Aprepitant

Quando ATH:
A04AD12

Caratteristica.

Antiemetico. Bianco o quasi bianco solido, praticamente insolubile in acqua, difficilmente solubile in etanolo e acetato di isopropile e poco solubile acetonitrile. Peso molecolare 534,43.

Azione farmacologica.
Antiemetico.

Applicazione.

Per la prevenzione di acuti e ritardati nausea e vomito, provoca alto- umerennoemetogennymi o farmaci antitumorali (in combinazione con altri agenti antiemetici).

Controindicazioni.

Ipersensibilità, insufficienza epatica grave (>9 punti sul Child-Pugh); l'uso concomitante con pimozide, terfenadina, astemizolo, e cisapride (cm. "Interazione").

Si applicano restrizioni.

Infanzia (la sicurezza e l'efficacia di aprepitant non sono state studiate nei bambini).

Gravidanza e allattamento.

Effetti teratogeni. Teratogenicità ricerca, condotto su ratti con dosi orali fino a 1000 mg / kg due volte al giorno (плазменная AUC_{0-24 h} - Di 1,6 l'esposizione nell'uomo alla dose raccomandata) e nei conigli a dosi orali fino a 25 mg / kg / die (плазменная AUC_{0-24 h} - Di 1,4 l'esposizione nell'uomo alla dose raccomandata) non ha mostrato alcuna fertilità o malformazioni nel feto. Adeguata e gli studi clinici controllati di sicurezza di gravidanza non ha dato, Pertanto, l'appuntamento durante la gravidanza non è raccomandato.

Categoria azioni comportano FDA - B. (Lo studio della riproduzione negli animali ha rivelato alcun rischio di effetti negativi sul feto, e studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza non hanno fatto.)

Aprepitant viene escreto nel latte di ratti. Sconosciuto, se aprepitant viene assegnato con il latte materno umano. Se necessario, l'uso durante l'allattamento dovrebbe decidere la questione della cessazione dell'allattamento al seno a causa del rischio di effetti indesiderati di aprepitant sul infantile (potentsialyno cancerogeno, che indicate negli studi in roditori).

Effetti collaterali.

Due studi clinici controllati in pazienti, vysokoemetogennuyu sottoposti a terapia antitumorale, 544 dei pazienti trattati con aprepitant 1 ciclo di chemioterapia. Aprepitant è stato somministrato in associazione con ondansetron e desametasone. Nella maggior parte dei casi, gli effetti collaterali, identificate durante gli studi, E 'stato da lieve a moderata. Nel circuito 1 Gli effetti collaterali sono stati osservati in circa 69% pazienti, aprepitant poluchavshih, rispetto a 68% pazienti, sono in terapia standard. La seguente tabella mostra gli effetti negativi, osservata con una frequenza di ≥3%.

Tavola

Effetti collaterali, segnato durante il ciclo di trattamento vysokoemetogennoy 1 durante gli studi clinici aprepitant

Inoltre, Notiamo i seguenti effetti collaterali clinicamente significativi (la frequenza di occorrenza >0,5% e superiore, rispetto alla terapia standard) indipendentemente dalla relazione causale con la ricezione di aprepitant:

Corpo nel suo complesso: aumento della sudorazione, gonfiore, maree, malessere, tumore maligno, dolore pelvico, shock settico, infezione del tratto respiratorio superiore.

Sistema cardiovascolare: trombosi venosa profonda, Ipertensione / ipotensione, infarto miocardico, embolia polmonare, tachicardia, anemia, neutropenia febbrile, trombocitopenia.

Apparato digerente: reflusso acido, disturbo di deglutizione, disgeusia, dispepsia, disfagia, flatulenza, costipazione, aumento della salivazione, alterazione del gusto, aumento dell'appetito, aumento delle transaminasi epatiche (ORO, IS).

Sistema nervoso e organi di senso: neuropatia periferica, neuropatia sensoriale, ansia, disorientamento, depressione.

