ATRIANCE

Materiale attivo: неларабин
Quando ATH: L01BB07
CCF: Farmaco antitumorale. Antimetaʙolit
ICD-10 codici (testimonianza): C91.0
Quando CSF: 22.02.02
Fabbricante: GlaxoSmithKline Trading Company (Russia)

FARMACEUTICO FORM, COMPOSIZIONE E IMBALLAGGIO

Soluzione per infusione chiaro, incolore, senza inclusioni visibili meccanici.

Eccipienti: cloruro di sodio, acido cloridrico, Idrossido di sodio, acqua d / e.

50 ml – bottiglie (6) – confezioni di cartone.

Azione farmacologica

Farmaco antitumorale. Antimetaʙolit. Неларабин является пролекарством 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г), аналога дезоксигуанозина. Под действием аденозиндезаминазы неларабин быстро трансформируется в ара-Г, и затем, в результате фосфорилирования образуется его 5-монофосфат и далее – ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, Di conseguenza,, гибель клетки. È stato mostrato in vitro, что T-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.

Farmacocinetica

Assorbimento

C_max ара-Г в плазме крови достигается по окончанию инфузий неларабина и в среднем выше, di C_max неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузий неларабина в дозе 1500 mg / m² взрослым больным средние значения C_max неларабина и ара-Г составляли 13.9 мкмоль и 115 mmol, rispettivamente.

AUC неларабина и ара-Г составляли 13.5 мкмоль/ч и 571 мкмоль/ч, rispettivamente, после инфузии 1500 mg / m². Внутриклеточная C_max для ара-ГТФ достигается через 3-25 ч на первые сутки курсового лечения. Средние внутриклеточные значения C_max и AUC ара-ГТФ составляли 95.6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч для указанной дозы.

Distribuzione

Неларабин и ара-Г характеризуются большим V_D. v_D в равновесном состоянии у взрослых и детей составлял, rispettivamente, 115 л/м² e 89.4 л/м². In Кажущийся_D ара-Г составляет 44.8 л/м² e 32.1 л/м² negli adulti e nei bambini, rispettivamente.

Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25%, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 mmol. Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, incl. при схеме введения “1, 3, 5 giorno”.

Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме “1, 3, 5” с увеличением значений C_max è AUC(_0-T) на третий день лечения на 50% e 30%, rispettivamente, по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.

Metabolismo

Основным путем биотрансформации неларабина является О-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. Inoltre, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О-деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.

Detrazione

Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, T_1/2 è, rispettivamente, 30 Miniere e 3 ч после инфузии в дозе 1500 mg / m².

Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 a 2900 мг/ м² у взрослых и детей составлял, rispettivamente, 138 l / h / m² e 125 l / h / m² in un giorno 1. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9.5 l / h / m² adulti e 10.8 l / h / m² у детей в день 1.

Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г, rispettivamente, 5.3% e 23.2% от введенной дозы в течение 24 ч после инфузий неларабина в день 1. Почечный клиренс составляет в среднем 16.4 л/ч для неларабина и 4.9 l / – для ара-Г.

Farmacocinetica in situazioni cliniche particolari

Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.

Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах у пожилых пациентов.

В клинические исследования включались пациенты с КК более 80 ml / min, с нарушением функции почек легкой степени (CC 50-80 ml / min) и умеренной степени (CC meno 50 ml / min) степеней. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7% ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности препарата не отмечено.

Для пациентов с нарушением функции печени нет данных.

Efficacia e sicurezza clinica

Неларабин показал клиническую эффективность в рекомендованной взрослой и детской дозе у пациентов в двух независимых клинических исследованиях – CALGB 19801 и COG Р9673. У взрослых с острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции монотерапия неларабином привела к полной ремиссии (ПР) in 18% casi (DI 95%: 6-37%) при продолжительности полной ремиссии от 15 a 195+ settimane; выживаемость через 1 год составила 29%, что подтверждает клиническую эффективность препарата в этой группе пациентов, которым ранее проводилось интенсивное лечение. Близкие показатели были получены у детей и пациентов не старше 21 года с рецидивирующим или рефрактерным острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции (Gruppo 02): монотерапия неларабином вызывала полную ремиссию в 13% casi (DI 95%: 4-27%) при продолжительности ПР от 4.7 a 36.4 settimane; выживаемость через 1 год составила 14%.

У некоторых пациентов после двух и более курсов неэффективной индукции, в период достигнутой на фоне монотерапии неларабином полной ремиссии была произведена трансплантация стволовых клеток крови. На момент трансплантации продолжительность полной ремиссии составляла 1.6-9.3 недели у детей и 6.3-195.4+ недель у взрослых. В исследовании PGAA2001 данные о восстановлении гематологических показателей были получены у 21 da 27 pazienti, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из них у 20 pazienti (95%) было подтверждено восстановление уровня нейтрофилов. В исследовании PGAA2002 данные о восстановлении гематологических показателей получены у 6 da 7 pazienti, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. In 3 di loro (50%) отмечено восстановление уровня нейтрофилов.

У рефрактерных пациентов, после неэффективного курса индукции, терапия неларабином обеспечила впечатляющую частоту полной ремиссии – 18% у взрослых и детей после двух и более предшествовавших курсов индукции и 44% у детей после одного предшествовавшего курса индукции. Помимо пациентов, достигших полной ремиссии, у одного взрослого пациента и у трех детей с рефрактерным течением заболевания была достигнута полная ремиссия при необязательной нормализации гематологических параметров.

Testimonianza

У пациентов с рефрактерным к химиотерапии или рецидивирующим заболеванием:

— Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз;

— Т-клеточная лимфобластная лимфома.

Dosaggio regime

Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов.

Препарат предназначен для в/в инфузий в неразведенном виде.

