Vorikonazol
Ketika ATH:
J02AC03
Ciri.
Aplikasi sistem antijamur dari kelompok triazol.
Putih atau berwarna terang bubuk. Berat molekul 349,31.
Aksi farmakologi.
Antijamur.
Aplikasi.
Invasif aspergillosis; bentuk parah dari infeksi Candida invasif (termasuk Сandida krusei), Tahan flukonazol; kandidiasis esofagus, menyebabkan Сandida albicans, pasien immunocompromised; infeksi jamur yang parah, menyebabkan Scedosporium spp. dan Fusarium spp.; infeksi jamur parah toleran atau tahan api untuk obat lain; pencegahan "terobosan" infeksi jamur pada pasien demam dengan kelompok berisiko tinggi (termasuk. setelah transplantasi sumsum tulang, dengan latar belakang kekambuhan leukemia).
Kontraindikasi.
Hipersensitivitas, penggunaan simultan dengan substrat CYP3A4 - terfenadine, astemizolom, cizapridom, pimozidom, xinidinom, sirolimusom, alkaloid ergot (ergotamin, digidroergotamin), aplikasi simultan inducer dari CYP450 - rifampisin, carbamazepine dan long-acting barbiturate (seperti fenobarbital), ritonavirom (400 mg setiap 12 tidak), EFV (cm. "Interaksi").
Pembatasan berlaku.
Hipersensitivitas terhadap azol lainnya, gagal hati yang parah, insufisiensi ginjal berat (bila diberikan secara parenteral), Umur ke 2 tahun (Keamanan dan kemanjuran belum didirikan).
Kehamilan dan menyusui.
Penelitian pada hewan telah menunjukkan, yang vorikonazol dalam dosis tinggi memiliki efek toksik pada fungsi reproduksi. Vorikonazol menunjukkan efek teratogenik pada tikus (sumbing, gidronefroz / gidroureter), Dosis awal 10 mg / kg (0,3 dosis pemeliharaan direkomendasikan berdasarkan mg / m2), dan efek embriotoksik pada kelinci pada dosis 100 mg / kg (di 6 RAP kali lebih tinggi dalam hal mg / m2). Efek lain yang termasuk dalam tikus: pengurangan penulangan dari vertebra sakral dan ekor, Tengkorak, kemaluan dan tulang hyoid, rusuk tambahan, anomali segmen sternum, dilatasi ureter / pelvis renalis. Di semua tingkat dosis plasma estradiol pada tikus hamil berkurang. Penggunaan vorikonazol pada tikus menyebabkan peningkatan dalam durasi kehamilan dan persalinan yang sulit, Ini dikaitkan dengan peningkatan kematian perinatal dari anak sapi dengan dosis 10 mg / kg. Dalam kelinci, terjadi peningkatan embrioletalnosti, menurun bobot janin, dan peningkatan kejadian perubahan skeletal, serviks tulang rusuk dan tempat vnegrudinnyh pengerasan.
Dalam kasus vorikonazol selama kehamilan atau jika terjadi kehamilan selama pengobatan dengan pasien vorikonazol harus diberitahu tentang risiko potensial terhadap janin.
Kategori tindakan menghasilkan FDA - D. (Ada bukti dari risiko efek samping obat pada janin manusia, diperoleh dalam penelitian atau praktek, Namun, potensi manfaat, terkait dengan obat dalam hamil, mungkin membenarkan penggunaannya, terlepas dari risiko yang mungkin, jika obat yang dibutuhkan dalam situasi yang mengancam jiwa atau penyakit yang parah, ketika agen lebih aman tidak boleh digunakan atau tidak efektif.)
Vorikonazol sebaiknya tidak digunakan pada wanita, menyusui, kecuali, manfaat yang diharapkan melebihi potensi risiko (ekskresi dalam ASI belum diteliti).
Efek samping.
Reaksi samping yang paling umum, ditandai dalam uji klinis, Kami memiliki gangguan penglihatan, demam, ruam, muntah, mual, diare, sakit kepala, keracunan darah, edema perifer, sakit perut, gangguan pernafasan. Meningkatkan indikator tes hati, ruam, dan visual yang gangguan - efek samping, terkait dengan pengobatan, yang paling sering menyebabkan penghentian terapi dengan vorikonazol.
