Arabia

Materiale attivo: leflunomide
Quando ATH: L04AA13
CCF: Farmaco antireumatico di base
ICD-10 codici (testimonianza): M05, M07
Quando CSF: 05.02
Fabbricante: Sanofi-Aventis Germany GmbH (Germania)

FARMACEUTICO FORM, COMPOSIZIONE E IMBALLAGGIO

Pillole, Rivestita con film bianco o quasi bianco, round, etichettati “BAJ” da un lato.

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, povidone (polividone K25), biossido di silicio colloidale, magnesio stearato, krospovydon.

La composizione del guscio: gipromelloza, macrogol 8000, Biossido di titanio (E171), talco.

30 PC. – bottiglie di plastica (1) – confezioni di cartone.
100 PC. – bottiglie di plastica (1) – confezioni di cartone.

Pillole, Rivestita con film dal giallo pallido al marrone chiaro, Triangolare, lenticolare, etichettati “ZBO” da un lato.

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, povidone (polividone K25), biossido di silicio colloidale, magnesio stearato, krospovydon.

La composizione del guscio: gipromelloza, macrogol 8000, Biossido di titanio (E171), ossido di ferro giallo (E172), talco.

30 PC. – bottiglie di plastica (1) – confezioni di cartone.
100 PC. – bottiglie di plastica (1) – confezioni di cartone.

Pillole, Rivestita con film bianco o quasi bianco, round, etichettati “Il PBA” da un lato.

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, povidone (polividone K25), talco, biossido di silicio colloidale, magnesio stearato, krospovydon.

La composizione del guscio: gipromelloza, macrogol 8000, Biossido di titanio (E171), talco.

3 PC. – imballaggi Valium planimetrica (1) – confezioni di cartone.

Azione farmacologica

Farmaco antireumatico di base. Ha antiproliferativa, immunomodulante (immunosoppressiva) e contro. Il metabolita attivo di leflunomide A771726 inibisce l'enzima degidroorotat deidrogenasi ed ha effetti antiproliferativi. A771726 in vitro inibisce mitogen indotta proliferazione e sintesi del DNA dei linfociti T. Il A771726 attività antiproliferativa mostrato, apparentemente, Livello pirimidina biosintesi, dato che l'aggiunta della coltura cellulare elimina l'effetto inibitorio di uridina metabolita A771726. Con l'uso di radioisotopi ligando mostrato, che A771726 si lega selettivamente al degidroorotat deidrogenasi, il che spiega la sua proprietà di inibire questo enzima e la proliferazione dei linfociti in fase G1. La proliferazione dei linfociti è una delle tappe fondamentali per lo sviluppo di artrite reumatoide.

Contemporaneamente A771726 inibisce l'espressione dei recettori per l'interleuchina-2 (CB-25) e nucleo antigeni Ki-67 e PCNA, relativo al ciclo cellulare.

L'effetto terapeutico di leflunomide è stato dimostrato in diversi modelli sperimentali di malattie autoimmuni, tra cui l'artrite reumatoide.

Leflunomide riduce i sintomi e rallenta la progressione del danno articolare in forma di artrite reumatoide attiva.

L'effetto terapeutico si manifesta solitamente attraverso 4-6 settimane e può aumentare in futuro, per 4-6 Mesi.

Farmacocinetica

Assorbimento e distribuzione

Una volta all'interno assorbita dal tratto gastrointestinale sulla 82-95%. Mangiare non influenza l'assorbimento di leflunomide. Leflunomide è rapidamente metabolizzato al metabolita attivo A771726. C_max metabolita A771726 viene determinato per 1-24 h dopo una singola dose della dose. Nel plasma, A771726 rapidamente legato all'albumina. Frazione non legata di A771726 0.62%. Il legame di A771726 più variabile e un po 'ridotta nei pazienti con artrite reumatoide o con insufficienza renale cronica.

