Cetuximab

Quando ATH:
L01XC06

Azione farmacologica

Farmaco antitumorale. È un anticorpo monoclonale chimerico IgG1, contro il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR).

Segnale Le vie dell'EGFR sono coinvolte nel controllo della sopravvivenza cellulare, nello sviluppo del ciclo cellulare, angiogenesi, migrazione cellulare e processo di invasione/metastasi cellulare.

Cetuximab si lega con affinità all’EGFR, che è approssimativamente 5-10 volte superiore a quello, caratteristico dei ligandi endogeni. Cetuximab blocca il legame dei ligandi endogeni dell’EGFR, che porta all’inibizione delle funzioni dei recettori. Successivamente, induce l'internalizzazione dell'EGFR, che può portare ad una regolazione negativa del recettore. Cetuximab sensibilizza anche le cellule effettrici immunitarie citotossiche contro le cellule tumorali che esprimono EGFR. Negli studi in vitro e in vivo, Cetuximab inibisce la proliferazione e induce l’apoptosi delle cellule tumorali umane, esprimendo EGFR. In vitro, Cetuximab inibisce la produzione di fattori angiogenici nelle cellule tumorali e blocca la migrazione delle cellule endoteliali. In vivo, Cetuximab inibisce la produzione di fattori angiogenici nelle cellule tumorali e riduce l'attività dell'angiogenesi e delle metastasi tumorali.

La comparsa di anticorpi antichimerici nell'uomo (CHAHA) è il risultato dell'esposizione a una classe di anticorpi chimerici. I dati attuali sulla produzione di IAS sono limitati. Generalmente, vengono rilevati i titoli misurati di NAT 3.7% hanno studiato pazienti con frequenze che vanno da 0% a 8.5% in studi con indicazioni simili. Al momento non esistono dati chiari sull’effetto neutralizzante del CHA su Cetuximab.. La comparsa di CAC non è correlata allo sviluppo di reazioni di ipersensibilità o ad altri effetti indesiderati del cetuximab.

Farmacocinetica

Le infusioni endovenose di cetuximab hanno dimostrato una farmacocinetica dose-dipendente quando somministrate settimanalmente in dosi comprese tra 5 a 500 mg/m2 di superficie corporea.

Assorbimento e distribuzione

Quando si prescrive cetuximab alla dose iniziale 400 mg/m2 di superficie corporea, il valore medio di Cmax era 185±55 μg/ml. Il Vd medio era approssimativamente equivalente all'area vascolare (2.9 l/m2 nell'intervallo da 1.5 a 6.2 l/m2). L'altezza da terra media corrispondeva 0.022 l/h/m2 di superficie corporea.

Le concentrazioni sieriche hanno raggiunto successivamente valori stabili 3 settimane di utilizzo in monoterapia di cetuximab. La concentrazione di picco media era 155.8 ug / ml in 3 settimana e 151.6 ug / ml in 8 settimane, allo stesso tempo, la media corrispondente delle concentrazioni ridotte era 41.3 e 55.4 ug / ml, rispettivamente. In uno studio sulla combinazione di cetuximab con irinotecan, la riduzione media delle concentrazioni corrispondeva a 50.0 ug / ml in 12 settimane e 49.4 ug / ml in 36 settimane.

Metabolismo ed escrezione

Sono stati descritti diversi percorsi, che possono contribuire al metabolismo degli anticorpi. Tutti questi percorsi comportano la biodegradazione degli anticorpi in molecole più piccole, cioè piccoli peptidi o amminoacidi.

Cetuximab ha un T1/2 lungo con valori che vanno da 70 a 100 h alla dose indicata.

Farmacocinetica in situazioni cliniche particolari

Le caratteristiche farmacocinetiche di cetuximab non dipendono dalla razza, genere, età, funzionalità epatica e renale.

Testimonianza

- cancro colorettale metastatico in combinazione con chemioterapia standard;

— monoterapia per il cancro del colon-retto metastatico in caso di inefficacia di una precedente chemioterapia comprendente irinotecan o oxaliplatino, e anche in caso di intolleranza all'irinotecan;

— carcinoma a cellule squamose localmente avanzato della testa e del collo in combinazione con radioterapia;

- carcinoma a cellule squamose recidivante o metastatico della testa e del collo in caso di inefficacia di precedente chemioterapia a base di platino.