Efek samping, diamati ketika menggunakan vorikonazol dan, mungkin, Ini telah dikaitkan dengan pengobatan (n = 1493):
Dari sistem saraf dan organ indera: sakit kepala (3,2%), halusinasi (2,5%), pusing (1,3%), penglihatan kabur (20,6%), ketakutan dipotret (2,4%), perubahan warna (1,3%), perdarahan di retina (0,2%).
Sistem cardio-vascular dan darah (hematopoiesis, hemostasis): takikardia (2,5%), peningkatan tekanan darah (1,9%), penurunan tekanan darah (1,7%, vasodilatasi (1,5%), trombositopenia (0,5%), anemia (0,1%), leukopenia (0,3%), pansitopenia (0,1%).
Dari saluran pencernaan: mual (5,9%), muntah (4,8%), kelainan tes fungsi hati (2,7%), peningkatan tes fungsi hati (1,9%), termasuk. peningkatan AP (3,6%), AKU S (1,9%), GOLD (1,8%), bilirubin (0,8%); sakit perut (1,7%), diare (1,1%), ikterus kolestatik (1,1%), mulut kering (1,0%), penyakit kuning (0,2%).
Dengan sistem genitourinari: edema perifer (1,1%), gangguan fungsi ginjal (0,5%), gagal ginjal akut (0,5%), peningkatan kreatinin (0,3%).
Reaksi alergi: ruam (5,8%), ruam maculo-papular (1,1%), gatal (1,1%).
Lain: demam (6,2%), panas dingin (4,1%), kaliopenia (1,6%), gipomagniemiya (1,1%), sakit dada (0,9%).
Gangguan visual. Ketika pengobatan vorikonazol gangguan penglihatan sering. Sekitar 30% pasien yang mengalami pelanggaran persepsi visual: penglihatan kabur, perubahan penglihatan warna atau fotofobia. Gangguan visual bersifat sementara dan sepenuhnya reversibel, dalam banyak kasus mereka menghilang secara spontan dalam 60 m. Penggunaan berulang vorikonazol ditandai melemahnya keparahan mereka. Gangguan visual biasanya mudah diungkapkan, jarang memerlukan penghentian pengobatan dan tidak menyebabkan konsekuensi dalam jangka panjang. Tunanetra dapat berhubungan dengan konsentrasi plasma yang lebih tinggi dan / atau dosis obat.
Mekanisme perkembangan mereka tidak diketahui, meskipun, mungkin, PM bekerja pada retina. Dalam studi tentang dampak vorikonazol pada fungsi retina pada sukarelawan sehat menunjukkan penurunan amplitudo gelombang di electroretinogram yang (Rpm). Perubahan ERG tidak meningkat dengan pengobatan terus untuk 29 hari dan benar-benar menghilang setelah penghapusan vorikonazol. Pengaruh terapi jangka panjang dengan vorikonazol (lebih 29 hari-hari) pada fungsi visual tidak diketahui.
Reaksi kulit. Sering disebutkan dalam penerapan reaksi kulit vorikonazol, tapi perlu dicatat, pasien ini memiliki kondisi medis serius yang mendasari saat mengambil obat lain. Dalam kebanyakan kasus lesi yang sedikit atau cukup diungkapkan. Dalam kasus yang jarang terjadi, pengobatan dengan vorikonazol mengembangkan reaksi kulit yang parah, termasuk sindrom Stevens-Johnson, nekrolisis epidermal toksik dan eritema multiforme.
Ketika letusan pasien harus dipantau secara seksama, dan dengan perkembangan kulit berubah vorikonazol dianjurkan untuk membatalkan. Pasien, menerima terapi jangka panjang dengan vorikonazol, dapat mengembangkan reaksi kulit photosensitivity (cm. Kewaspadaan).
Efek samping yang kurang umum, vstrechavshyesya di <1% Semua pasien, vorikonazol poluchavshih, termasuk relawan sehat (Total n = 2090):
Dari sistem saraf dan organ indera: kelemahan, kebingungan, depresi, alarm, gempa, ažitaciâ, paresthesia, ataxia, cephaledema, giperesteziya, Sindrom Guillain Barre, Sindrom ekstrapiramidal, nistagmo, pengurangan atau peningkatan persepsi visual, kabut, .Aloe, optik neuritis, papilledema, scleritis, diplopia, gangguan oculomotor, aglia, atrofi optik, pelanggaran persepsi rasa.