A causa della lunga T_1/2 A771726 utilizzato una dose di carico 100 mg per 3 giorni. Ciò permette di raggiungere rapidamente C_ss A771726. I parametri farmacocinetici di A771726 è lineare a dosi da 5 mg 25 mg. In questi studi, l'effetto clinico è strettamente correlata alla concentrazione plasmatica di A771726 e una dose giornaliera di leflunomide. Alla dose di 20 mg / die, la media C_ss A771726 è stato 35 ug / ml.

Metabolismo

Leflunomide viene rapidamente metabolizzato nella parete intestinale e nel fegato ad uno dei principali (A771726) metabolita, e diversi metaboliti minori, di cui 4-trifluorometilalanin. La biotrasformazione di leflunomide in A771726 e la successiva metabolismo di A771726 sono controllati da numerosi enzimi.

Detrazione

Nel plasma, l'urina e le feci vengono determinate tracce di leflunomide. Ritiro A771726 lento, gioco è 31 ml / h. T_1/2 – di 2 settimane.

Farmacocinetica in situazioni cliniche particolari

Pazienti, emodialisi, vi è l'eliminazione più rapida, a causa dello spostamento di A771726 sua associazione con proteine. Anche se il gioco di A771726 è aumentato su 2 volte, Finale_1/2 È simile a quello di individui sani, tk. allo stesso tempo aumentare il volume di distribuzione.

I dati sulla farmacocinetica del farmaco nei pazienti con insufficienza epatica sono assenti.

La farmacocinetica nei pazienti di età inferiore ai 18 anni non è stata studiata.

I pazienti anziani (65 e più anziani) dati farmacocinetici corrispondono circa al gruppo di mezza età.

Testimonianza

- Come farmaco di riferimento per il trattamento di pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva per ridurre i sintomi e ritardo della progressione del danno strutturale delle articolazioni;

- La forma attiva di artrite psoriasica.

Dosaggio regime

Uso del farmaco dovrebbe iniziare da un medico, con esperienza nel trattamento di artrite reumatoide e psoriasica.

Il trattamento inizia con una destinazione in dosi di shock 100 mg al giorno per 3 giorni. Come una dose di mantenimento in revmatoidnom ARTHRO ricevendo dose raccomandata di 10 a 20 mg 1 ora / giorno; a artrite psoriasica – 20 mg 1 ora / giorno.

L'effetto terapeutico si manifesta attraverso 4-6 settimane dall'inizio della ricezione, e può crescere su 4-6 Mesi.

Le compresse devono essere inghiottite intere, bere molti liquidi, indipendentemente dal pasto.

Correzione della dose per pazienti più anziani 65 anni e nei pazienti con insufficienza renale lieve.

Effetto collaterale

Classificazione della frequenza prevista di effetti collaterali: tipico – 1-10%, atipico – 0.1-1%, alcuni – 0.01-0.1%, molto raro – 0.01% Di meno.

Sistema cardiovascolare: tipico – un moderato aumento della pressione arteriosa; alcuni – marcato aumento della pressione sanguigna; molto raro – vasculite (a causa della presenza di una sottostante relazione causale malattia reception leflunomide non poteva essere stabilita).

Dal sistema digestivo: tipico – diarrea, nausea, vomito, anoressia, lesioni della mucosa orale (tordo, ulcerazioni della bocca), dolore addominale, aumento delle transaminasi epatiche (particolarmente ALT), meno spesso – GGT, Fosfatasi alcalina, giperʙiliruʙinemija; alcuni – epatite, itterizia, colestasi; molto raro – gravi danni epatici (insufficienza epatica, necrosi epatica acuta, che può portare alla morte), pancreatite.

Il sistema respiratorio: molto raro – processo polmonare interstiziale (compresa la polmonite interstiziale) che può essere fatale.

Metabolismo: tipico – perdita di peso, astenia; atipico – kaliopenia.

Dal sistema nervoso centrale e periferico: tipico – mal di testa, vertigini, astenia, parestesia; atipico – alterazione del gusto, ansia; molto raro – perifericheskaya neuropatia.

Sulla parte del sistema muscolo-scheletrico: tipico – tendinite; atipico – rottura del tendine.

