Эteksilat Dabigatran
Quando ATH:
B01AE07
Azione farmacologica
Anticoagulanti. L'inibitore diretto della trombina. Dabigatran etexilato è un profarmaco piccola molecola, non possiedono attività farmacologica. Dopo l'assunzione di rapidamente assorbito e per idrolisi, catalizzata da esterasi, convertito in dabigatran.
Dabigatran è un attivo, competitivo, inibitore diretto della trombina reversibile e ha un effetto principalmente nel plasma.
Tak come trombina (serinovaya proteasi) Si trasforma in cascata della coagulazione, il fibrinogeno in fibrina, l'inibizione della sua attività impedisce la formazione di un coagulo di sangue. Ingibiruet Dabigatran svobodnыy trombina, trombina fibrinsvyazыvayushtiy e vыznannuyu trombinom agregatsiyu trombotsitov.
In vivo e ex vivo in studi su animali utilizzando una varietà di trombosi dimostrato l'efficacia antitrombotica e l'attività anticoagulante di dabigatran dopo le applicazioni di I / O e di dabigatran etexilato dopo somministrazione orale.
La stretta correlazione tra la concentrazione di dabigatran nel plasma e la gravità dell'effetto anticoagulante. Dabigatran udlinyaet aktivirovannoe parzialità tromboplastinovoe Vremya (ACHTV).
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo aver preso il profilo farmacocinetico di dabigatran nel plasma di volontari sani caratterizzati da un rapido aumento della concentrazione plasmatica Cmax entro conseguimento 0.5-2 no.
Dopo aver raggiunto una concentrazione Cmax plasmatiche di dabigatran ridotto maniera biesponenziale, la finale T1 / 2 è nella media 14-17 h nei giovani e 12-14 ore nell'anziano. T1 / 2 non era dose-dipendente. Valori di Cmax ed AUC variano in proporzione alla dose. Il cibo non influenza la biodisponibilità di dabigatran etexilato, ma rallentato a Tmax 2 no.
La biodisponibilità assoluta di dabigatran è di circa 6.5%.
La ricerca per lo studio di assorbimento di dabigatran etexilato su 1-3 ore dopo l'intervento hanno dimostrato deposito rispetto ai volontari sani. Rivelato un incremento regolare, senza la comparsa di AUC nel plasma Cmax. Cmax è stata osservata per 6 ore dopo la somministrazione o 7-9 ore dopo l'intervento. Dovrebbe essere notato, Tali fattori, come anestesia, paresi gastrointestinale, e intervento chirurgico, possono avere un valore nel deposito, indipendentemente forme di dosaggio del farmaco. In un altro studio, è stato dimostrato, che rallentano l'assorbimento o l'assorbimento ritardo di solito si osserva solo nel giorno dell'intervento. Nei giorni successivi l'assorbimento di dabigatran è rapido con il raggiungimento di Cmax di 2 ore dopo la somministrazione.
Distribuzione
Capacità Lento (34-35%) legame di dabigatran alle proteine plasmatiche umane, indipendentemente dalla concentrazione del farmaco. Dabigatran è Vd 60-70 L e superiore al volume di acqua corporea totale, indicando moderata distribuzione tissutale di dabigatran.
Metabolismo ed escrezione
Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamente e completamente convertito in dabigatran, È la forma attiva nel plasma. La principale via di metabolismo di dabigatran etexilato è l'idrolisi, catalizzata da esterasi, questo è accompagnato dalla sua conversione al metabolita attivo di dabigatran.
Quando forme di coniugazione dabigatran 4 isomeri atsilglyukuronidov farmacologicamente aktivnыh: 1-DI, 2-DI, 3-DI, 4-DI, ciascuno dei quali è inferiore 10% il contenuto totale di plasma dabigatran. Tracce di altri metaboliti sono stati trovati soltanto utilizzando metodi analitici altamente sensibili.
Metabolismo ed escrezione di dabigatran sono stati studiati in volontari sani (uomini) Dopo odnokpatnogo / nel dabigatran radioattivamente marcato. Ritiro avvenuta principalmente attraverso i reni (85%) in forma invariata. L'escrezione nelle feci era di circa 6% Dalla dose somministrata. Durante 168 h dopo la somministrazione del farmaco escrezione della radioattività totale era 88-94% l'entità della dose applicata.