Sistem cardio-vascular dan darah (hematopoiesis, hemostasis): Fibrilasi atrium atau ventrikel, bradikardia, takikardia supraventricular, DARI блокада, ʙigeminija, Perpanjangan QT, fibrilasi ventrikel, kardiomegalija, cardiomyopathy, hemorrhagic / stroke iskemik, gagal jantung, endokardit, aritmia, gagal jantung, infark miokard, tromboflebit, radang urat darah, anemia (termasuk. yg besarnya luar biasa, normo- atau mikrositik, megaloblastnaya, aplastik), limfadenopati, agranulositosis, DIC, limfangit.
Dari sistem pernapasan: sindrom gangguan pernapasan, edema paru, radang dlm selaput lendir.
Dari saluran pencernaan: radang selaput perut, peningkatan kadar gamma glutamil transferase- (GGT), LDH, bilirubin, cheilitis, cholelithiasis, kolesistitis, sembelit, duodenitis, pembesaran hati, radang gusi, glositis, hepatitis, gagal hati, pankreatitis, pembengkakan lidah, kolitis psevdomembranoznыy, pechenochnaya koma.
Dengan sistem genitourinari: hematuria, peningkatan BUN, albuminuria, giok, ginjal nekrosis tubular.
Untuk kulit: fotosensitifitas, alopecia, dermatitis eksfoliatif, purpura, TEN (Sindrom Lyell), eksim, psorias, ganas eritema eksudatif (Stevens-Johnson syndrome), gatal-gatal, angioedema, diskoid lupus eritematosus, eritema multiforme.
Reaksi alergi: busung, pembengkakan wajah, Reaksi anafilaktoid (termasuk. pembilasan, Berkeringat, takikardia, sesak napas, keadaan pingsan, mual, gatal dan ruam kulit).
Lain: asites, selulitis, gejala seperti flu, hipertermia, sindrom nyeri (termasuk. sakit punggung, nyeri di samping, nyeri panggul, sakit dada), radang sendi, Reaksi "graft versus tuan rumah", Butiran, infeksi, termasuk. infeksi bakteri dan jamur, penyakit pada membran mukosa, keracunan darah, insufisiensi dari korteks adrenal, Hiper- atau hipotiroidisme, gipoglikemiâ, hiperkolesterolemia, eozinofilija. Reaksi lokal - nyeri, infeksi / peradangan di tempat suntikan.
Tes fungsi hati. Insiden keseluruhan peningkatan klinis yang signifikan pada pasien dengan transaminase, vorikonazol poluchavshih, - 13,4%. Disfungsi hati dapat berhubungan dengan konsentrasi plasma yang lebih tinggi dan / atau dosis obat. Dalam kebanyakan kasus, kelainan fungsi hati indikator menghilang dengan pengobatan lanjutan (tanpa mengubah dosis, atau setelah koreksi) atau penghentian. Dalam penerapan vorikonazol jarang terlihat kasus hepatotoksisitas berat pada pasien dengan kondisi medis yang serius yang mendasari. Kasus-kasus ini mungkin termasuk kasus penyakit kuning, hepatitis dan insufisiensi hepatoseluler, menyebabkan kematian.
Reaksi, terkait dengan infus. Ketika saya / v infus vorikonazol dapat mengalami reaksi anafilaktoid, termasuk pembilasan, Demam, Berkeringat, taxikardiju, penyempitan di Gruda, sesak napas, keadaan pingsan, mual, gatal dan ruam. Gejala ini terjadi segera setelah dimulainya infus (cm. Kewaspadaan).
Kerja sama.
Vorikonazol dimetabolisme oleh aksi sitokrom P450 isoenzim CYP2C19, CYP2C9 dan CYP3A4. Inhibitor atau induser dari isozim ini mungkin sesuai menyebabkan peningkatan atau penurunan konsentrasi plasma vorikonazol.
Tingkat vorikonazol plasma secara signifikan berkurang, sedangkan aplikasi dengan PM berikut:
Rifampisin (CYP450 inducer) - Rifampisin (600 mg 1 sekali sehari) Dengan mengurangi.max dalam plasma dan AUCt vorikonazol 93 dan 96% masing-masing. Penggunaan seiring vorikonazol dan rifampisin merupakan kontraindikasi (cm. "Contra").