Sistema respiratorio: nazalynaya secrezione, faringite, disturbi della voce, tosse, dispnea, infezioni del tratto respiratorio inferiore, non a piccole cellule del polmone, polmonite, insufficienza respiratoria.

Altro: kaliopenia, diabete, perdita di peso, debolezza muscolare, mialgia, mialgia, alopecia, eruzione cutanea, dizurija, insufficienza renale.

Inoltre, in alcuni casi, identificato le seguenti reazioni avverse gravi indipendentemente dalle loro cause — eziologia, disorientamento, ulcera duodenale perforata.

Cooperazione.

Aprepitant yavlyaetsya substratom, un moderato inibitore (dose-dipendente) и индуктором изофермента CYP3A4, а также индуктором изофермента CYP2C9. Con l'uso simultaneo di aprepitant (in una dose di 40 mg o dosi ripetute) può migliorare significativamente la clinica delle concentrazioni plasmatiche PM, il metabolismo che si svolge con la partecipazione di CYP3A4.

Aprepitant non deve essere usato in concomitanza con pimozide, terfenadina, astemizolo, e cisapride (cm. "Contra"), perché l'inibizione dose-dipendente del CYP3A4 del citocromo P450 sotto l'effetto di aprepitant può determinare concentrazioni elevate di questi farmaci nel plasma e reazioni potenzialmente gravi e pericolose per la vita.

Aprepitant induce il metabolismo di S(-)-warfarin e tolbutamide. La co-somministrazione di aprepitant con questi o altri farmaci, которые метаболизируются CYP2C9 (come la fenitoina), può ridurre la loro concentrazione nel plasma. Non c'era alcun effetto di aprepitant sulla AUC R(+)- или S(-)-varfarina, Riduzione Tuttavia, una domanda comune è stata osservata nella concentrazione minima di S(-)-varfarina, che è stato accompagnato da una diminuzione INR 14% attraverso 5 giorni dopo la ricezione del aprepitant.

Interazioni con i farmaci, è un substrato di P-glicoproteina transporter, improbabile (in uno studio clinico ha mostrato alcuna interazione con la digossina). L'aprepitant non causa cambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica di inimicarsi 5-HT₃-recettori — ondansetron, granisetron e gidrodolasetrona (Aktivnogo metaboliti Dolasetron).

Allo stesso tempo, prendendo aprepitant e glucocorticoidi è stato un aumento dell'AUC di desametasone (ingestione) in 2,2 volte, per metilprednisolone, ingresso / in, - In 1,3 tempi e metilprednisolone, ricevuto all'interno — in 2,5 volte. A questo proposito, per ottenere l'effetto desiderato di una dose standard di desametasone quando somministrato in combinazione con aprepitant ridotto 50%, metilprednisolone a / in una diminuzione di circa 25%, nella nomina degli interni — 50%.

In caso di utilizzo aprepitant insieme con agenti chemioterapici, metabolismo sono principalmente o in parte ha luogo con la partecipazione di CYP3A4 (etoposide, vynorelbyn, docetaxel e paclitaxel), dosi di questi farmaci non possono regolare. Tuttavia, si consiglia cautela quando si usano i pazienti, ricevere questi farmaci, e per fornire un ulteriore controllo. Effetti di aprepitant sulla farmacocinetica di docetaxel sono stati identificati.

L'efficacia dei contraccettivi orali, contenente etinilestradiolo / noretidron durante la ricezione e per 28 giorni dopo la ricezione del aprepitant può essere ridotto (durante il trattamento con aprepitant e per 1 mesi dopo l'ultima dose di aprepitant devono essere utilizzati alternative o metodi di contraccezione back-up).

Simultanea midazolam orale ed un aumento dell'AUC aprepitant di midazolam. Possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam o di altre benzodiazepine, il metabolismo dei quali viene effettuata con la partecipazione di CYP3A4 (alprazolam, triazolam), Dovrebbe essere preso in considerazione, mentre alla nomina di questi farmaci.