Le reazioni dermatologiche: tipico – aumento della caduta dei capelli, eczema, xerosi; molto raro – eritema multiforme.

Reazioni allergiche: tipico – lievi reazioni allergiche, eruzione cutanea (incl. maculare papulare), prurito; atipico – orticaria; molto raro – Sindrome di Stevens-Johnson, La sindrome di Lyell.

Dal sistema ematopoietico: tipico – leucopenia (leucociti >2000/l); atipico – anemia, trombocitopenia (piastrine <100 000/l); alcuni – eozinofilija, leucopenia (leucociti <2000/l), pancitopenia; molto raro – agranulocitosi. Il rischio di alterazioni ematologiche è aumentato nel recente, farmaci applicazione mielotossici di accompagnamento e successive.

Altro: molto raro – lo sviluppo di infezioni gravi (compresi opportunistica) e sepsi; può aumentare l'incidenza di possibili infezioni (corizza, bronchite e polmonite).

Il rischio di cancro, disturbi particolarmente linfoproliferative, aumenta con l'uso di alcuni farmaci immunosoppressori.

Ci può essere un leggero iperlipidemia. Il livello di acido urico è generalmente ridotte. Dati di laboratorio (non confermata clinicamente) mostrano un leggero aumento della LDH, CPK. Atipico è ipofosfatemia.

Non si può escludere la possibilità di una riduzione reversibile della concentrazione di spermatozoi, il numero totale di spermatozoi e loro motilità.

Controindicazioni

- Funzione epatica anomala;

- stati di immunodeficienza grave (incl. AIDS);

- I disturbi espresse di sangue del midollo osseo o anemia, leucopenia, trombocitopenia dovuta ad altre cause (tranne l'artrite reumatoide);

- Pesante, infezione non controllata;

- Insufficienza renale moderata o grave (a causa della piccola esperienza di osservazioni cliniche);

- Ipoproteinemia grave (incl. Sindrome nevrotica);

- Gravidanza;

- Allattamento (l'allattamento al seno);

- Ipersensibilità al leflunomide oa qualsiasi altro componente del farmaco.

Il farmaco è controindicato nelle donne in età fertile, non usare contraccettivi affidabili durante il trattamento con leflunomide e quindi fino a quando, mentre i livelli plasmatici del metabolita attivo rimane sopra 0.02 mg / l. La gravidanza deve essere esclusa prima di iniziare il trattamento con leflunomide.

Uomini, il trattamento con leflunomide, Essi dovrebbero essere avvertiti circa i possibili effetti del farmaco fetotossico (relative al suo possibile impatto sulla sperma del padre) e la necessità di utilizzare contraccettivi affidabili.

Non è raccomandato l'uso del farmaco in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni, tk. dati sull'efficacia e la sicurezza in questo gruppo di pazienti non.

Gravidanza e allattamento

Il farmaco non deve essere prescritto durante la gravidanza e donne in età fertile, che non utilizzano contraccettivi affidabili (La contraccezione è necessario fino a, finché la concentrazione del metabolita attivo in resti plasmatiche >20 ug / l). È necessario garantire l'assenza di gravidanza prima del trattamento.

I pazienti devono essere informati, che in caso di sospetta gravidanza dovrebbero consultare immediatamente un medico e prendere un test di gravidanza. Se il test è positivo, il medico deve informare il paziente circa i possibili rischi per il feto.

Donne, che prendono leflunomide e vuole rimanere incinta (o anche al conseguente gravidanza), raccomandato procedura “soldi” prodotto, che consente di ridurre rapidamente il livello del metabolita attivo nel plasma sanguigno (Dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide somministrato alla dose di colestiramina 8 g 3 volte / die per 11 giorni 50 g di carbone attivo, in polvere, 4 volte / die per 11 giorni).

Dopodiché è necessario per determinare la concentrazione di A771726 metabolita 2 volte ad intervalli 14 giorni. Col tempo, quando sarà fissata la concentrazione del farmaco per la prima volta <20 ug / l, fino al momento della fecondazione deve passare 1.5 Mesi.