Ritonavir (CYP450 inducer, inhibitor dan substrat CYP3A4) - Ritonavir (400 mg setiap 12 tidak) Dengan mengurangi.max dalam keadaan keseimbangan, dan AUCt vorikonazola, ingestable, rata-rata 66 dan 82% masing-masing. Pengaruh dosis yang lebih rendah dari ritonavir pada konsentrasi vorikonazol belum diketahui. Mapan, yang kembali masuk ke vorikonazol tidak memiliki efek diucapkan pada C.max dalam keadaan keseimbangan, dan AUCt Ritonavir, juga menerima kembali. Penggunaan seiring vorikonazol dan ritonavir (400 mg setiap 12 tidak) kontraindikasi (cm. "Contra").
Carbamazepine dan long-acting barbiturate, termasuk. fenobarbital (induser ampuh CYP450) - Mungkin, secara signifikan mengurangi konsentrasi plasma vorikonazol, meskipun interaksi mereka belum diteliti. Seiring penggunaan vorikonazol dengan carbamazepine dan long-acting barbiturat merupakan kontraindikasi (cm. "Contra").
Efavirenz (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, CYP450 inducer, inhibitor dan substrat CYP3A4) - Dalam keseimbangan efavirenz negara (400 mg 1 sekali sehari dalam) menurun dalam kesetimbangan dengan.max dan AUCt vorikonazol rata 61 dan 77% masing-masing. Vorikonazol pada kesetimbangan (400 mg oral setiap 12 h pada hari pertama, kemudian 200 mg oral setiap 12 h untuk 8 hari-hari) meningkatkan dalam kesetimbangan dengan.max dan AUCt efavirenz dengan rata-rata 38 dan 44% masing-masing. Penggunaan seiring efavirenz dan vorikonazol merupakan kontraindikasi (cm. "Contra").
Vorikonazol menghambat aktivitas sitokrom P450 isoenzim CYP2C19, CYP2C9 dan CYP3A4. Oleh karena itu vorikonazol dapat meningkatkan konsentrasi plasma zat, yang dimetabolisme oleh isoenzim ini CYP450.
Seiring penggunaan vorikonazol dengan PM berikut:
Terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide dan quinidine (substrat CYP3A4) - Meskipun interaksi dengan obat ini belum diteliti, Namun demikian administrasi simultan vorikonazol dengan terfenadine, astemizolom, cizapridom, pimozide, atau quinidine merupakan kontraindikasi, tk. meningkatkan konsentrasi plasma mereka dapat menyebabkan pemanjangan interval QT, dan, dalam kasus yang jarang, untuk pengembangan berkedip / kepakan ventrikel (cm. "Contra").
Sirolimus (substrat CYP3A4) - Dengan vorikonazol povыshaet.max dan AUCt sirolimusa (2 Dosis mg) di 556 dan 1014% masing-masing. Penggunaan seiring vorikonazol dan sirolimus merupakan kontraindikasi (cm. "Contra").
Alkaloid ergot (substrat CYP3A4) - Meskipun interaksi dengan obat ini belum diteliti, Namun demikian vorikonazol dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi ergot (ergotamine dan dihydroergotamine) plasma dan pengembangan ergotism. Seiring penggunaan vorikonazol dengan alkaloid ergot merupakan kontraindikasi (cm. "Contra").
Interaksi dengan vorikonazol dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi obat dalam darah, tercantum di bawah ini. Dalam hal ini, dalam aplikasi simultan mereka membutuhkan pengawasan konstan dan / atau penyesuaian dosis.
Cyclosporine (substrat CYP3A4) - Pada pasien, transplantasi ginjal dan berada dalam keadaan stabil, Dengan vorikonazol povыshaet.max dan AUCt siklosporin setidaknya 13 dan 70% masing-masing. Dalam pengangkatan pasien vorikonazol, menerima cyclosporine, dianjurkan untuk mengurangi dosis siklosporin dua kali dan mengontrol kadar plasma. Peningkatan konsentrasi nefrotoksisitas siklosporin disertai. Setelah penghapusan tingkat Siklosporin vorikonazol harus dipantau dan, jika perlu, meningkatkan dosis.
Tacrolimus (substrat CYP3A4) - Dengan vorikonazol povыshaet.max dan AUCt takrolymusa (0,1 mg / kg sekali) di 117 dan 221% masing-masing. Dalam pengangkatan pasien vorikonazol, menerima tacrolimus, dianjurkan untuk mengurangi dosis untuk yang terakhir 1/3 dan mengontrol kadar plasma. Peningkatan kadar tacrolimus nefrotoksisitas disertai. Setelah penghapusan tingkat tacrolimus vorikonazol harus dipantau dan, jika perlu, meningkatkan dosis.
