additivo in associazione con gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa: emtricitabina, lamivudina e zidovudina.

Avvertenze

Il trattamento deve essere trattata da un medico, avere sufficiente esperienza nel trattamento dell'infezione da HIV.

I moderni farmaci antiretrovirali non sono una cura e non impedisce la trasmissione dell'HIV ad altri. le persone con il sangue o il contatto sessuale. Durante il trattamento, i pazienti devono rispettare le misure di sicurezza pertinenti.

Nel trattamento di etravirina dovrebbe prendere in considerazione la storia, e, forse, i risultati della determinazione della sensibilità del virus HIV-1 ai farmaci antiretrovirali. Per il trattamento di pazienti, che ha avuto luogo nel inibitore della trascrittasi inversa trattamento fallimento virologico non nucleosidico e il nucleosidici o nucleotidi inibitori della trascrittasi, etravirina, non è raccomandato in associazione con gli inibitori nucleotidici solo della trascrittasi inversa.

Tra i pazienti, infettati con entrambi epatite B e / o virus dell'epatite C, Il trattamento è stato interrotto a causa di effetti collaterali dei dotti biliari epatici o. I pazienti con epatite cronica B si raccomanda un monitoraggio clinico di serie.

La clearance renale di etravirina - meno 1,2%, Pertanto nei pazienti con funzionalità renale compromessa, clearance totale del farmaco praticamente invariato, in modo che non ha bisogno di ridurre la dose di etravirina.

La terapia antiretrovirale combinata è accompagnata da lipodistrofia, la riduzione del tessuto adiposo sottocutaneo periferico e facciale, aumento del numero di grasso intra-addominale e viscerale, ipertrofia del seno, l'accumulo di grasso nella zona dorsotservikalnoy (la formazione di gobba grassi). Ci sono prove del collegamento tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi, nonché tra lipoatrofia e gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. Aumento del rischio di lipodistrofia associato alle caratteristiche individuali del paziente (età avanzata, a lungo termine della terapia antiretrovirale e disturbi metabolici correlati). L'esame clinico deve includere la valutazione dei segni visivi di ridistribuzione del grasso.

Nei pazienti con grave immunodeficienza nei primi mesi (nelle prime settimane o mesi) terapia antiretrovirale di combinazione può peggiorare infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali, che possono portare a scarsa stato clinico. Forse lo sviluppo di retinite da CMV, infezioni micobatteriche generalizzate e / o focali e la polmonite, causato jiroveci Pnewnocystis. La comparsa dei sintomi di infiammazione richiede esame immediato e, se necessario, trattamento.

Non consigliato delavirdina terapia, pazienti efavirenz e / o nevirapina, che etravirina è stata inefficace con il punto di vista virologico.