Dovrebbe essere presa in considerazione, Senza trattamenti “soldi” ridurre la concentrazione di metabolita droga <20 ug / L avviene via 2 anno.

Colestiramina e carbone attivo possono influenzare l'assorbimento degli estrogeni e del progesterone pertanto, che la pillola anticoncezionale affidabile non garantiscono la contraccezione necessaria durante Ritiro. Si consiglia di usare metodi alternativi di contraccezione.

Gli studi sugli animali hanno dimostrato, che leflunomide oi suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno. Pertanto, se necessario, l'appuntamento durante l'allattamento dovrebbe decidere la questione della cessazione dell'allattamento al seno.

Avvertenze

Il farmaco Arava^® può essere data solo dopo un approfondito esame medico.

Prima di iniziare il trattamento con Arava^® dovrebbe essere a conoscenza di un eventuale aumento del numero di effetti collaterali nei pazienti, precedentemente trattati con altre strutture di base per il trattamento di artrite reumatoide, che hanno epato- e l'azione gematotoksicheskim.

Il metabolita attivo di leflunomide A771726 caratterizzato da una lunga T_1/2 (da 1 a 4 settimane), pertanto gravi effetti collaterali possono verificarsi o persistere anche dopo la cessazione del trattamento farmacologico. Nel caso di tali casi di tossicità o la migrazione a ricevere un altro farmaco di riferimento dopo trattamento con leflunomide deve eseguire la procedura “soldi” (Dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide somministrato alla dose di colestiramina 8 g 3 volte / die per 11 giorni 50 g di carbone attivo, in polvere, 4 volte / die per 11 giorni). Procedura “soldi” Si può anche essere eseguita secondo le indicazioni cliniche. Se si sospetta una reazione allergica / immunopatologica grave (La sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell) della procedura “soldi” necessariamente.

Reazioni co Fegato

Inutilmente. metabolita attivo di leflunomide legata alle proteine ​​plasmatiche, metabolizzato dal fegato ed escreta nella bile, Assunse, che il livello di livelli plasmatici di A771726 può essere elevato in pazienti con ipoproteinemia o insufficienza epatica.

E 'stato riferito circa rari casi di grave danno epatico, in alcuni casi con esito fatale. La maggior parte di questi casi si sono verificati nel primo 6 mesi di terapia. La relazione causale esatta tra questi eventi avversi con l'assunzione di leflunomide non è installato, in molti casi, ci sono diversi fattori aggiuntivi. È necessario determinare il livello di ALT prima della terapia Saudita^®, ogni 2 durante la prima settimana 6 mesi di trattamento, e poi 1 una volta ogni 6-8 settimane. Alla conferma di 2-3 volte superiore al limite superiore di normali livelli di ALT deve essere effettuata con la riduzione della dose 20 mg 10 mg al giorno, che possono permettersi di continuare a ricevere Arava con un attento monitoraggio di tale indicatore. Se l'aumento dell'attività ALT 2-3 volte superiori ULN persiste o se l'ALT ULN supera più di 3 volte, leflunomide deve essere interrotta e la procedura di avvio “soldi”.

Sullo sfondo del farmaco Arava^® non deve bere alcolici a causa del possibile epatotossicità addizionale.

Le reazioni del sistema ematopoietico

Emocromocitometrico completo (compresa la determinazione di leucociti e piastrine) dovrebbe essere condotta prima di iniziare la terapia con leflunomide, ogni 2 durante la prima settimana 6 mesi di trattamento e ogni 6-8 settimane. Il rischio di reazioni ematologiche è aumentato nei pazienti, con una storia di anemia, leucopenia e / o trombocitopenia, nei pazienti con midollo osseo compromessa emopoiesi, o con un aumento del rischio del suo sviluppo. Con lo sviluppo di reazioni ematiche gravi (compresi pancitopenia) droga Arava^® dovrebbe essere abolita e avviare la procedura “soldi”.

