Asam zoledronic

Ketika ATH:
M05BA08

Ciri.

Putih bubuk kristal. Sangat baik larut dalam larutan NaOH 1N 0,, sukar larut dalam air (pH 0,7% larutan asam zoledronovoj dalam air selama tentang 2,0) dan 0, 1N HCL, praktis tidak larut dalam pelarut organik.

Aksi farmakologi.
Menghambat resorpsi tulang.

Aplikasi.

По данным Dokter Desk Reference (2003), Asam Zoledronic digunakan untuk alasan berikut: hiperkalsemia keganasan; mnozhestvennaya myeloma; tulang metastasis tumor terbukti sólidnoj (Selain terapi antikanker standar).

Kontraindikasi.

Hipersensitivitas (klinis yang signifikan), termasuk. bifosfonatam lain.

Pembatasan berlaku.

Gagal ginjal

Penelitian klinis di SRC yang dikecualikan pasien dengan indikator kreatinin serum >4,5 mg / dL (>400 mmol/l). Dari studi klinis tulang metastasis yang dikecualikan pasien dengan indikator kreatinin serum >3,0 mg / dL (>265 mmol/l). Pasien dengan metastasis tulang tidak direkomendasikan untuk digunakan dalam gagal ginjal berat.

Ada tidak ada data klinis dan pharmacokinetic untuk mendukung dosis atau memilih taktik aman menggunakan zoledronovoj asam dalam gagal ginjal berat. Di GCR pada pasien dengan insufisiensi ginjal berat penggunaan hanya mungkin jika manfaat perkiraan terapi menang atas risiko gagal ginjal, Setelah mempertimbangkan pendekatan terapeutik lainnya tersedia. Pada pasien dengan hiperkalsemia dengan pelanggaran ringan atau sedang asli fungsi ginjal (kreatinin serum <400 mmol / l atau <4,5 mg / dL) penyesuaian dosis tidak diperlukan. Ketika tanda-tanda penurunan fungsi ginjal pada pasien dengan SRC survei yang harus dilakukan untuk mengatasi masalah dominasi manfaat potensial dari perawatan lebih lanjut atas risiko yang mungkin. Pasien, menerima pengobatan untuk tulang metastasis, Ketika tanda-tanda memburuknya ginjal fungsi perawatan harus dihentikan sampai pemulihan ginjal ke tingkat asli.

Gagal hati

Pengalaman aplikasi zoledronovoj asam dalam terapi GCR pada pasien dengan insufisiensi hati dibatasi, dan data yang tidak memungkinkan untuk merekomendasikan dosis tertentu atau taktik aman digunakan pada pasien.

Aplikasi di asma

Pada pasien dengan aspirin-sensitif asma bronkial obstruksi kasus yang diamati pada bifosfonatov lain. Meskipun kurangnya data pada manifestasi tersebut terhadap latar belakang dari pengobatan zoledronovoj asam, Anda harus berhati-hati di janji temu pasien dengan asma aspirin-sensitif.

Kehamilan dan menyusui.

Kontraindikasi pada kehamilan. Dalam aplikasi pada wanita hamil mungkin memiliki efek yang merugikan pada janin. Studi pada hewan pengenalan hamil tikus s/c dosis, 2.4 - 4,8 kali eksposur sistemik pada manusia ketika di/dalam dosis 4 mg (AUC perbandingan) menyebabkan pra-- dan posting kehilangan implan, mengurangi kelangsungan hidup buah-buahan, kelainan kerangka, organ-organ internal dan eksternal Cacat perkembangan. Studi pada wanita hamil belum dilakukan. Jika kehamilan terjadi selama pengobatan, pasien harus diberitahu tentang kemungkinan efek negatif pada janin; wanita usia subur disarankan untuk melindungi diri dari kehamilan.

Diketahui, Apakah asam zoledronic payudara susu pada manusia. Karena banyak obat-obatan infiltrasi payudara susu, dan asam zoledronic untuk waktu yang lama yang disetorkan di tulang, mereka umumnya tidak dianjurkan pada wanita menyusui. Pada saat pengobatan harus berhenti menyusui.

