Attemra: istruzioni per l'uso del medicinale, struttura, Controindicazioni

Materiale attivo: tocilizumab
Quando ATH: L04AC07
CCF: Farmaco immunosoppressore specifico. Antagonista del recettore dell'interleuchina-6
ICD-10 codici (testimonianza): M05
Quando CSF: 05.02.01
Fabbricante: F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Svizzera)

Attemra: forma di dosaggio, composizione e confezionamento

Concentrato per soluzione per infusione come liquido limpido o opalescente incolore o giallo chiaro.

Eccipienti: polisorbato 80, saccarosio, sodio fosfato acido dodecaidrato, sodio fosfato monobasico diidrato, acqua d / e.

4 ml – flaconcini di vetro trasparenti (1) – confezioni di cartone.
4 ml – flaconcini di vetro trasparenti (4) – confezioni di cartone.

Concentrato per soluzione per infusione come liquido limpido o opalescente incolore o giallo chiaro.

Eccipienti: polisorbato 80, saccarosio, sodio fosfato acido dodecaidrato, sodio fosfato monobasico diidrato, acqua d / e.

10 ml – flaconcini di vetro trasparenti (1) – confezioni di cartone.
10 ml – flaconcini di vetro trasparenti (4) – confezioni di cartone.

Concentrato per soluzione per infusione come liquido limpido o opalescente incolore o giallo chiaro.

Eccipienti: polisorbato 80, saccarosio, sodio fosfato acido dodecaidrato, sodio fosfato monobasico diidrato, acqua d / e.

20 ml – flaconcini di vetro trasparenti (1) – confezioni di cartone.
20 ml – flaconcini di vetro trasparenti (4) – confezioni di cartone.

Attemra: effetto farmacologico

Tocilizumab – anticorpi monoclonali umanizzati ricombinanti contro il recettore dell'interleuchina-6 umana (IL-6) dalla sottoclasse delle immunoglobuline IgG₁. Tocilizumab si lega selettivamente e inibisce entrambi i solubili, e recettori di membrana per IL-6 (sIL-6R e mIL-6R). IL-6 è una citochina multifunzionale, prodotto da diversi tipi di cellule, coinvolti nella regolazione paracrina, processi fisiologici e patologici sistemici, come la stimolazione della secrezione di Ig, Attivazione dei linfociti T, stimolazione della produzione di proteine ​​di fase acuta nel fegato e stimolazione dell'emopoiesi. IL-6 è coinvolta nella patogenesi di varie malattie, incl. malattie infiammatorie, osteoporosi e neoplasie.

Efficacia clinica nell'artrite reumatoide

L'effetto clinico 20%, 50% e 70% secondo i criteri dell'American College of Rheumatology (ACR) attraverso 6 mese è stato osservato più spesso durante la terapia con tocilizumab, rispetto al placebo, indipendentemente dalla presenza o meno del fattore reumatoide, età, genere, gara, numero di trattamenti precedenti o stadio della malattia. La risposta alla terapia è stata rapida (già nella seconda settimana), aumentato durante il corso del trattamento e persiste per di più 18 Mesi.

Pazienti, trattati con tocilizumab, Sono stati osservati miglioramenti significativi per tutti i criteri ACR (numero di articolazioni dolenti e gonfie, miglioramento della valutazione complessiva dell'efficacia del trattamento secondo il medico e il paziente, il grado di compromissione funzionale secondo il questionario HAQ, valutazione della gravità della sindrome del dolore, indicatori della proteina C-reattiva) rispetto ai pazienti, placebo + metotressato (MT)/farmaci anti-infiammatori base (DMARD).

Pazienti, trattati con tocilizumab, ha ridotto significativamente l'indice di attività della malattia secondo la scala DAS28 (Scala di attività della malattia) rispetto ai pazienti, placebo + DMARD. Una risposta buona o moderata secondo i criteri EULAR è stata osservata in un numero significativamente maggiore di pazienti., trattati con tocilizumab, rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo + DMARD.