L'uso combinato con altri trattamenti

La combinazione del farmaco Arava^® con altri farmaci per il trattamento di basale (clorochina, gidroksixloroxin, preparazioni oro, D-пеницилламин, azatioprina, altri farmaci immunosoppressori, tranne metotressato) non consigliato, tk. i dati relativi uso clinico e non è rischio sconosciuto, associato all'uso (particolarmente lungo) tali combinazioni.

Passaggio ad altri trattamenti

La transizione verso l'uso di un altro farmaco senza un trattamento di base della procedura “soldi” Si può aumentare il rischio di reazioni tossiche, anche dopo un lungo periodo di tempo dopo la transizione (ad esempio,, interazioni cinetiche, organotoksichnost). La questione della nomina del farmaco Arava^® pazienti, recentemente ricevuto terapia di base con altri farmaci ad azione epatotossici o gematotoksicheskim, Ha deciso solo dopo un'attenta valutazione dei benefici previsti e dei rischi potenziali di tale terapia.

Le reazioni dermatologiche

Con lo sviluppo di farmaci stomatite ulcerosa deve essere interrotto.

E 'stato riferito circa rari casi di sindrome di Stevens-Johnson o di pazienti con sindrome di Lyell, trattati con leflunomide. In caso di reazioni dermatologiche droga Arava^® e qualsiasi altro farmaco correlato deve essere interrotto ed eseguire la procedura di “soldi”. È necessario per raggiungere la completa eliminazione del farmaco dal corpo. In tali casi, il riutilizzo del farmaco è controindicato.

Complicanze infettive

Conosciuto, che i farmaci, come leflunomide e con proprietà immunosoppressive rendono i pazienti più suscettibili alle infezioni varie (comprese le infezioni fungine opportunistiche). Infezioni insorte verificano, generalmente, trattamento difficili e richiedono precoce e intensivo. Con lo sviluppo di infezioni gravi può richiedere la rimozione delle procedure farmaceutiche e di comportamento “soldi”.

È necessario monitorare pazienti con reattività tubercolina a causa del rischio di attivazione di tubercolosi.

Reazioni da parte del sistema respiratorio

Nella terapia lenflunomidom si è notato rari casi di processo polmonare interstiziale. I sintomi come tosse e dispnea possono causare l'interruzione della terapia.

Pressione sanguigna

Prima di iniziare il trattamento e periodicamente durante il trattamento deve controllare la pressione sanguigna.

Consigli per gli uomini

Attualmente non ci sono informazioni, confermando l'associazione tra il farmaco Arava^® uomini e effetto fetotossico del farmaco. Non sono stati condotti studi sperimentali in questo campo. Per ridurre al minimo il rischio di uomini quando si pianifica un bambino deve interrompere l'assunzione leflunomide e l'uso di colestiramina 8 mg 3 volte / die per 11 giorni 50 g di carbone attivato in polvere 4 volte / die per 11 giorni.

Overdose

Sintomi: Ci sono state segnalazioni di overdose cronica in pazienti, trattati con una dose di leflunomide 5 volte la dose giornaliera raccomandata, e le relazioni di overdose acuta negli adulti e nei bambini. Nella maggior parte dei casi, segnalazioni di eventi avversi. Gli eventi avversi sono stati paragonabili emergenti al profilo di sicurezza di leflunomide. La diarrea più osservata di frequente, mal di stomaco, leucopenia, anemia, migliorare lo stato funzionale del fegato.

Trattamento: in caso di sovradosaggio o tossicità, o raccomandare l'uso di carbone attivo in polvere colestiramina. Colestiramina, tre volontari sani hanno ricevuto per via orale 8 mg 3 volte al giorno, livelli di A771726 ridotta nel plasma di circa 40% attraverso 24 e h 49-65% attraverso 48 no.

Visualizzazione, che l'introduzione di carbone attivo o oralmente mediante sonda gastrica (50 g ogni 6 ore in un giorno) diminuendo la concentrazione del metabolita attivo A771726 nel plasma 37% attraverso 24 e h 48% attraverso 48 no.