Dosaggio regime

Cetuximab viene somministrato come infusione endovenosa a una velocità non superiore a 10 mg / min (5 ml / min). Prima dell'infusione è necessaria la premedicazione con antistaminici..

Per tutte le indicazioni, il farmaco viene somministrato 1 una volta alla settimana alla dose iniziale 400 mg/m2 di superficie corporea (prima infusione) sotto forma di infusione di 120 minuti e poi in dose 250 mg/m2 di superficie corporea come infusione di 60 minuti.

Nella terapia di combinazione per il cancro del colon-retto, l’irinotecan viene solitamente somministrato alla stessa dose., utilizzato durante l'ultimo ciclo di chemioterapia precedente contenente irinotecan. Tuttavia, devono essere seguite le raccomandazioni per la modifica della dose di irinotecan., contenuti nelle informazioni su questo medicinale. L'irinotecan viene somministrato non prima di 1 h dopo il completamento dell'infusione di cetuximab. Si raccomanda di continuare la terapia con cetuximab fino alla comparsa dei segni di progressione della malattia..

Quando si utilizza cetuximab per il trattamento del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo in combinazione con radioterapia, Si consiglia di iniziare il trattamento con cetuximab successivamente 7 giorni prima dell'inizio del trattamento con radiazioni e continuare le iniezioni settimanali del farmaco fino alla fine della radioterapia.

Raccomandazioni per l'aggiustamento del regime posologico

Con lo sviluppo di reazioni cutanee 3 grado di tossicità secondo la classificazione del National Cancer Institute, cetuximab deve essere interrotto. La ripresa della terapia è consentita solo se il grado di tossicità della reazione diminuisce 2 gradi.

Se si verificano reazioni cutanee gravi per la prima volta, il trattamento può essere ripreso senza modificare la dose.

In caso di sviluppo secondario e terziario di reazioni cutanee gravi, l'uso di cetuximab deve essere nuovamente interrotto.. La terapia può essere ripresa utilizzando il farmaco a dosi più basse (200 mg/m2 di superficie corporea dopo il secondo verificarsi della reazione e 150 mg/m2 – dopo il terzo), se la tossicità della reazione è diminuita a 2 gradi.

Se si sviluppano reazioni cutanee gravi per la quarta volta o non si risolvono prima 2 gravità durante la sospensione del farmaco, La terapia con cetuximab deve essere interrotta.

Condizioni d'uso del farmaco

Cetuximab viene somministrato IV attraverso un filtro della linea interna utilizzando una pompa per infusione, sistema di gocciolamento a gravità o pompa a siringa.

Per l’infusione deve essere utilizzato un sistema di infusione separato.. Al termine dell'infusione, il sistema deve essere lavato con soluzione sterile 0.9% soluzione di cloruro di sodio.

Cetuximab è una soluzione incolore, che può contenere particelle amorfe biancastre del farmaco, che non ne pregiudicano la qualità. Ciò nonostante, la soluzione deve essere filtrata attraverso un filtro in linea interno con una dimensione dei pori compresa tra 0,2 e 0,22 micrometri durante la somministrazione del farmaco.

Cetuximab è compatibile con il polietilene, sacche di etilvinilacetato o polivinilcloruro per soluzioni per infusione, con polietilene, acetato di etile vinilico, cloruro di polivinile, sistemi di infusione di polibutadiene o poliuretano e con polietersulfone, filtri di linea in poliammide o polisulfone.

Cetuximab non deve essere miscelato con altri medicinali.

Filtrazione in un sistema con pompa per infusione o gocciolamento a gravità.

Prima della somministrazione, la quantità necessaria del farmaco utilizzando una siringa sterile (volume minimo 50 ml) trasferito dai flaconcini a un contenitore sterile o a una sacca per infusione. Successivamente, è necessario installare il filtro in linea appropriato nel sistema di infusione, che deve essere inumidito prima di iniziare l’infusione di cetuximab oppure 0.9% soluzione sterile di cloruro di sodio. Utilizzando una fleboclisi a gravità o una pompa per infusione, impostare la velocità di infusione come raccomandato.

Filtrazione in un sistema con pompa a siringa

Prima della somministrazione, la quantità necessaria del farmaco viene aspirata dal flaconcino in una siringa sterile con un volume minimo di 50 ml. Una siringa con una soluzione farmacologica è installata in una pompa a siringa.. Al set di infusione è collegato un apposito filtro in linea., quindi il sistema di infusione viene collegato alla siringa. Impostare la velocità di infusione come indicato e iniziare l'infusione dopo aver preumidificato il filtro di linea con cetuximab o materiale sterile. 0.9% soluzione di cloruro di sodio. Ripetere la procedura fino a quando il volume calcolato del farmaco non sarà completamente infuso.