Pazienti, trattati con tocilizumab (monoterapia o combinazione con DMARD), rispetto a quelli, che ha ricevuto MT/DMARD, ci sono stati miglioramenti clinicamente significativi nel grado di compromissione funzionale (HAQ-DI), stanchezza (FA-F, valutazione funzionale della fatica nelle malattie croniche), così come il miglioramento come indicatori di fisico, e indicatori di salute mentale secondo il questionario SF-36.

K 24 proporzione settimanale di pazienti, che ha avuto un miglioramento clinicamente significativo in HAQ-DI (definito come una diminuzione individuale del punteggio totale di > 0.25), durante la terapia con tocilizumab era significativamente più alto, rispetto alla terapia con placebo + MT/BPVP.

Tocilizumab in monoterapia, e in combinazione con DMARD/MT, statisticamente significativa (p<0.0001), porta ad un aumento dell'emoglobina 24 settimana. L'aumento maggiore è stato osservato nei pazienti con anemia cronica., associata ad artrite reumatoide. L'emoglobina media è aumentata a 2 settimana ed è rimasta all'interno dell'intervallo normale per tutti 24 settimane.

Dopo l'introduzione del tocilizumab, si è verificata una rapida diminuzione dei valori medi dei parametri della fase acuta., La proteina C-reattiva, VES e amiloide sierica A, così come una diminuzione del numero di piastrine entro i valori normali.

Attemra: farmacocinetica

I parametri farmacocinetici di tocilizumab non cambiano nel tempo. Il più grande aumento dose-dipendente di AUC e Cmax_min noto per le dosi 4 e 8 mg/kg ogni quattro settimane. C_max aumenta in proporzione diretta all'aumento della dose. Allo stato stazionario, calcolate AUC e C_min erano dentro 2.7 e 6.5 volte superiore alla dose 8 mg/kg rispetto alla dose 4 mg / kg, rispettivamente.

Per tocilizumab alla dose 8 mg / kg ogni 4 della settimana, i seguenti indicatori sono tipici: media stimata (± deviazione standard) AUC allo stato stazionario - 35000 ± 15500 h x mcg / ml, C_min e C_max – 9,74±10,5 µg/ml e 183±85,6 µg/ml, rispettivamente. Coefficienti cumulativi per AUC e C_maх stringhe: 1.22 e 1.06, rispettivamente. Il fattore di cumulo era maggiore per C_min (2.35), che era previsto a causa della clearance non lineare a basse concentrazioni. Lo stato di equilibrio è stato raggiunto dopo la prima iniezione e dopo 8 e 20 settimane per C_max, AUC и C_min, rispettivamente.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, l'eliminazione di tocilizumab dalla circolazione sistemica è bifasica.. Nei pazienti con artrite reumatoide, V_D è 3.5 l, periferico - 2.91 l, e (V)_D in equilibrio è 6.41 l.

Detrazione

La clearance totale di tocilizumab dipende dalla concentrazione ed è la somma della clearance lineare e non lineare. Il gioco lineare è 12.5 ml / h. gioco non lineare, a seconda della concentrazione, è più importante a basse concentrazioni di tocilizumab. A concentrazioni più elevate di tocilizumab, predomina la clearance lineare a causa della saturazione della via non lineare della clearance. T_1/2 dipende dalla concentrazione. All'equilibrio, l'effettivo T_1/2 per tolicizumab alla dose 8 mg/kg una volta al giorno 4 le settimane sono diminuite con una diminuzione della concentrazione negli intervalli tra le somministrazioni da 14 a 8 giorni.

Farmacocinetica in situazioni cliniche particolari

La farmacocinetica di tocilizumab non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica..

La farmacocinetica di tocilizumab non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale.. Nella maggior parte dei pazienti, preso in considerazione nell'analisi farmacocinetica di popolazione, aveva una funzionalità renale normale o una lieve compromissione renale (CC secondo le formule Cockcroft-Golta < 80 ml/min e ≥ 50 ml / min), che non ha influenzato la farmacocinetica di tocilizumab.