Warfarin (substrat CYP2C9) - Penggunaan simultan dari vorikonazol (300 mg 2 sekali sehari) warfarin (30 Dosis mg) disertai dengan peningkatan ke PV maksimum 93%. Ketika administrasi seiring warfarin dan vorikonazol dianjurkan untuk memantau PV.
Antikoagulan oral lainnya, misalnya phenprocoumon, acenocoumarol (substrat CYP2C9, CYP3A4) - Vorikonazol dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi plasma coumarin dan MF. Jika pasien, menerima persiapan kumarin, vorikonazol naznachayut, diperlukan untuk mengontrol interval pendek PV dan sesuai pilih dosis antikoagulan.
Turunan sulfonylurea (substrat CYP2C9) - Vorikonazol dapat meningkatkan konsentrasi turunan sulfonilurea (misalnya tolbutamide, glipizide dan glyburide) dalam plasma dan menyebabkan hipoglikemia. Dengan aplikasi simultan dari mereka harus hati-hati dipantau kadar glukosa darah.
Statynы (substrat CYP3A4) - in vitro vorikonazol menghambat metabolisme lovastatin (di mikrosom hati manusia). Oleh karena itu vorikonazol dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi plasma statin, dimetabolisme oleh CYP3A4. Pada aplikasi simultan mereka disarankan untuk mengevaluasi kelayakan koreksi dosis statin. Peningkatan statin kadang disertai pengembangan rhabdomyolysis.
Benzodiazepin (substrat CYP3A4) - in vitro vorikonazol menghambat metabolisme midazolam (di mikrosom hati manusia). Oleh karena itu vorikonazol dapat menyebabkan peningkatan kadar plasma dari benzodiazepine yang, dimetabolisme oleh CYP3A4 (midazolam, triazolam, alprazolam), dan pengembangan sedasi yang berkepanjangan. Dengan penggunaan simultan dari obat ini dianjurkan untuk membahas kelayakan mengoreksi benzodiazepin dosis.
Alkaloidы ʙarvinka (substrat CYP3A4) - Vorikonazol dapat meningkatkan alkaloid konten periwinkle plasma (seperti vincristine dan vinblastine) dan menyebabkan neurotoksisitas. Disarankan untuk membahas kelayakan penyesuaian dosis alkaloid vinca.
Fenitoin (Substrat CYP2C9 dan penginduksi CYP450 yang kuat) - Hindari penggunaan simultan dari vorikonazol dan fenitoin kecuali, ketika manfaat yang diharapkan lebih besar daripada risiko potensial. Fenitoin (300 mg 1 sekali sehari) Dengan mengurangi.max dan AUCt vorikonazol 49 dan 69% masing-masing. Vorikonazol (400 mg 2 sekali sehari) Dengan kenaikan.max dan AUCt fenitoin (300 mg 1 sekali sehari) di 67 dan 81% masing-masing. Dengan penggunaan simultan dari vorikonazol dengan fenitoin dianjurkan untuk berhati-hati memantau kadar fenitoin plasma. Fenitoin dapat digunakan dalam hubungannya dengan vorikonazol, jika dosis pemeliharaan yang terakhir meningkat menjadi 5 mg / kg setiap 12 h / w atau 200 untuk 400 mg setiap 12 h dalam (dengan 100 untuk 200 mg setiap 12 h ke pasien dengan berat kurang dari 40 kg).
Rifabutin (CYP450 inducer) - Rifabutin (300 mg 1 sekali sehari) Dengan mengurangi.max dan AUCt vorikonazola (200 mg 2 sekali sehari) di 69 dan 78% masing-masing. Ketika administrasi seiring rifabutin C.max dan AUCt dosis vorikonazol 350 mg 2 dua kali sehari sampai 96 dan 68% dari indikator ketika digunakan sendiri dengan dosis vorikonazol 200 mg 2 sekali sehari. Bila diterapkan dalam dosis vorikonazol 400 mg 2 dua kali sehari C.max dan AUCt masing-masing 104 dan 87% lebih tinggi, dari monoterapi dengan dosis vorikonazol 200 mg 2 sekali sehari. Vorikonazol tertidur 400 mg 2 kali sehari meningkatkan C..max dan AUCt rifabutin 195 dan 331% masing-masing. Jika manfaat yang diharapkan dari pengobatan lebih besar daripada risiko, rifabutin dapat digunakan secara bersamaan dengan vorikonazol. Dalam hal ini, dosis pemeliharaan vorikonazol harus ditingkatkan untuk 5 mg / kg setiap 12 h / w atau 200 untuk 350 mg setiap 12 h dalam (dengan 100 untuk 200 mg setiap 12 h dalam pada pasien dengan berat kurang dari 40 kg). Dengan pengobatan simultan rifabutin dan vorikonazol dianjurkan untuk melakukan analisis rinci reguler darah dan mengontrol efek samping dari rifabutin (seperti uveitis).