Se durante l'infusione si notano segni di intasamento del filtro, è necessario sostituirlo..

La soluzione di cetuximab non contiene conservanti antibatterici né componenti batteriostatici e pertanto, quando lo maneggi, dovresti seguire rigorosamente le regole dell'asepsi. Si consiglia di utilizzare il farmaco il prima possibile dopo l'apertura del flacone.

Se il farmaco non è stato utilizzato immediatamente, il tempo e le condizioni per conservare il farmaco pronto per l'uso prima dell'uso non devono superare 24 ore ad una temperatura compresa tra 2 ° e 8 ° C..

Se utilizzato, il farmaco mantiene le sue proprietà chimiche e biochimiche 20 h a 25°C.

Effetto collaterale

I seguenti eventi avversi, notato con l’uso di cetuximab, incidenza distribuito secondo la seguente gradazione: Spesso (? 1/10), spesso (da ? 1/100 a <1/10), di rado (da ? 1/1000 a <1/100), raramente (da ? 1/10000 a <1/1000), raramente (<1/10000).

Reazioni all'infusione: molto spesso – febbre lieve o moderata, brividi, nausea, vomito, mal di testa, vertigini, affanno; spesso – gravi reazioni all’infusione (di solito si sviluppano entro la prima ora dalla prima infusione e in rari casi possono essere fatali), compresa l'ostruzione delle vie aeree (broncospasmo, stridore, raucedine, difficoltà a parlare), krapivnicu, diminuzione della pressione sanguigna, perdita di coscienza, stenokardiю. Il meccanismo alla base dello sviluppo di queste reazioni non è stato stabilito.. Forse alcuni di essi potrebbero essere di natura anafilattoide/anafilattica.

Le reazioni dermatologiche: molto spesso – eruzione cutanea simile all’acne e/o prurito cutaneo, xerosi, peeling, hypertryhoz, alterazioni ungueali (ad esempio,, paronixija). IN 15% le reazioni dermatologiche sono pronunciate, in casi isolati si sviluppa necrosi cutanea. La maggior parte delle reazioni cutanee si sviluppa durante la prima 3 settimane di trattamento e di solito scompaiono senza conseguenze dopo la sospensione del farmaco (soggetto a raccomandazioni per l'aggiustamento del dosaggio). La violazione dell'integrità della pelle in alcuni casi può portare allo sviluppo di superinfezioni, che può causare infiammazione del tessuto adiposo sottocutaneo, erisipela e perfino necrolisi epidermica stafilococcica (La sindrome di Lyell) o sepsi.

Il sistema respiratorio: molto spesso - mancanza di respiro.

Sulla parte dell'organo di visione: spesso – congiuntivite.

Dal sistema digestivo: molto spesso – aumento lieve o moderato dell’attività degli enzimi epatici (IS, ORO, Fosfatasi alcalina).

Altro: gipomagniemiya; quando combinato con irinotecan, si sviluppano reazioni avverse caratteristiche dell'irinotecan (il profilo di sicurezza di irinotecan e cetuximab non cambia se usati insieme); in combinazione con la radioterapia si osservano ulteriori effetti indesiderati, legati alla radioterapia, Allo stesso tempo, la mucosite e la dermatite da radiazioni si sviluppano un po' più spesso, che con la sola radioterapia.

Controindicazioni

- Gravidanza;

- Allattamento (l'allattamento al seno);

- L'età dei bambini (efficacia e la sicurezza non sono state stabilite);

- pronunciato (3 o 4 gradi) ipersensibilità al cetuximab.

Il farmaco deve essere usato con cautela in caso di compromissione della funzionalità epatica e/o renale. (dati sull'uso di cetuximab per livelli di bilirubina superiori a 1.5 volte, transaminasi più di 5 volte e creatinina sierica più di 1.5 Al momento non sono presenti superamenti dell'ULN), soppressione del midollo osseo emopoiesi, storia di malattie cardiache e polmonari, e nella vecchiaia, con una diminuzione dello stato funzionale.

Gravidanza e allattamento

L'uso del farmaco è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento.

Durante il trattamento con cetuximab, e anche per almeno 3 mesi dopo il completamento del trattamento, è necessario usare metodi affidabili di contraccezione.