Farmacocinetica in situazioni cliniche particolari
Nei volontari con insufficienza renale lieve (CC 30-50 ml / min) l'AUC di dabigatran dopo somministrazione orale, è 2.7 volte aumento rispetto al test con funzione renale normale. In insufficienza renale, grave (CC 10-30 ml / min) l'AUC di dabigatran e T1 / 2 aumenta, rispettivamente, 6 e 2 volte rispetto ai pazienti senza insufficienza renale.
Rispetto ai giovani, pazienti anziani, e l'AUC Cmax aumentate rispettivamente 40-60% e 25%. Negli studi di farmacocinetica di popolazione con i pazienti anziani a 88 s trovato, che la ricevimenti dabigatran ripetuta aumentato il suo contenuto e il corpo. I cambiamenti osservati sono stati correlati con riduzione correlata all'età della clearance della creatinina.
In 12 pazienti con violazione funzionalità epatica moderata (Classe B per Child-Pugh) Non ci sono stati cambiamenti nel contenuto di dabigatran rispetto al controllo.
In studi di farmacocinetica, i parametri farmacocinetici sono stati valutati in pazienti con un peso corporeo di 48 a 120 kg. Il peso corporeo ha scarso effetto sulla clearance plasmatica di dabigatran. Il suo contenuto nel corpo è stata più elevata nei pazienti con basso peso corporeo. In pazienti di peso superiore 120 kg diminuita efficacia su 20%, e il peso corporeo 48 kg aumentare di circa 25% rispetto a pazienti con un peso corporeo medio.
Negli studi clinici, 3 fase, non vi era alcuna differenza nella efficacia e la sicurezza di dabigatran etexilato in uomini e donne. Nelle donne, l'impatto del farmaco era sulla 40-50% superiore, rispetto agli uomini, tuttavia, una modifica della dose non è necessario.
Uno studio comparativo di farmacocinetica di dabigatran in europei e giapponesi dopo somministrazione singola e ripetuta del farmaco nei gruppi etnici studiati ha mostrato variazioni clinicamente significative. Gli studi di farmacocinetica in pazienti neri non sono stati effettuati.
Testimonianza
Prevenzione del tromboembolismo venoso in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica.
Dosaggio regime
Il farmaco è prescritto all'interno.
Adulti per la prevenzione del tromboembolismo venoso (VT) nei pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica La dose raccomandata è 220 mg / una volta.
Nei pazienti con insufficienza renale moderata sono ad aumentato rischio di sanguinamento, la dose raccomandata è 150 Dose mg.
Per evitare che BT dopo il trattamento di sostituzione del ginocchio deve essere iniziata da 1-4 ore dopo le operazioni di dosaggio 110 mg seguita da dosi crescenti fino a 220 mg / una volta al giorno per il prossimo 10 giorni. Se emostasi non è stato raggiunto, Il trattamento deve essere ritardato. Se il trattamento non viene iniziato il giorno dell'intervento, La terapia deve essere iniziata con una dose 220 Dose mg.
Per evitare che BT dopo il trattamento chirurgico di sostituzione dell'anca dovrebbe essere avviato da 1-4 ore dopo le operazioni di dosaggio 110 mg seguita da dosi crescenti fino a 220 mg / una volta al giorno per il prossimo 28-35 giorni. Se emostasi non è stato raggiunto, Il trattamento deve essere ritardato. Se il trattamento non viene iniziato il giorno dell'intervento, La terapia deve essere iniziata con una dose 220 Dose mg.
I pazienti con insufficienza epatica grave (Classe B e C di Child-Pugh) o malattie del fegato, possono avere un impatto sulla sopravvivenza, o aumentare su 2 volte ULN enzimi epatici sono stati esclusi dagli studi clinici. Circa, uso dabigatran etexilato in questi pazienti non è raccomandato.