Omeprazole (penghambat CYP2C19; substrat CYP2C19 dan CYP3A4) - Omeprazol (40 mg 1 sekali sehari) Dengan kenaikan.max dan AUCt vorikonazol 15 dan 41% masing-masing. Koreksi dosis vorikonazol tidak dianjurkan. Dengan vorikonazol povыshaet.max dan AUCt omeprazol 116 dan 280% masing-masing. Dalam pengangkatan pasien vorikonazol, omeprazole poluchayushtim, baru-baru ini dosis yang dianjurkan dibelah dua. Vorikonazol juga dapat menghambat metabolisme inhibitor pompa proton lainnya, yang substrat dari CYP2C19.
Nucleoside reverse transcriptase inhibitor (substrat CYP3A4, inhibitor atau induser dari CYP450) - Penelitian in vitro menunjukkan, delaverdin yang dapat menghambat metabolisme vorikonazol; Nevirapine dapat menyebabkan metabolisme vorikonazol, meskipun efek ini belum diteliti; vorikonazol dapat menghambat metabolisme non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. Dengan penggunaan simultan dari vorikonazol dengan non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Pasien harus dipantau untuk mengidentifikasi efek racun yang mungkin.
Mengingat interaksi farmakokinetik kecil atau tidak ada interaksi yang signifikan, tidak memerlukan penyesuaian dosis berikut PM:
Cimetidine (inhibitor non-spesifik CYP450, dan juga meningkatkan pH lambung) - Simetidin (400 mg 2 sekali sehari) menyebabkan peningkatan C.max dan AUCt vorikonazol 18 dan 23% masing-masing.
Ranitidin (Hal ini meningkatkan pH lambung) - Ranitidine (150 mg 2 sekali sehari) Tidak memiliki efek yang signifikan pada C.max dan AUCt vorikonazola.
Makrolida - Eritromisin (penghambat CYP3A4, 1 g 2 sekali sehari) dan azitromisin (500 mg 1 sekali sehari) tidak berpengaruh signifikan terhadap C.max dan AUCt vorikonazola.
Prednisolon (substrat CYP3A4) - Dengan vorikonazol povыshaet.max dan AUCt prednisolon (60 Dosis mg) di 11 dan 34% masing-masing.
Digoxin (angkutan, oposredovannыy P-glikoprotein) - Vorikonazol tidak berpengaruh signifikan terhadap C.max dan AUCt digoksina (0,25 mg 1 sekali sehari).
Asam mikofenolat (substrat UDF glюkuroniltransferazы) - Apakah tidak mempengaruhi vorikonazol C.max dan AUCt asam mikofenolat (1 g sekali).
Indinavir sulfat (inhibitor dan substrat CYP3A4) - Indinavir sulfat (800 mg 3 sekali sehari) tidak berpengaruh signifikan terhadap C.max dan AUCt vorikonazola. Vorikonazol tidak signifikan mempengaruhi C.max, Cmin dan AUCt indinavir sulfat (800 mg 3 sekali sehari).
Lainnya PI (Substrat CYP3A4 dan inhibitor) - Penelitian in vitro menunjukkan, Vorikonazol dapat menghambat metabolisme PI (seperti saquinavir, amprenavir dan nelfinavir), dan bahwa PI dapat menghambat metabolisme vorikonazol. Dalam kasus penggunaan simultan dari vorikonazol dengan PI, pasien harus diamati untuk mengidentifikasi efek racun yang mungkin.