Nei pazienti anziani non è richiesto un aggiustamento della dose di tocilizumab, così come sesso e razza.

Attemra: testimonianza

• artrite reumatoide con attività moderata o grave negli adulti in monoterapia, e in combinazione con metotrexato e/o altri farmaci antinfiammatori di base.

Attemra: regime di dosaggio

Il farmaco viene somministrato per via endovenosa in una dose 8 mg/kg per almeno 1 no, 1 una volta ogni 4 della settimana.

Aktemru^® allevato a 100 ml sterile 0.9 % soluzione di cloruro di sodio in condizioni asettiche.

La sicurezza e l'efficacia di tocilizumab in bambini non impostato.

Aggiustamenti della dose per anziani non richiesto.

Aggiustamenti della dose per pazienti insufficienza renale non richiesto.

La sicurezza e l'efficacia di tocilizumab in I pazienti con insufficienza epatica Io non sono stati studiati.

Regole per la preparazione e conservazione della soluzione

La quantità richiesta del farmaco dal calcolo 0.4 ml 1 kg di peso corporeo (0.4 ml / kg) raccolti in condizioni asettiche e diluiti alla concentrazione calcolata nel flacone per infusione (pacchetto) da 0.9 % soluzione iniettabile di cloruro di sodio (la soluzione deve essere sterile e apirogena). Capovolgere delicatamente la fiala per mescolare. (pacchetto) per evitare la formazione di schiuma. Prima dell'introduzione della soluzione deve essere ispezionata per l'assenza di materiale estraneo o scolorimento.

Soluzione per infusione preparata di Actemra^® fisicamente e chimicamente stabile c 0.9 % soluzione di cloruro di sodio per 24 h ad una temperatura di 30 ° C.

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione preparata deve essere utilizzata immediatamente..

Se il farmaco non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione della soluzione preparata sono a carico dell'utilizzatore e non devono eccedere 24 h ad una temperatura compresa tra 2°C e 8°C e solo se, se la preparazione della soluzione è stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Attemra: effetto collaterale

Determinazione della frequenza di reazioni avverse: Spesso (≥ 1/10), spesso (≥ 1/100 e < 1/10), raramente (≥ 1/1000 e < 1/100).

Infezione: Spesso – infezione del tratto respiratorio superiore; spesso - flegmona, infezione, causata dal tipo Herpes simplex 1 è Herpes zoster; raramente - diverticolite. Malattie infettive gravi sono state registrate durante il follow-up a lungo termine., incl. polmonite, flegmona, infezione, causata da Herpes zoster, gastroenterite, diverticolite, sepsi, artrite batterica, riattivazione di infezioni latenti, incl. micobatterico.

Sulla parte del sistema digestivo: spesso - ulcere della bocca, gastrite; raramente - stomatite.

CNS: spesso - mal di testa, vertigini.

Sistema cardiovascolare: spesso - aumento della pressione sanguigna.

Le reazioni dermatologiche: spesso - eruzione cutanea, prurito; raramente - orticaria.

Reazioni allergiche: reazioni di ipersensibilità - raramente, incl. reazioni anafilattiche (in 0.3 % pazienti).

Dai parametri di laboratorio: spesso - leucopenia, neutropenia, ipercolesterolemia, aumento delle transaminasi epatiche; raramente – ipertrigliceridemia, aumento della bilirubina totale.

Attemra: Controindicazioni

• malattie infettive attive (incl. tubercolosi);
• gravidanza;
• lattazione (l'allattamento al seno);
• ipersensibilità al tocilizumab o ad altri componenti del farmaco.

DA cautela il farmaco deve essere utilizzato per infezioni ricorrenti nella storia, comorbilità, predisponendo alle infezioni (incl. diverticolite, diabete), con malattia epatica in fase attiva o con insufficienza epatica, con neutropenia.