Dopo l'on / nel 85% dabigatran eliminata attraverso i reni. Nei pazienti con insufficienza renale moderata (CC 30-50 ml / min) vi è un elevato rischio di emorragia. In tali pazienti, la dose deve essere ridotta a 150 mg /
La clearance della creatinina è determinata da Cockcroft:
Per uomo
CC (ml / min)=(140-età) Peso X (kg)/72 x creatinina sierica (mg / dL)
Per donne 0.85 I valori di QC per gli uomini.
Non ci sono dati sull'uso del farmaco in pazienti con grave insufficienza renale (CC meno 30 ml / min). L'uso del dabigatran etexilato droga in questi pazienti non è raccomandato.
Dabigatran vыvoditsya Dialisi. Studi clinici in questi pazienti non è stata.
L'esperienza con i pazienti anziani di età compresa tra 75 anni limitata. La dose raccomandata è di 150 mg / una volta. Nel condurre studi di farmacocinetica in pazienti anziani, che con l'età vi è una riduzione della funzione renale, Si è riscontrato livelli elevati di farmaco nel corpo. La dose deve essere calcolata come, così come per i pazienti con insufficienza renale.
Il passaggio dal trattamento di dabigatran etexilato ad una somministrazione parenterale di anticoagulanti deve essere effettuata 24 ore dopo l'ultima dose di dabigatran etexilato.
Transizione da anticoagulanti parenterali dabigatran etexilato su: nessun dato, Non si raccomanda di iniziare la terapia dabigatran etexilato prima della prevista introduzione della dose successiva di anticoagulante parenterale.
Effetto collaterale
In studi controllati del farmaco per i pazienti trattati con 150-220 mg /, parte – Di meno 150 mg /, parte – Di più 220 mg.
Ci possono essere sanguinamento in qualsiasi sito. Sanguinamento Ampia è rara. Lo sviluppo di reazioni avverse era simile alla reazione in caso di sodio enoxaparina.
Dal sistema ematopoietico: anemia, trombocitopenia.
Dalla coagulazione del sangue: ematoma, ferite sanguinanti, epistassi, Sanguinamento gastrointestinale, sanguinamento dal retto, emorroidario emorragia, sindrome emorragica cutanea, gemartroz, ematuria.
Dal sistema digestivo: alterazione della funzionalità epatica, aumento delle transaminasi epatiche, giperʙiliruʙinemija.
Dai parametri di laboratorio: riduzione dell'emoglobina e dell'ematocrito
Reazioni locali: sanguinamento dal sito di iniezione, sanguinamento dal sito del catetere.
Complicazioni, relative alle procedure e interventi chirurgici: scarico sanguinante dalle ferite, lividi dopo la procedura, sanguinamento dopo la procedura, posleoperatsionnaya anemia, ematoma post-traumatico, scarico sanguinante dopo la procedura, sanguinamento dal sito di incisione, drenaggio dopo la procedura, drenaggio della ferita.
La frequenza delle reazioni avverse osservate durante l'assunzione di dabigatran etexilato non ha superato la gamma di frequenza delle reazioni avverse, Lo sviluppo utilizzando enoksiparina sodio.
Controindicazioni
Insufficienza renale grave (CC meno 30 ml / min);
Disturbi emorragiche, diatyez gyemorragichyeskii, Disturbi emostasi spontanei o indotti farmacologicamente;
Attivo sanguinamento clinicamente significativo;
Funzionalità epatica anormale e malattie del fegato, che possono influenzare la sopravvivenza;
Trattamento simultaneo con chinidina;
La sconfitta degli organi a seguito di sanguinamento clinicamente significativo, tra cui ictus emorragico nel precedente 6 mesi prima del trattamento;
Età meno 18 anni;
Ipersensibilità nota a dabigatran o dabigatran etexilato o uno qualsiasi degli eccipienti.
Gravidanza e allattamento
In studi su animali è stato identificato tossicità riproduttiva. I dati clinici sull'uso di dabigatran etexilato in gravidanza non è disponibile. Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Le donne in età fertile dovrebbero evitare la gravidanza durante il trattamento di dabigatran etexilato. In gravidanza, l'uso di dabigatran etexilato non è raccomandato, tranne, quando i benefici attesi superano i potenziali rischi.