Efek samping.

Hiperkalsemia keganasan

Efek samping dari zoledronovoj asam biasanya ringan dan sementara dan mirip dengan efek samping, ditandai bifosfonatov lain. Di/dalam pengenalan paling sering disertai dengan demam. Kadang-kadang pasien mengembangkan grippopodobnyy sindrom, termasuk demam, panas dingin, nyeri tulang dan/atau artralgiû, Mialgia. Reaksi dari darah, seperti mual dan muntah, ditandai setelah di / perkenalan. Reaksi lokal dengan injeksi, seperti kemerahan dan bengkak, diamati jarang. Dalam kebanyakan kasus, pengobatan non-spesifik, dan gejala mereda dalam waktu 24-48 jam. Melaporkan kasus langka ruam, gatal atau nyeri di dada setelah pengenalan zoledronovoj asam. Seperti bifosfonatov lainnya, kasus yang dilaporkan konjungtivitis dan gipomagniemii.

Dalam dua klinis studi dengan SRC penyimpangan berikut laboratorium parameter pada pasien, diobati dengan asam zoledronovuû pada dosis 4 mg: meningkatkan tingkat whey kreatinin lebih dari 3 kali 2,3% pasien; hipokalsemia (<7 mg / dL) di 1,2%; gipofosfatemiя <2 mg/dl di 51,4% dan <1 mg/dl — 1,4%.

Di bawah ini adalah efek samping, terdaftar dengan frekuensi ≥ 10% antara 86 pasien dalam dua multicentre, studi terkontrol di GCR, diobati dengan asam zoledronovuû pada dosis 4 mg. Frekuensi secara keseluruhan efek samping pada pasien 94,2%.

Dari sistem saraf dan organ indera: insomnia (15,1%), alarm (14,0%), perangsangan (12,8%), kebingungan (12,8%).

Sistem cardio-vascular dan darah: anemia (22,1%), gipotenziya (10,5%).

Dari sistem pernapasan: sesak napas (22,1%), batuk (11,6%).

Dari saluran pencernaan: mual (29,1%), sembelit (26,7%), diare (17,4%), sakit perut (16,3%), muntah (14,0%), anoreksia (9,3%).

Metabolisme: gipofosfatemiя (12,8%), kaliopenia (11,6%), gipomagniemiya (10,5%).

Dengan sistem genitourinari: Infeksi saluran kemih (14,0%).

Pada bagian dari sistem muskuloskeletal: nyeri tulang (11,6%).

Lain: demam (44,2%), perkembangan tumor (16,3%), kandidomikoz (11,6%).

Tumor metastasis multiple myeloma dan tulang sólidnyh

Dalam empat dikendalikan multicentre studi di 1099 pasien dengan osea metastasis, tingkat total efek samping 98%, efek samping berikut telah diamati dengan frekuensi ≥ 10% (persentase dalam kurung dalam kelompok plasebo — 445 pasien):

Dari sistem saraf dan organ indera: sakit kepala - 18% (10%), pusing (dengan pengecualian Vertigo) - 14% (11%), insomnia — 14% (15%), parestesia- 12% (6%), Depresi - 12% (9%), hypoesthesia- 10% (8%), kecemasan adalah 9% (8%).

Sistem cardio-vascular dan darah (hematopoiesis, hemostasis): anemia — 29% (26%), neutropenia- 11% (8%).

Dari sistem pernapasan: sesak napas adalah 24% (20%), batuk - 19% (13%), infeksi saluran pernapasan bagian atas 8% (6%).

Dari saluran pencernaan: mual - 43% (35%), muntah adalah 30% (25%), sembelit - 28% (35%), diare - 22% (17%), sakit perut- 12% (10%), penurunan nafsu makan — 11% (9%), Anoreksia — 20% (22%).

Pada bagian dari sistem muskuloskeletal: nyeri tulang adalah 53% (60%), mialgia- 21% (15%), arthralgia - 18% (13%), sakit punggung — 10% (6%).

Untuk kulit: alopecia 11% (7%), Dermatitis- 10% (8%).