Attemra: Gravidanza e allattamento

Sicurezza ed efficacia di Actemra^® durante la gravidanza non sono ben compresi..

IN studi sperimentali somministrazione animale di Actemra^® in dosi elevate aumenta il rischio di aborti spontanei/morte embrio-fetale. Il potenziale rischio per l'uomo è sconosciuto..

Sconosciuto, Il tocilizumab viene escreto nel latte materno?. Nonostante l'escrezione di IgG endogene nel latte materno, l'assorbimento sistemico del farmaco durante l'allattamento è improbabile a causa della rapida degradazione proteolitica di tali proteine ​​nell'apparato digerente.

Attemra: Istruzioni speciali

Non inizi il trattamento con Actemra^® pazienti con malattie infettive attive. Con lo sviluppo di infezioni gravi, terapia con Actemra^® deve essere interrotto fino a quando l'infezione non è stata eliminata. Si deve usare cautela quando si usa Actemra^® in pazienti con una storia di malattie infettive ricorrenti, così come le comorbidità, predisponendo alle infezioni (ad esempio,, nei diverticoli, diabete).

Quando trattato con Actemra^® aumento del rischio di sviluppare gravi malattie infettive (polmonite, flegmona, Fuoco di Sant'Antonio, gastroenterite, diverticolite, sepsi, artrite batterica). In rari casi, infezioni gravi sono state fatali. Sono stati registrati casi isolati di infezioni opportunistiche, sensibile alla terapia (polmonite, causata da Pneumocystis jirovecii e Mycobacterium avium).

Particolare attenzione deve essere prestata per rilevare precocemente infezioni gravi nei pazienti con artrite reumatoide., ricevere farmaci biologici, poiché i segni o i sintomi di infiammazione acuta possono essere offuscati, a causa della soppressione della reazione di fase acuta. I pazienti devono essere istruiti a rivolgersi immediatamente a un medico per qualsiasi sintomo., indicando un'infezione, allo scopo di una diagnosi tempestiva e di prescrivere il trattamento necessario.

L'immunizzazione con vaccini vivi e vivi attenuati non deve essere eseguita in concomitanza con la terapia con Actemra.^®, poiché la sicurezza di una tale combinazione non è stata stabilita. Non ci sono dati sulla trasmissione secondaria dell'infezione da parte dei pazienti, ricevere vaccini vivi, ai pazienti, ricevere tocilizumab.

Con l'introduzione del farmaco in alcuni casi si osservano reazioni all'infusione. (fenomeni individuali, che si verificano durante l'infusione o durante 24 ore dopo). Durante l'infusione si sono verificati principalmente episodi di aumento della pressione sanguigna, e durante 24 h - reazioni cutanee (eruzione cutanea, orticaria). Questi effetti non hanno limitato la possibilità di terapia..

Durante la seconda e la quinta infusione di Actemra^® sono state osservate reazioni anafilattiche e gravi reazioni di ipersensibilità (in 0.3% pazienti). I farmaci necessari per il trattamento delle reazioni anafilattiche devono essere disponibili per l'uso immediato durante l'uso di Actemra.^®.

Si deve usare cautela nei pazienti con malattia epatica attiva o insufficienza epatica, dalla terapia con Actemra^®, soprattutto contemporaneamente al metotrexato, può essere associato ad un'elevata attività delle transaminasi epatiche.

Aumento transitorio dell'attività ALT/AST di oltre 3 tempi relativi all'ULN è stato osservato in 2.1% pazienti, trattati con tocilizumab 8 mg / kg, e 6.5 % pazienti, trattati con tocilizumab 8 mg/kg in combinazione con DMARD. Aggiunta di farmaci potenzialmente epatotossici (metotressato) tocilizumab ha portato ad un aumento della frequenza dell'aumento dell'attività enzimatica. Aumento dell'attività ALT/AST di oltre 5 tempi relativi all'ULN è stato osservato in 0.7% pazienti, trattati con tocilizumab in monoterapia, e 1.4% pazienti, trattati con tocilizumab in combinazione con DMARD, la maggior parte dei pazienti ha interrotto il trattamento. Questi cambiamenti non sono stati associati ad un aumento clinicamente significativo dei livelli di bilirubina diretta., segni clinici di epatite o insufficienza epatica.