Ketidakcocokan farmasi. Infus vorikonazol tidak harus dilakukan melalui kateter tunggal atau kanula dengan obat lain, termasuk persiapan untuk nutrisi parenteral. Namun, pengenalan vorikonazol dengan latar belakang nutrisi parenteral total melalui pintu masuk terpisah ke kateter multi-channel. Kompatibel dengan larutan natrium bikarbonat 4,2% untuk / di infus, Kompatibilitas dengan konsentrasi lainnya, solusinya tidak diketahui. Infus bersamaan dengan pengenalan vorikonazol tidak dilakukan dari produk darah.
Overdosis.
Dalam uji klinis tercatat tiga episode overdosis (anak-anak, yang diterima I / dosis, lima kali direkomendasikan). Telah ada satu kasus durasi fotofobia 10 m.
Pengobatan: Terapi simptomaticheskaya. Antidote vorikonazol diketahui. Vorikonazol dihapus oleh hemodialisis dengan izin 121 ml / menit. SBECD didialisis dengan izin 55 ml / menit. Dalam kasus overdosis, hemodialisis dapat berkontribusi pada penghapusan vorikonazol dan SBECD dari tubuh.
Dosis dan Administrasi.
B /, dalam. Dalam, untuk 1 jam sebelum atau setelah 1 jam setelah makan. B /, infusi, tidak melebihi 3 mg / kg / jam selama 1-2 jam (tidak memperkenalkan jet). Sebelum I / infus vorikonazol bubuk harus dibubarkan dan kemudian terdilusi.
Pengobatan (di / atau di dalam) mulai dengan dosis muatan (pertama 24 tidak), untuk hari pertama untuk mencapai konsentrasi serum, dekat dengan keseimbangan. Mengingat bioavailabilitas oral tinggi (96%, cm. "Farmakokinetik»), jika terindikasi secara klinis, Anda dapat melanjutkan dengan I / O pada pemberian oral obat.
Dosis tergantung pada bukti dan berat pasien. B /, dosis nasыshtayushtaya (Semua indikasi) - 6 mg / kg setiap 12 tidak, dosis pemeliharaan (setelah yang pertama 24 tidak) - 3-4 mg / kg setiap 12 tidak (tergantung pada bukti).
Dalam, orang dewasa dan anak di atas 12 tahun, beratnya setidaknya 40 kg: dosis nasыshtayushtaya 400 mg setiap 12 tidak, mendukung - 200 mg setiap 12 tidak; berat badan lahir kurang dari 40 kg: nasыshtayushtaya dosis - 200 mg setiap 12 tidak, mendukung - 100 mg setiap 12 tidak. Pengalaman anak-anak 2 untuk 12 tahun terbatas, yang mempersulit pilihan dosis optimal.
Lamanya pengobatan tergantung pada efek klinis dan hasil analisis mikologi.
Penyesuaian dosis pada orang tua tidak diperlukan.
Gangguan ginjal tidak mempengaruhi farmakokinetik vorikonazol bila diberikan. Penyesuaian dosis karena itu vorikonazol untuk asupan pada pasien dengan ringan sampai gangguan ginjal berat tidak diperlukan. Pada / dalam pengenalan pada pasien dengan gangguan ginjal sedang atau berat (Cl kreatinin <50 ml / menit) akumulasi komponen tambahan yang diamati obat - SBECD. Pasien tersebut harus diberikan melalui mulut vorikonazol, kecuali, pada saat risiko dan manfaat membenarkan dalam / pengenalan. Dalam situasi seperti itu, Anda harus secara teratur memonitor kadar kreatinin; dalam kasus kenaikan harus membahas kemungkinan transisi ke penerimaan dalam vorikonazol.
Cedera hati akut, menunjukkan peningkatan aktivitas dari "hati" transaminase (GOLD, BERTINDAK), penyesuaian dosis tidak diperlukan. Dalam kasus tersebut terus memantau parameter fungsi hati untuk mengidentifikasi mereka lebih meningkatkan.
Pada pasien dengan insufisiensi hati ringan atau sedang (Anak-Pugh A dan B) Dianjurkan untuk menunjuk standar dosis muatan, dan untuk mengurangi dosis pemeliharaan 2 kali. Pasien dengan berat vorikonazol kerusakan hati harus diberikan hanya dalam kasus-kasus, ketika manfaat yang diharapkan lebih besar daripada risiko potensial, dan selalu dikaji untuk mendeteksi tanda-tanda toksisitas.
Kewaspadaan.