L'uso combinato di aprepitant con farmaci, che inibiscono l'attività del CYP3A4, Si può portare a un aumento delle concentrazioni di desametasone nel plasma, Pertanto, l'attenzione dovrebbe nominare aprepitant in associazione con inibitori potenti del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo). Tuttavia, l'uso concomitante di aprepitant con moderati inibitori del CYP3A4 (ad esempio, diltiazem) Esso non provoca variazioni clinicamente significative nella concentrazione di desametasone nel plasma. La somministrazione concomitante di aprepitant con farmaci, che sono potenti induttori del CYP3A4 (rifampicina esempio), può ridurre la concentrazione di desametasone nel plasma e, quindi, ridurre la sua efficacia.

Nei pazienti con lieve o moderata ipertensione reception 1 Tavola. aprepitant, dosare contenente, comparabile 230 mg per capsula, in combinazione con una dose di diltiazem 120 mg 3 due volte al giorno per 5 giorni ha comportato un aumento dell'AUC di aprepitant 2 i tempi e il contemporaneo aumento diltiazem AUC 1,7 volte. Questi effetti farmacocinetici non ha causato variazioni clinicamente significative del tracciato ECG, La frequenza cardiaca o la pressione sanguigna rispetto alle variazioni di questi indicatori solo quando prende diltiazem.

La somministrazione simultanea di aprepitant 1 una volta al giorno in forma di compresse in dosi, comparabile 85 o 170 mg per capsula, Dose paroxetina 20 mg 1 una volta al giorno ha comportato una riduzione della AUC di circa 25% e C_max circa 20% per aprepitant, e paroxetina.

Overdose.

Sintomi: i dati disponibili sull'uso di alte dosi di aprepitant senza chemioterapia (una volta prima 600 mg o 375 mg al giorno per 42 giorni) prova della sua buona tollerabilità. In 1 paziente, accettando 1440 mg aprepitant, sonnolenza osservata e mal di testa.

Trattamento: sospensione del farmaco, monitoraggio del paziente; se necessario - terapia sintomatica. In connessione con l'azione antiemetico aprepitant PM, indurre il vomito, non sono suscettibili di essere efficace. Antidote sconosciuto. L'emodialisi non è efficace.

Dosaggio e amministrazione.

Dentro (indipendentemente dal pasto), durante 3 giorni in combinazione con glucocorticoidi e antagonisti della serotonina 5-HT₃-recettori. La dose raccomandata: 125 mg per 1 ore prima di ricevere farmaci chemioterapici in 1 ° giorno 80 mg 1 una volta al giorno al mattino 2- e giorni 3-j. Supplementazione dipende dal grado di terapia anti-tumorale emetogenicity.

Precauzioni.

C Cautela deve essere utilizzato in pazienti, mentre riceve la droga, sono metabolizzati principalmente dalla partecipazione del CYP3A4 (incl. Alcuni farmaci chemioterapici), tk. L'inibizione del CYP3A4 aprepitant potrebbe tradursi in un aumento delle concentrazioni di questi farmaci nel plasma sanguigno. La co-somministrazione con warfarin può tradursi in una riduzione clinicamente significativa in INR. Pazienti, sottoposti a terapia con warfarin a lungo termine, devono essere attentamente monitorati per INR 2 settimane ogni ciclo di chemioterapia, e in particolare i 7-10 giorni dopo l'inizio della ricezione aprepitant schema di 3 giorni. L'efficacia dei contraccettivi ormonali può essere ridotta durante e per 28 giorni dopo il trattamento aprepitant. Durante il trattamento con aprepitant e per 1 mesi dopo l'ultima dose è necessario utilizzare metodi alternativi di contraccezione e di backup.

I pazienti con lieve o moderata insufficienza epatica (da 5 a 9 punti sul Child-Pugh) è necessario un aggiustamento della dose. I pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml / min), così come in pazienti con malattia renale allo stadio terminale, emodialisi, è necessario un aggiustamento della dose. I pazienti anziani (65 e più anziani) è necessario un aggiustamento della dose. Non è richiesto un aggiustamento della dose in base al sesso o razza.