Lain: kelelahan - 36% (28%), panas- 30% (18%), kelemahan adalah 21% (23%), edema pada tungkai bawah adalah 19% (17%), menggigil — 10% (5%), perkembangan ganas novoobrazovaniâ15% (16%), mengurangi berat badan- 13% (13%), dehidrasi — 12% (12%), infeksi saluran kemih- 11% (9%).

Dalam empat dikendalikan multi-pusat studi pada pasien dengan tulang metastasis, diobati dengan asam zoledronovuû pada dosis 4 mg, ditandai dengan berikut penyimpangan laboratorium parameter (dalam kurung persentase plasebo):

meningkatkan tingkat whey kreatinin lebih dari 3 kali 1,3% (0,8%) dan lebih 4 kali 0,4% (0%) pasien; hipokalsemia <7 mg/dl di 0,7% (0%) dan <6 mg/dl di 0,6% (0,2%); gipofosfatemiя <2 mg/dl di 9,2% (3,1%) dan <1 mg/dl — 0,6% (0,2%); gipermagniemiya >3 mèkv/l- 1,8% (1,9%); gipomagniemiya <0,7 mèkv/l- 0,2% (0%) pasien.

Nefrotoksisitas

Dalam sebuah studi dengan tulang metastasis penurunan fungsi ginjal didefinisikan sebagai peningkatan kreatinin serum 0,5 mg/dl pada pasien dengan tingkat awalnya normal kreatinin (<1,4 mg / dL) dan dan 1,0 mg/dl pada pasien dengan nilai-nilai awalnya ditinggikan (≥ 1.4 mg/dl).

Dalam studi ini, frekuensi kerusakan fungsi ginjal pada pasien, diobati dengan asam zoledronovuû 4 mg dalam bentuk 15 menit infus berjumlah untuk multiple myeloma dan kanker payudara 8,8% (pada pasien dengan kreatinin normal dan ditinggikan, masing-masing 9,3% dan 3,8%); dengan sólidnyh tumor — 10,9% (11% dan 9,1% masing-masing); Ketika kanker prostat adalah 15,2% (12,2% dan 40% masing-masing).

Kerja sama.

Studi in vitro ditemukan, protein plasma yang menghubungkan 56% dan efek penghambatan terhadap CYP450 mikrosomaiona enzim hilang. Studi hidup menunjukkan, bahwa asam zoledronic tidak dimetabolisme dan diekskresikan dengan urin dalam bentuk yang dimodifikasi. Studi tentang interaksi obat hidup tidak dilakukan.

Aminoglikozida bisa memperburuk efek gipokal′ciemičeskoe aditif bifosfonatov untuk jangka panjang, Jadi sementara aplikasi sebaiknya hati-hati (dalam studi klinis terhadap asam zoledronovoj fenomena tersebut tidak diamati).

Waspada diangkat dalam kombinasi dengan petlevami dioretikami (gipocalziemii risiko), berpotensi nefrotoksicnami obat lain.

Pada pasien dengan pengerasan myeloma mungkin meningkatkan risiko fungsi ginjal dalam kasus simultan penggunaan Thalidomide telah pergi.

Ada bukti farmasi ketidakcocokan dengan solusi kal′cijsoderžaŝimi (Ringer).

Overdosis.

Ada kasus overdosis akut zoledronovoj asam. Dua pasien menerima dosis 32 mg dalam bentuk infus 5 menit; tidak klinis atau manifestasi laboratorium toksisitas tidak diamati.

Gejala: gipokal′cemiâ yang secara klinis penting, gipofosfatemiя, gipomagniemiya.

Pengobatan: gejala-dalam/dengan pengenalan kalsium glukonat, Natrium kalium fosfat, Magnesium sulfat.

Dosis dan Administrasi.