Sebelum terapi diperlukan untuk memperbaiki gangguan elektrolit seperti, seperti hipokalemia, hypomagnesemia dan hipokalsemia.
Sampling untuk budaya dan tes laboratorium lainnya (serologi, histopatologi) untuk tujuan isolasi dan identifikasi patogen harus dilakukan sebelum pengobatan. Terapi dapat dimulai sebelum hasil kultur dan tes laboratorium lainnya, tetapi jika ada, pengobatan harus disesuaikan. Strain klinis ditandai, memiliki pengurangan kerentanan terhadap vorikonazol. Namun, konsentrasi hambat minimum tinggi (IGC) tidak selalu mungkin untuk memprediksi kegagalan klinis; kasus yang diketahui, Ketika vorikonazol efektif pada pasien, organisme hidup, tahan terhadap azol lainnya. Korelasi antara tingkat aktivitas in vitro dan hasil klinis sulit, mengingat kompleksitas pasien, yang termasuk dalam studi klinis; Perbatasan nilai konsentrasi vorikonazol, memungkinkan untuk mengevaluasi sensitivitas terhadap obat ini, tidak diatur.
Vorikonazol dikaitkan dengan efek samping pada bagian dari sistem kardiovaskular: Perpanjangan QT pada EKG, yang disertai dengan kasus yang jarang terjadi dari flicker / pasien bergetar ventrikel, menerima terapi dengan vorikonazol (pada pasien sakit kritis dengan beberapa faktor risiko, seperti kemoterapi cardiotoxic, cardiomyopathy, gipokaliemiya dan terapi soputstvuyushtaya, yang dapat berkontribusi terhadap perkembangan komplikasi ini). Pasien dengan negara berpotensi proarrhythmic ini vorikonazol harus diberikan dengan hati-hati.
Gepatotoksichnostь: vorikonazol dalam pengobatan jarang diamati (0,1-1%) kasus reaksi serius dari hati (termasuk hepatitis klinis manifestasi, kolestasis dan insufisiensi hepatoseluler, termasuk. fatal). Efek samping dari hati terutama diamati pada pasien dengan penyakit serius (tumor ganas terutama darah). Pada pasien tanpa faktor risiko diamati respon dari hati, termasuk hepatitis dan penyakit kuning. Fungsi hati yang abnormal biasanya reversibel dan hilang setelah penghentian pengobatan. Selama pengobatan dengan vorikonazol dianjurkan untuk secara teratur memonitor fungsi hati, terutama tes fungsi hati dan bilirubin. Ketika tanda-tanda klinis penyakit hati, yang mungkin terkait dengan vorikonazol, Anda harus mendiskusikan kelayakan terapi penghentian.
Pada pasien kritis, vorikonazol poluchayushtih, kasus diamati dari gagal ginjal akut. Pasien tersebut, mungkin, menerima obat nefrotoksik lain dan memiliki komorbiditas, hasil yang akan menjadi penurunan fungsi ginjal. Dalam kursus terapi harus memantau fungsi ginjal (penelitian laboratorium, termasuk. penentuan kadar kreatinin serum).
Pada / dalam pengenalan vorikonazol ada reaksi infus, terutama pembilasan dan mual. Jika gejala-gejala ini, Anda harus mendiskusikan kelayakan pengobatan menghentikan.
Dalam kasus yang jarang terjadi, pengobatan pasien dengan vorikonazol dikembangkan reaksi kulit eksfoliatif, seperti Stevens-Johnson. Jika ruam, pasien harus diamati, dan dalam perkembangan lesi kulit vorikonazol dianjurkan untuk membatalkan. Selain, vorikonazol didampingi reaksi kulit photosensitivity, terutama ketika terapi jangka panjang. Selama perawatan, pasien disarankan untuk menghindari paparan intens atau berkepanjangan sinar matahari langsung.
Wanita usia subur selama pengobatan harus selalu menggunakan metode kontrasepsi yang efektif.
Vorikonazol dapat menyebabkan gangguan penglihatan sementara dan reversibel, termasuk. kabut, pelanggaran / peningkatan persepsi visual dan / atau fotofobia. Jika Anda memiliki gejala-gejala ini, pasien harus menghindari kinerja kegiatan yang berpotensi berbahaya seperti, misalnya, mengemudi atau penggunaan peralatan yang kompleks. Ketika menerima pasien vorikonazol tidak harus mengendarai mobil di malam hari.