Nel caso di dabigatran etexilato allattamento deve essere interrotto. I dati clinici sull'uso del farmaco durante l'allattamento non è disponibile.
Domanda di violazioni della funzionalità epatica
I pazienti con insufficienza epatica grave (Classe B e C di Child-Pugh) o malattie del fegato, possono avere un impatto sulla sopravvivenza, o aumentare su 2 volte ULN enzimi epatici sono stati esclusi dagli studi clinici. Circa, uso dabigatran etexilato in questi pazienti non è raccomandato.
Domanda di violazioni della funzione renale
Dopo l'on / nel 85% dabigatran eliminata attraverso i reni in pazienti con insufficienza renale moderata (CC 30-50 ml / min) vi è un elevato rischio di emorragia. In tali pazienti, la dose deve essere ridotta a 150 mg /
La clearance della creatinina può essere determinata mediante la formula di Cockcroft-Gault:
140 – età (in anni)) x peso corporeo (kg)
La clearance della creatinina (ml / min)
Uomini 72 x creatinina sыvorotochnыy (mg / 100ml)
0.85 X (140 – età (in anni)) x peso corporeo (kg)
La clearance della creatinina (ml / min)
Donne 72 x creatinina sыvorotochnыy (mg / 100ml).
Non ci sono dati sull'uso del farmaco in pazienti con grave insufficienza renale (CC meno 30 ml / min). L'uso del dabigatran etexilato droga in questi pazienti non è raccomandato.
Dabigatran vыvoditsya Dialisi. Studi clinici in questi pazienti non è stata.
Avvertenze
Eparina non frazionata può essere impiegata per mantenere il catetere venoso o arterioso centrale funzionante.
Non dovrebbe essere utilizzata contemporaneamente con il farmaco dabigatran etexilato eparina non frazionata o suoi derivati, nizkokomolekulyarnye eparine, fondaparinux sodico, desirudina, farmaci trombolitici, antagonisti del recettore, della glicoproteina IIb / IIIa, Clopidogrel, ticlopidina, destrano, sulfinpirazone e antagonisti della vitamina K.
L'uso combinato di dabigatran etexilato raccomandato per il trattamento della trombosi venosa profonda e la dose di acido acetilsalicilico in dosi 75-320 mg aumenta il rischio di sanguinamento. Dati, evidenza di un aumentato rischio di sanguinamento, associato con dabigatran etexilato Dabigatran quando prende la dose raccomandata, malato, ottenere una piccola dose di aspirina per prevenire le malattie cardiovascolari, no. Ma, Le informazioni disponibili è limitato, così l'applicazione congiunta di acido acetilsalicilico a basse dosi di dabigatran etexilato e necessaria per monitorare il paziente ai fini della tempestiva diagnosi di emorragia.
Un'attenta osservazione (di segni di sanguinamento o anemia) devono essere effettuate in casi, dove possibile aumento del rischio di complicanze emorragiche:
biopsia recente o trauma;
l'uso di farmaci, aumentare il rischio di complicanze emorragiche;
dabigatran etexilato con la combinazione di farmaci, che influenzano i processi di emostasi o coagulazione;
endocardite batterica.
Appuntamento per un breve tempo i FANS se combinati con la catena di dabigatran etexilato analgesia dopo l'intervento chirurgico non aumenta il rischio di sanguinamento. Sono disponibili dati limitati per quanto riguarda la somministrazione sistemica di FANS T1 / 2 è inferiore 12 h in combinazione con dabigatran etexilato, confermare un aumento del rischio di sanguinamento sono assenti.
Nel condurre studi farmacocinetici hanno dimostrato, In pazienti con ridotta funzionalità renale, incl. legata all'età, Ha rilevato un aumento della efficacia del farmaco. Nei pazienti con funzionalità renale moderatamente ridotta (CC 30-50 ml / min) si raccomanda di ridurre la dose giornaliera 150 mg / dabigatran etexilato è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave (CC <30 ml / min). Con lo sviluppo di insufficienza renale acuta il farmaco deve essere interrotto.