Eventuale ripetizione della procedura “soldi” come clinicamente indicato.

Studi con l'emodialisi e dialisi peritoneale ambulatoriale cronica indicano, che il principale metabolita A771726 non viene visualizzata durante la dialisi.

Interazioni con altri farmaci

Effetti collaterali aumento possono verificarsi in caso di uso recente o concomitante di farmaci epatotossici o ematologici e immunosoppressori o durante l'assunzione di questi farmaci dopo l'inizio del trattamento con leflunomide, senza la procedura “soldi”.

Non c'erano interazione farmacocinetica fra la leflunomide (10-20 mg / giorno) e metotressato (10-25 mg a settimana).

L'uso simultaneo di leflunomide con colestiramina o carbone attivo porta a riduzione rapida e sostanziale della concentrazione nel sangue plasmatica A771726. Si ritiene, ciò è dovuto ad un riciclaggio alterata A771726 nel fegato e nell'intestino tenue e / o di violazione del suo dialisi gastrointestinale.

Se un paziente sta già assumendo FANS e corticosteroidi, l'applicazione congiunta può essere estesa.

Enzimi, coinvolto nel metabolismo della leflunomide e dei suoi metaboliti, sconosciuto. Studi in vivo della sua interazione con cimetidina (un non specifico inibitore del citocromo P450) non ha mostrato alcuna interazione significativa. Dopo somministrazione concomitante di una dose singola di leflunomide a soggetti, Ottiene dosi multiple di rifampicina (неспецифического индуктора цитохрома P450), C_max A771726 rosa su 40%, mentre l'AUC non è cambiata significativamente. Il meccanismo di questo effetto non è chiaro.

Studi in vitro hanno dimostrato, A771726 che inibisce l'attività del CYP2C9. Negli studi clinici, non c'era alcun problema con la co-somministrazione di leflunomide e FANS (метаболизирующихся CYP2C9). Particolare attenzione dovrebbe essere data Arava^® con altri farmaci, метаболизирующимися CYP2C9 (fenitoina, warfarin, tolbutamid). Riportato un aumento del tempo di protrombina, mentre l'uso di leflunomide con warfarin.

Lo studio, in cui leflunomide era permesso volontarie sane in collaborazione con trifase contraccettivo orale, contenenti 30 g etiniestradiola, nessuna diminuzione dell'effetto contraccettivo non si osserva, La farmacocinetica di A771726 e pienamente inseriscono nel campo prescritto.

Non ci sono attualmente dati sull'uso congiunto di leflunomide con gli antimalarici, utilizzato in reumatologia (clorochina e idrossiclorochina), Preparazioni Oro (/ Mo per via orale), D-penicillamina, azatioprina e altri farmaci immunosoppressori (tranne metotressato). Rischio sconosciuto, associata alla terapia complessa, soprattutto quando il trattamento a lungo termine. Inutilmente. tale trattamento può portare allo sviluppo di tossicità aggiuntivo o addirittura sinergiche (scarpata- o gemotoksichnosti), combinazione del farmaco con altri DMARDs (ad esempio,, metotreksatom) indesiderabile. Il consumo recente o concomitante di potenzialmente successive mezzi mielotossicità può essere associato ad un più alto rischio di reazioni ematologiche. Farmaci immunosoppressori aumentano il rischio di infezioni, e maligne, disturbi particolarmente linfoproliferative.

Vaccinazione

Non esistono dati sull'efficacia e la sicurezza del vaccino in terapia con leflunomide. Ciò nonostante, non è consigliabile vaccinare con vaccini vivi. Quando si pianifica una vaccinazione con vaccini vivi dopo che il farmaco Arava^® dovrebbe essere considerato una lunga emivita della leflunomide.

Condizioni di fornitura di farmacie

Il farmaco viene rilasciato sotto la prescrizione.

Condizioni e termini

Il farmaco deve essere conservato a temperature non superiori a 25 ° C. Data di scadenza – 3 anno.