Gipercalziemia di zlokačesktvennyh tumor: kelayakan asam zoledronovoj harus ditentukan, mempertimbangkan kedua keparahan, dan manifestasi dari GCR. Pengobatan untuk lembut, asimtomatik bentuk hiperkalsemia mungkin hidrasi ditingkatkan cukup hanya dengan memperkenalkan larutan garam (dengan atau tanpa loop dioretikov). Jumlah maksimum yang direkomendasikan dosis di GCR (KSK ≥ 12.0 mg/dl atau 3,0 mmol/l) aku s 4 mg, sebagai single/dalam infus untuk setidaknya, dari 15 m. Pengenalan dosis berulang mungkin, Jika tingkat kalsium tidak menormalkan atau memburuk setelah jelas efek klinis. Interval sebelum pengenalan tidak boleh kurang dari 7 d, yang diperlukan untuk menerapkan efek yang penuh klinis dari dosis awal.

Sepanjang perjalanan perawatan harus memastikan hidrasi yang adekuat (Larutan garam), Namun, Anda harus menghindari berlebihan hidrasi, terutama pada pasien dengan gagal jantung kongestif. Dianjurkan bahwa Anda mempertahankan tentang diuresis 2 l/d seluruh pengobatan. Diuretik dapat digunakan hanya setelah koreksi hipovolemia.

Tumor metastasis multiple myeloma dan tulang sólidnyh: dosis yang dianjurkan - 4 mg/dalam infus selama 15 min setiap 3-4 minggu, Durasi pengobatan dalam studi klinis 12 bulan untuk multiple myeloma dan kanker payudara, 15 bulan untuk kanker prostat dan 9 bulan untuk tumor sólidnyh lain. Pasien juga harus menerima di dalam dosis kalsium obat 500 mg/hari dan multivitamin, mengandung vitamin D berbasis 400 IU / hari.

Kewaspadaan.

Berkaitan dengan kemungkinan penurunan fungsi ginjal klinis yang signifikan sampai gagal ginjal, dosis tunggal tidak melebihi 4 mg dan durasi infus harus tidak kurang dari 15 m.

Bifosfonatы, termasuk. Asam Zoledronic, dapat memberikan efek nefrotoksicescoe, tercermin memburuk fungsi ginjal dan, mungkin, gagal ginjal. Dalam uji klinis risiko fungsi ginjal (didefinisikan sebagai peningkatan tingkat kreatinin serum) secara signifikan lebih tinggi pada pasien, menerima infus selama 5 min dibandingkan pasien, dosis yang sama diperkenalkan selama 15 m. Selain, risiko penurunan fungsi ginjal dan insufisiensi ginjal adalah secara signifikan lebih tinggi di kelompok pasien, tertutup 8 mg, bahkan jika durasi infus 15 m. Meskipun tingkat risiko berkurang dengan pengenalan dosis 4 mg untuk 15 m, perburukan fungsi ginjal masih mungkin. Faktor risiko untuk pelanggaran-pelanggaran tersebut adalah awalnya peningkatan kadar kreatinin serum dan berulang siklus pengobatan bifosfonatami.

Pasien, menerima zoledronovuû asam, Hal ini diperlukan untuk menentukan tingkat kreatinin serum sebelum pengenalan setiap. Penurunan fungsi ginjal pada pasien dengan tulang metastasis, Anda harus membatalkan pengenalan dosis reguler. Dalam mengidentifikasi tanda-tanda penurunan fungsi ginjal pada pasien dengan SRC memerlukan pemeriksaan yang teliti untuk menangani masalah dominasi manfaat potensial dari penggunaan asam zoledronovoj atas risiko yang mungkin.

Setelah memulai terapi memerlukan hati-hati pemantauan tingkat kalsium, Fosfor, magnesium dan kreatinin serum, Hemoglobin dan hematokrit. Pengembangan Hipokalsemia, gipofosfatemii atau gipomagniemii memerlukan terapi perbaikan jangka pendek. Sebelum pengenalan setiap dosis, sangatlah penting untuk menentukan tingkat kreatinin serum.

Pasien dengan GCR sebelum pengobatan harus rehidrasi memadai. Petleve dioretiki menggabungkan dengan asam zoledronovoj dengan hati-hati (pengembangan gipokal′ciemiii) dan hanya setelah hidrasi cukup mencapai.

Kerja sama