In caso di traumatica o ripetuta puntura lombare e l'uso prolungato di catetere epidurale può aumentare il rischio di sanguinamento spinale o epidurale ematoma. La prima dose di dabigatran etexilato dovrebbe essere non prima di adottare 2 ore dopo la rimozione del catetere. Tali pazienti devono essere monitorati per possibili la rilevazione dei sintomi neurologici.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e meccanismi di gestione
Gli effetti di dabigatran etexilato sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari non è stata studiata.
Overdose
Non esiste un antidoto per dabigatran etexilato o dabigatran.
Utilizzando dosi, rispetto a quanto raccomandato, Si porta ad un aumento del rischio di sanguinamento. In caso di sanguinamento, il trattamento deve essere interrotto per accertare le cause di sanguinamento. Data la principale via di eliminazione di dabigatran attraverso i reni, Si raccomanda di garantire un'adeguata produzione di urina. Se necessario, possibile emostasi chirurgica o la trasfusione di plasma fresco congelato.
Dabigatran udalyaetsya Dialisi, Tuttavia, l'esperienza clinica con questo metodo, non c'è.
Interazioni con altri farmaci
L'uso combinato di farmaci, che interessano i processi di emostasi o coagulazione, antagonisti della vitamina K, tra cui, può aumentare significativamente il rischio di sanguinamento.
Эteksilat Dabigatran e dabigatran non sono metaboliziruyutsya con uchastiem sistemы citocromo P450 e vliyayut in vitro citocromo P450 in fermentы a persona. Pertanto, quando combinato con l'uso di interazioni farmacologiche dabigatran etexilato non si prevede.
In combinazione con l'interazione atorvastatina non si osserva.
In una domanda comune farmacocinetica di dabigatran etexilato e diclofenac non è cambiata, indicando poco interazione. Applicazione in un breve tempo i FANS per alleviare il dolore dopo un intervento chirurgico non ha aumentato il rischio di sanguinamento.
C'è una esperienza limitata con l'uso di dabigatran etexilato, in combinato disposto con un FANS sistematica a lungo termine, e quindi richiede un attento monitoraggio dei pazienti.
Interazioni farmacocinetiche con la digossina non è rivelato.
In studi clinici non hanno evidenziato l'effetto della combinazione di pantoprazolo o altri inibitori della pompa protonica e dabigatran etexilato per lo sviluppo di effetti sanguinamento o farmacologici.
In un'applicazione congiunta con estensione ranitidina di assorbimento di dabigatran non è cambiato.
In una domanda congiunta di dabigatran etexilato e amiodarone tasso e il grado di assorbimento della formazione del suo metabolita attivo immodificato dezetilamiodarona quest'ultimo e. AUC e la Cmax è aumentato del 60% e 50% rispettivamente. In una domanda congiunta di dabigatran etexilato e amiodarone è necessario ridurre la dose di dabigatran etexilato per 150 mg / A causa della lunga T1 / 2 di amiodarone le potenziali interazioni farmacologiche possono persistere per diverse settimane dopo la sospensione di amiodarone.
Si deve usare cautela quando dabigatran etexilato una domanda congiunta con gli inibitori attivi di P-glicoproteina (verapamil, claritromicina).
La somministrazione ripetuta di verapamil per diversi giorni ha portato ad un aumento della concentrazione di dabigatran 50-60%. Questo effetto può essere ridotto assegnando almeno dabigatran 2 ore prima verapamil droga.
La somministrazione simultanea di dabigatran etexilato con chinidina.
I potenziali induttori, come la rifampicina e iperico estratto delle piante, può ridurre l'effetto di dabigatran. Si deve usare cautela se usato in combinazione con tali farmaci dabigatran.
In un'applicazione congiunta con antiacidi e mezzi dabigatran, deprimente secrezione gastrica, cambiare la dose di dabigatran non è richiesto.
Non ci sono state interazioni con analgesici oppioidi dabigatran, Diuretici, paracetamolo, FANS (incl. Inibitori COX-2), inibitori MMC-CoA reduttasi, preparativi, l'abbassamento del colesterolo / trigliceridi (estranei a statine), sartani, ACE inibitori, beta-bloccanti, calcio-antagonisti, prokinetiki, benzodiazepine.
