VYRAMUN (Penangguhan)

Bahan aktif: Nevirapine
Ketika ATH: J05AG01
CCF: Viricide, aktif terhadap HIV
ICD-10 kode (kesaksian): B24
Ketika CSF: 09.01.04.01.02
Pabrikan: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GmbH (Jerman)

Bentuk Dosis, komposisi dan kemasan

Suspensi oral putih atau hampir putih, seragam; pemisahan diperbolehkan, yang mudah disuspensi dengan gemetar.

Eksipien: karʙomer, polisorbat 80, sorbitol 70%, sukrosa, metilparagidroksiʙenzoat, propilparagidroksibenzoat, Natrium hidroksida, Air yang dimurnikan.

240 ml – botol plastik (1) lengkap dengan jarum suntik plastik diukur dan penutup tambahan – bungkus kardus.

Aksi farmakologi

Viricide. Nevirapine adalah reverse transcriptase inhibitor non-nucleoside (NNRTI) HIV-1. Nevirapine mengikat langsung dengan reverse transcriptase dan blok aktivitas polimerase DNA RNA-dependent dan DNA-dependent, menyebabkan kehancuran situs katalitik enzim. Kegiatan nevirapine tidak bersaing dengan atau nucleoside trifosfat matriks. Nevirapine menghambat reverse transcriptase HIV-2 dan DNA polimerase sel eukariotik (seperti polymerase α DNA, b, или c d).

Hubungan antara sensitivitas HIV-1 ke nevirapine^® in vitro dan penghambatan replikasi HIV-1 pada manusia belum ditetapkan.

Aktivitas antivirus nevirapine in vitro dievaluasi pada sel mononuklear darah perifer, makrofag dan asal lymphoblastic garis sel monositik. Kasus Znaçenïya₅₀ (konsentrasi hambat) laboratorium dan klinis isolat HIV-1 berkisar antara 10 untuk 100 nmol. Dalam acara kultur sel, Kegiatan terhadap HIV-1 NVP, digunakan dalam kombinasi dengan AZT, didanozinom, lamivudine, stavudine, saquinavir dan indinavir, memiliki aditif atau sinergistik.

In vitro, kemungkinan terjadinya HIV isolat dengan kerentanan yang berkurang (di 100-250 waktu) Nevirapine. Analisis genotipe mengungkapkan mutasi pada HIV RT 181 dan / atau 106 posisi asam amino, tergantung pada strain virus yang digunakan dan garis sel. Bila menggunakan nevirapine dalam kombinasi dengan beberapa waktu NNRTI lain terjadinya resistensi nevirapine in vitro, Itu tidak berubah.

Studi Tahap I / II untuk dari 1 untuk ≥12 minggu dimonitor fenotipik dan genotipik perubahan dalam HIV-1 isolat, diisolasi dari pasien, menerima nevirapine^® (n = 24) atau nevirapine^® dalam kombinasi dengan AZT (n = 14).

Setelah nevirapine monoterapi^® selama 1 minggu mengurangi kerentanan terhadap nevirapine in vitro diamati pada isolat, diisolasi dari 3/3 pasien. Beberapa pasien (yang paling awal – melalui 2 minggu setelah dimulainya terapi) Saya terdeteksi satu atau lebih mutasi pada RT, di 103, 106, 108, 181, 188 dan 190 posisi asam amino. Pada minggu kedelapan monoterapi nevirapine^® pada semua pasien (n = 24) Isolat HIV diidentifikasi, sensitivitas yang ke nevirapine in vitro berkurang lebih dari 100 kali dibandingkan dengan asli dan terdeteksi oleh satu atau lebih mutasi gen RT, terkait dengan resistansi terhadap nevirapine. Di 80% pasien diisolasi isolat dengan mutasi pada posisi 181, terlepas dari dosis.

Terapi kombinasi nevirapine^® + AZT tidak berubah frekuensi virus, resisten terhadap nevirapine, atau tingkat resistensi nevirapine in vitro. Namun, dalam kasus ini, ada berbagai jenis mutasi, terutama yang timbul 103, 106, 188 dan 190 posisi asam amino. Pasien (di 6 dari 14) dengan isolat awal, RT memiliki gen tipe liar, Terapi kombinasi nevirapine^® + AZT menunda munculnya AZT tidak tahan mutasi RT.

Studi INCAS genotipik dan fenotipik perlawanan dievaluasi pada pasien, menerima nevirapine^® terdiri dari terapi kombinasi dua dan tiga, dan pada kelompok kontrol, tidak menerima nevirapine^®. Pasien, yang belum menerima terapi antiretroviral (jumlah sel CD4 di mereka 200-600 / mm³), diobati dengan nevirapine^® + AZT (n = 46), AZT + ddI (n = 51) atau nevirapine^® + AZT + ddI (n = 51); Pengamatan dilakukan untuk 52 minggu pengobatan atau lebih. Pemeriksaan virologi dilakukan pada awal, melalui 6 dan 12 bulan. Metode yang digunakan untuk memperkirakan ketahanan fenotipik diperlukan untuk amplifikasi kehadiran virus, paling sedikit, 1000 salinan / mL HIV RNA. IN 3 kelompok belajar pasien diidentifikasi isolat awal, tersedia untuk penelitian. Pasien-pasien ini dirawat karena, setidaknya, 24 minggu. Awalnya mencatat lima kasus resistensi fenotipik ke nevirapine; IC₅₀ tiga dari mereka tumbuh di 5-6.5 waktu, dan dua – lebih dari 100 waktu. Melalui 24 minggu semua isolat, yang berhasil mengisolasi pasien, menerima nevirapine^®, Mereka tahan terhadap obat ini. Melalui 30-60 Minggu seperti isolat dari 86% pasien. Penekanan virus di bawah batas deteksi dicapai dalam 16 pasien (kurang 20 salinan / ml – di 14, kurang 400 salinan / ml – di 2). Bila menggunakan asumsi, penindasan yang di bawah 20 salinan / mL menunjukkan sensitivitas virus ke nevirapine obat^®, Ditemukan (oleh estimasi langsung atau tidak langsung), kepekaan terhadap obat bertahan di 45% pasien. Semua pasien, menerima nevirapine^® + AZT dan testirovavshiesya adanya resistensi fenotipicheskoy, melalui 6 bulan yang resisten terhadap nevirapine^®. