Interaksi obat pada tahap pembentukan metabolit

Interaksi sejumlah obat dalam perjalanan distribusi mereka di dalam tubuh dapat dianggap sebagai salah satu tahapan penting dari farmakokinetik yang, yang mencirikan biotransformasi mereka, menuju ke kebanyakan kasus, pembentukan metabolit.

Metabolisme (biotransformasi) - Proses modifikasi kimia obat ke dalam tubuh.

Reaksi metabolisme dibagi menjadi nonsynthetic (ketika obat menjalani transformasi kimia, mengalami oksidasi, pemulihan dan belahan dada hidrolitik atau lebih dari transformasi ini) - Saya фаза метаболизма и Sintetis (Reaksi konjugasi dan lain-lain.) - II фаза. Biasanya, reaksi non-sintetik hanya tahap awal biotransformasi, dan produk yang dihasilkan dapat berpartisipasi dalam reaksi sintetis dan kemudian dihilangkan.

Produk reaksi non-sintetik mungkin memiliki aktivitas farmakologi. Jika zat aktif itu sendiri belum, diperkenalkan ke organisme, dan metabolit setiap, itu disebut prodrug.

Reaksi metabolisme non-sintetik dikatalisasi oleh obat sistem enzim mikrosomal dari retikulum endoplasma sistem enzim hati atau nemikrosomalnyh. Zat-zat ini termasuk: amphetamine, warfarin, imipramine, meprobamate, prokaynamyd, phenacetin, fenitoin, fenobarbital, quinidine.

Dalam reaksi sintetik (Reaksi konjugasi) obat atau metabolit - produk reaksi non-sintetik, menghubungkan dengan substrat endogen (glukuronova, asam sulfat, glisin, Glutamin), bentuk konjugat. Mereka, biasanya, tidak memiliki aktivitas biologis dan, Hal ini senyawa yang sangat polar, filter yang baik, tapi buruk diserap pada ginjal, yang memberikan kontribusi untuk ekskresi cepat mereka dari tubuh.

Reaksi paling umum adalah konjugasi: asetilasi (sulfonamida jalur utama, dan hydralazine, isoniazid dan procainamide); sulfation (reaksi antara zat fenolik atau kelompok alkohol dan sulfat anorganik. Sumber yang terakhir mungkin asam yang mengandung sulfur, misalnya sistein); myetilirovaniye (inaktiviruyutsya nekotorыe kateholaminы, niacinamide, thiouracil). Contoh jenis reaksi metabolit obat yang tercantum dalam Tabel.

Konversi beberapa obat, diambil secara lisan, dasarnya tergantung pada aktivitas enzim, diproduksi oleh mikroflora usus, yang menghidrolisis glikosida jantung tidak stabil, yang secara signifikan mengurangi efek jantung. Enzim, diproduksi oleh mikroorganisme resisten, mengkatalisasi hidrolisis dan asetilasi reaksi, karena yang agen antimikroba kehilangan aktivitas mereka.

Ada contoh, Ketika aktivitas enzimatik mikroflora kontribusi untuk pembentukan obat, yang mengerahkan aktivitas mereka. Jadi, ftalazol (ftalilsulьfatiazol) organisme praktis tidak menunjukkan aktivitas antimikroba, tetapi di bawah pengaruh enzim mikroflora usus adalah dihidrolisis untuk membentuk norsulfazola dan asam ftalat, memberikan efek antimikroba. Dengan partisipasi enzim dari mukosa usus yang dihidrolisis reserpin dan asam asetilsalisilat.

Namun, tubuh utama, Di mana biotransformasi obat, Ini adalah hati. Setelah penyerapan di usus, mereka jatuh melalui vena portal ke hati, mana dan menjalani transformasi kimia.

Melalui obat vena hepatika dan metabolit daripadanya memasuki sirkulasi sistemik. Kombinasi proses ini disebut "efek lulus pertama", atau penghapusan presistemna, sebagai akibat dari yang kuantitas dan efektivitas zat, memasuki aliran darah, dapat bervariasi.

Ini akan dihargai, bahwa obat mereka peroralnom biodostupnost secara individual untuk setiap pasien dan bervariasi untuk masing-masing obat. Zat, mengalami transformasi metabolik yang signifikan di bagian pertama di hati, mungkin tidak memiliki efek farmakologis, seperti lidokain, nitrogliserin. Selain, metabolisme lulus pertama dapat dilakukan tidak hanya di hati, tetapi dalam jeroan lainnya. Sebagai Contoh, klorpromazin lebih dimetabolisme di usus, dari hati.

Pada presistemna untuk penghapusan satu substansi sering dipengaruhi oleh obat lain. Sebagai Contoh, klorpromazin mengurangi "efek lulus pertama" dari propranolol, sebagai akibat dari konsentrasi β-blocker dalam darah.

Penyerapan dan pertama-pass eliminasi dan menentukan bioavailabilitas yang, sebagian besar, efektivitas obat.

Peran utama dalam biotransformasi obat dimainkan enzim dari retikulum endoplasma dari sel-sel hati, sering disebut sebagai enzim mikrosomal. Ada lebih dari 300 obat-obatan, mampu mengubah aktivitas enzim mikrosomal. Zat, meningkatkan aktivitas mereka, Kami mendapat nama induktor.

Reagen enzim hati yang: hipnotik (barbiturat, khloralgidrat), trankvilizatorы (diazepam, xlordiazepoksid, meprobamate), neuroleptik (klorpromazin, trifluoperazine), antikonvulsan (fenitoin), anti-inflamasi (fenilbutazon), antibiotik tertentu (rifampisin), Yg mengeluarkan air kencing (spironolactone) dan lain-lain.

The induser aktif sistem enzim hati juga dianggap suplemen diet, Jumlah kecil alkohol, kopi, insektisida diklorinasi (dikhlordifyeniltrikhloretan (DDT), geksaxloran). Dosis kecil obat-obatan tertentu, seperti fenobarbital, fenilbutazon, nitrat, dapat merangsang metabolisme sendiri (autoindukciâ).

Penunjukan bersama dua obat, salah satunya menginduksi enzim hati, dan yang kedua dimetabolisme di hati, dosis kedua harus ditingkatkan, dan penghapusan induktor - lebih rendah. Sebuah contoh klasik dari kerja sama tersebut - kombinasi antikoagulan tidak langsung, dan fenobarbital. Studi khusus telah menunjukkan, apa di 14% kasus penyebab pendarahan dalam pengobatan antikoagulan adalah penghapusan obat, menginduksi enzim mikrosomal hepatik.

Kegiatan Mendorong sangat besar enzim hati mikrosomal memiliki rifampisin antibiotik, agak kurang - fenitoin dan meprobamate.

Fenobarbital dan induser lain dari enzim-enzim hati tidak dianjurkan untuk digunakan dalam kombinasi dengan asetaminofen dan obat lain, produk biotransformasi senyawa awal beracun. Kadang-kadang induser enzim hati digunakan untuk mempercepat biotransformasi senyawa (metabolit), asing bagi tubuh. Tak fenobarbital, yang mempromosikan pembentukan glucuronides, Hal ini dapat digunakan untuk pengobatan penyakit kuning, gangguan konjugasi bilirubin dengan asam glukuronat.

Induksi enzim mikrosomal sering dianggap sebagai tidak diinginkan, sebagai mempercepat biotransformasi obat menyebabkan tidak aktif atau senyawa kurang aktif dan untuk mengurangi efek terapi. Sebagai Contoh, Rifampicin dapat mengurangi efektivitas pengobatan dengan glukokortikosteroid, yang mengarah ke dosis yang lebih tinggi dari persiapan hormonal.

Lebih jarang sebagai akibat dari biotransformasi zat obat terbentuk atas senyawa aktif, Khususnya, dalam pengobatan furazolidone untuk 4-5 hari dalam tubuh terakumulasi dvuoksietilgidrazin, yang menghambat monoamine oxidase (MAO) dan aldehida dehidrogenase, mengkatalisis oksidasi aldehida ke asam. Oleh karena itu, pasien, mengambil furazolidone, tidak minum alkohol, karena konsentrasi asetaldehida darah, terbentuk dari etil alkohol, dapat mencapai tingkat, di mana ada efek toksik diucapkan metabolit ini (Sindrom asetaldehida).

Obat-obatan, mengurangi atau blok aktivitas enzim hati, Kami menerima nama inhibitor.

Zat obat, menghambat aktivitas enzim hati, termasuk analgesik narkotika, antibiotik tertentu (aktinomisin), antidepresan, cimetidine, dll. Sebagai hasil dari kombinasi obat, salah satunya menghambat enzim hati, Memperlambat laju metabolisme zat obat lainnya, meningkatkan konsentrasi dalam darah dan risiko efek samping. Jadi, H antagonis gistaminovыh₂-repeptorov cimetidine dosis-dependen menghambat aktivitas enzim hati dan memperlambat metabolisme antikoagulan tidak langsung, yang meningkatkan kemungkinan perdarahan, dan β-blocker, yang menyebabkan bradikardia dan hipotensi. Mungkin penghambatan metabolisme langsung antikoagulan quinidine. Mengembangkan kerjasama dengan efek samping tersebut dapat saja berat. Kloramfenikol menghambat pertukaran tolbutamide, diphenylhydantoin dan neodikumarina (etil bïskwmacetata). Ini menggambarkan perkembangan koma hipoglikemik dalam terapi kombinasi dengan kloramfenikol dan tolbutamide. Dikenal kasus fatal saat menunjuk pasien azathioprine atau mercaptopurine dan allopurinol, menghambat xantin oksidase dan memperlambat metabolisme obat imunosupresif.

Kemampuan beberapa agen melanggar metabolisme lain kadang-kadang sengaja digunakan dalam praktek medis. Sebagai Contoh, Disulfiram digunakan dalam pengobatan alkoholisme. Blok obat ini metabolisme etanol pada langkah asetaldehida, akumulasi yang menyebabkan ketidaknyamanan. Demikian pula, ada juga agen metronidazole dan antidiabetes dari kelompok sulfonilurea.

Semacam blokade aktivitas enzim yang digunakan dalam kasus-kasus keracunan dengan metil alkohol, Toksisitas ditentukan formaldehida terbentuk di dalam tubuh di bawah pengaruh alkohol dehidrogenase enzim. Hal ini juga mengkatalisis konversi etanol menjadi asetaldehida, dan afinitas enzim untuk di atas etil alkohol, dari metil. Oleh karena itu, jika Anda adalah salah satu dari dua alkohol, enzim mengkatalisis biotransformasi terutama etanol, dan formaldehid, memiliki toksisitas lebih tinggi secara signifikan, chyem uksusnyi aldehyde, dibentuk pada lebih sedikit. Demikian, Etil alkohol dapat digunakan sebagai penangkal (antidota) dalam kasus keracunan dengan metil alkohol.

Etanol perubahan biotransformasi banyak zat obat. Satu penggunaan blok inaktivasi dan berbagai obat-obatan dapat meningkatkan efeknya. Pada tahap awal kegiatan alkoholisme enzim mikrosomal hati dapat meningkatkan, yang mengarah ke melemahnya aksi obat karena percepatan biotransformasi. Seberang, pada tahap selanjutnya dari alkoholisme, ketika banyak hati melanggar, harus dipertimbangkan, bahwa tindakan obat, biotransformasi dalam hati rusak, secara signifikan dapat memperburuk.

Interaksi obat pada tingkat metabolisme dapat diwujudkan melalui perubahan aliran darah hati. Dikenal, bahwa faktor-faktor yang membatasi metabolisme obat dengan efek diucapkan eliminasi utama (propranolol, verapamil, dan sejenisnya.) - Apakah jumlah aliran darah hati dan pada tingkat lebih rendah aktivitas hepatosit. Dalam hal ini, obat-obatan, mengurangi aliran darah hati daerah, mengurangi tingkat metabolisme dari kelompok obat dan meningkatkan konten mereka dalam plasma darah.