A Adulto (16 e più anziani) La dose raccomandata è di 1500 mg / m² IO /, durante 2 no, в дни 1, 3 e 5 ogni 21 giorno.

A bambini (a 16 anni) La dose raccomandata è di 650 mg / m², IO /, durante 1 no, последовательно 5 giorni (giorni 1-5) ogni 21 giorno.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при violazioni funzione renale (CC meno 50 ml / min). Учитывая частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования для pazienti con insufficienza epatica.

Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.

Effetto collaterale

Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 adulti e 84 bambini, включенных в контролируемые клинические исследования. Наиболее частные нежелательные явления: affaticabilità, disturbi gastrointestinali, violazione della emopoiesi, расстройства дыхательной системы и повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима.

L'incidenza di eventi avversi è stata classificata come segue:: Spesso (≥1 / 10), spesso (≥ 1/100, <1/10), a volte (≥1 / 1000, <1/100), raramente (≥1 / 10 000, <1 /1000), raramente (<1/10 000), inclusi i singoli casi.

Infezioni e infestazioni: Spesso – infezione, включая сепсис, бактериемию, polmonite, infezioni fungine. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций. Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, подтвержденной биопсией.

Neoplasie (доброкачественные и злокачественные, cisti e polipi): часто у взрослых – синдром лизиса опухоли.

Metabolismo: Spesso – kaliopenia (bambini); spesso – kaliopenia (adulti), ipocalcemia, gipomagniemiya, gipoglikemiâ (bambini), anoressia (adulti), увеличение концентрации креатинина в крови.

Dal sistema ematopoietico: Spesso – neutropenia febbrile (adulti), neutropenia, leucopenia (bambini), trombocitopenia, anemia; spesso – neutropenia febbrile (bambini), leucopenia (adulti).

Sistema cardiovascolare: часто у взрослых – diminuzione della pressione sanguigna.

Il sistema respiratorio: очень часто у взрослых – affanno, tosse; spesso – versamento pleurico, свистящие хрипы

Dal sistema digestivo: очень часто у взрослых – diarrea, nausea, vomito, costipazione; часто у взрослых – stomatite, mal di stomaco, bambini – diarrea, stomatite, nausea, vomito, costipazione.

Dal lato del fegato e delle vie biliari: очень часто у детей – aumento delle transaminasi epatiche; spesso – giperʙiliruʙinemija, adulto – aumentando la concentrazione di AST.

Sulla parte del sistema muscolo-scheletrico: очень часто у взрослых – mialgia; часто у взрослых – debolezza muscolare, mal di schiena, artralgia, dolore agli arti, bambini – artralgia, dolore agli arti.

Dal corpo nel suo insieme: очень часто у взрослых – gonfiore, edema periferico, febbre, dolore, affaticabilità, astenia; часто у взрослых – disturbi dell'andatura, bambini – febbre, dolore, affaticabilità, astenia.

Per parte della vista: часто у взрослых – visione offuscata.

Dal sistema nervoso: очень часто у взрослых – vertigini, diminuzione della sensibilità, parestesia, sonnolenza, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), mal di testa, bambini – периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), mal di testa; часто у взрослых – confusione, amnesia, disgeusia, нарушение контроля равновесия тела, visione offuscata, convulsioni (включая конвульсии, stato epilettico, большой эпилептический приступ), atassia, tremore, bambini – sonnolenza, diminuzione della sensibilità, parestesia, convulsioni (включая конвульсии, stato epilettico, большой эпилептический приступ), tremore, atassia, confusione; raramente – демиелинизация, восходящая периферическая невропатия, сходная по проявлениям с синдромом Гийена-Барре. Зарегистрирован один случай фатального эпилептического статуса у пациента детского возраста

Controindicazioni

- Ipersensibilità a qualsiasi componente del farmaco.

Gravidanza e allattamento

Данных о применении препарата при беременности и в период лактации (l'allattamento al seno) no.

Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.

Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Avvertenze

Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.

Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротоксических реакций. Neurotossicità è il fattore dozolimitirujushhim. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака.

К группе риска развития нейротоксических реакций могут относится пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.

Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 e più anziani). Forse, pazienti 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов препарата.

У пациентов с риском лизиса опухоли рекомендуется проведение в/в регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.

Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.

Требуется постоянный мониторинг формулы крови, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности препарата.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e meccanismi di gestione

Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузий, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.

Overdose

Не существует специфического антидота.

Sintomi: предположительно передозировка препарата сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.

Trattamento: terapia sintomatica. L'emodialisi non è efficace.

Interazioni con altri farmaci

30-minutnaya infusione 30 mg / m² флударабина за 4 ч до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, ара-Г и ара-ГТФ.

Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина Р и не подавляют активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Inoltre, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека является слабым (Di meno 25%) и не зависит от концентрации. Quindi, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможные лекарственные взаимодействия.

Пентостатин (дезоксикоформицин) является мощным ингибитором аденозиндезаминазы (АДА). В исследованиях цитотоксичности in vitro было выявлено повышение концентрации неларабина, подавляющей рост клеток (CIRCUITO INTEGRATO₅₀), пропорционально увеличению концентрации ингибиторов АДА. Изученные ингибиторы АДА не влияли на значение IC₅₀ ара-Г. Согласно результатам исследований in vitro с использованием других ингибиторов АДА, эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина. Одновременное применение неларабина и ингибиторов АДА не рекомендуется.

Condizioni di fornitura di farmacie

Il farmaco viene rilasciato sotto la prescrizione.

Condizioni e termini

Препарат следует хранить в недоступном от детей месте при температуре не выше 30°С. Data di scadenza – 3 anno.

При температуре выше 30°С раствор стабилен в течение 8 no.