Domanda di violazioni della funzionalità epatica

Il farmaco deve essere usato con cautela in caso di disfunzione epatica.

Domanda di violazioni della funzione renale

Il farmaco deve essere usato con cautela in caso di compromissione della funzionalità renale..

Avvertenze

La terapia con cetuximab deve essere effettuata sotto controllo medico, esperto nell’uso di farmaci antitumorali.

Quando viene somministrato cetuximab, le reazioni all'infusione si sviluppano solitamente durante la prima infusione o durante 1 ore dopo il completamento della somministrazione del farmaco, tuttavia, possono verificarsi dopo alcune ore, così come con somministrazioni ripetute. Il paziente deve essere avvertito della possibilità che si verifichino tali reazioni ritardate e istruito a consultare un medico immediatamente dopo che si sono verificate..

Se il paziente ha una reazione, da lieve a moderata correlata all’infusione, la velocità di infusione deve essere ridotta. Anche le infusioni successive devono essere somministrate a una velocità ridotta..

Lo sviluppo di sintomi significativi di una reazione all’infusione richiede l’interruzione immediata e permanente del trattamento con cetuximab e può comportare la necessità di cure mediche di emergenza..

Particolare attenzione dovrebbe essere prestata ai pazienti fragili con stato funzionale ridotto e ai pazienti con una storia di malattie cardiache o polmonari.

La dispnea può svilupparsi entro breve tempo dopo la somministrazione di cetuximab., come uno dei sintomi della reazione all'infusione, ma venne osservata anche diverse settimane dopo la fine della terapia, cosa, forse, era associato alla malattia di base. Fattori di rischio per mancanza di respiro, che può essere grave e duraturo, sono anziani, ridotto stato funzionale e storia di disfunzione cardiaca e/o respiratoria. Se si verifica mancanza di respiro durante la terapia con cetuximab, il paziente deve essere esaminato per rilevare eventuali segni di progressione delle malattie polmonari. Sono stati descritti casi isolati di disturbi polmonari interstiziali., per i quali non è stata identificata alcuna relazione causale con cetuximab. In caso di sviluppo di disturbi polmonari interstiziali durante la terapia con cetuximab, Il trattamento con il farmaco deve essere interrotto e deve essere prescritta una terapia adeguata..

Se si verificano reazioni cutanee 3-4 La dose e la somministrazione di cetuximab devono essere aggiustate in conformità con le raccomandazioni sopra riportate.

Quando si utilizza cetuximab in combinazione con irinotecan, leggere attentamente le istruzioni per l'uso medico dell'irinotecan.

Finora è stata acquisita esperienza nell’uso del farmaco solo in pazienti con funzionalità renale ed epatica normale. (i livelli sierici di creatinina e bilirubina non superavano l'ULN di oltre 1.5 volte, e il livello delle transaminasi è superiore 5 tempo).

Inoltre, l’uso di cetuximab non è stato studiato in pazienti con soppressione del midollo osseo., vale a dire. a livello dell'emoglobina < 9 g / dl, contenuto di leucociti < 3000/l, numero assoluto di neutrofili <1500/µL e conta piastrinica < 100 000/l.

Utilizzare in Pediatria

La sicurezza e l’efficacia di cetuximab nei bambini non sono state studiate..

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e meccanismi di gestione

Non sono stati condotti studi sugli effetti del farmaco sulla capacità di guidare e di controllare le apparecchiature.. Se il paziente nota sintomi correlati al trattamento, influenzando la sua capacità di concentrazione e la velocità di reazione, Si raccomanda di astenersi dalla guida e dallo svolgimento di attività potenzialmente pericolose, richiedono alta concentrazione e la velocità delle reazioni psicomotorie.

Overdose

I casi di sovradosaggio non sono stati descritti. Al momento non esiste esperienza con dosi singole, che supererebbe 500 mg/m2 di superficie corporea.

Interazioni con altri farmaci

La prova che, che irinotecan non ha alcun effetto sul profilo di sicurezza di cetuximab e viceversa. Quando cetuximab e irinotecan sono stati co-somministrati, non sono state osservate modifiche nei parametri farmacocinetici di entrambi i farmaci..

Non sono disponibili altri studi di interazione con cetuximab nell’uomo..

A causa della mancanza di studi di compatibilità, è vietata la miscelazione di cetuximab con altri farmaci..