Actemra deve essere usato con cautela^® pazienti con neutropenia. Ridurre il numero di neutrofili di seguito 1.0 X 10⁹/ml annotato in 3.4%, e inferiore 0.5 X 10⁹/ml - tu 0.3 % pazienti, trattato con Actemra^® dose 8 mg/kg in combinazione con DMARD, nessuna chiara associazione con lo sviluppo di infezioni gravi. Con conta assoluta dei neutrofili < 0.5 X 10⁹/l Trattamento con Actemra^® non consigliato.

C'è un aumento del metabolismo dei lipidi (colesterolo totale, HDL, LDL, trigliceridi). Nella maggior parte dei pazienti, l'indice aterogenico non è aumentato., e un aumento del livello di colesterolo totale è stato effettivamente corretto da farmaci ipolipemizzanti.

In 1.4% i pazienti avevano anticorpi contro tocilizumab, 0.2% di cui ha avuto reazioni allergiche. In 1% pazienti, che hanno anticorpi neutralizzanti, riducendo l'efficacia della terapia con Actemra^® durante l'intero corso di 96 settimane non è stato osservato.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e meccanismi di gestione

Non sono stati condotti studi sugli effetti del farmaco sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Basata sul meccanismo di azione e protezione profilo, Attemra^® non dispone di tale azione.

Attemra: overdose

Dati disponibili sul sovradosaggio di Actemra^® limitato. In un caso di sovradosaggio non intenzionale del farmaco a una dose 40 mg/kg in un paziente con mieloma multiplo, non sono state osservate reazioni avverse. Non ci sono state reazioni avverse gravi anche nei volontari sani., che ha ricevuto una singola dose di Actemra^® a una dose di 28 mg / kg, sebbene sia stata osservata neutropenia, che influiscono sulla riduzione della dose.

Attemra: interazione farmacologica

Uso concomitante di farmaci per il trattamento dell'artrite reumatoide, come il metotrexato, clorochina e suoi derivati, immunosoppressori (azatioprina, leflunomide), GCS (prednisolone e derivati), acido folico e suoi derivati, FANS (diclofenac, Ibuprofene, naproxene, meloxicam, celecoxib e altri inibitori della COX-2), analgesici (paracetamolo, codeina e suoi derivati, tramadol), non influisce sulla farmacocinetica di tocilizumab.

Non sono stati condotti studi sull'uso combinato di tocilizumab con altri DMARD biologici..

La formazione di enzimi del sistema CYP450 è inibita dalle citochine, stimolando l'infiammazione cronica. Pertanto, è previsto, che qualsiasi droga, con un pronunciato effetto antinfiammatorio, come tocilizumab, può normalizzare l'attività dell'enzima CYP450. Ciò è di rilevanza clinica per i substrati del CYP450 con un indice terapeutico ristretto., per i quali le dosi sono selezionate individualmente. All'inizio del corso di terapia con Actemra^® pazienti, ricevere medicinali simili, l'effetto terapeutico deve essere attentamente monitorato (ad esempio,, per warfarin) o concentrazione di farmaci (ad esempio,, per la ciclosporina) e, se necessario, aggiustare la dose individualmente.

Attemra: termini di erogazione dalle farmacie

Il farmaco viene rilasciato sotto la prescrizione.

Attemra: termini e condizioni di conservazione

Il farmaco deve essere conservato lontano dalla portata dei bambini, luogo buio a una temperatura di 2 ° e 8 ° C; Non congelare. Data di scadenza – 2 anno 6 mesi.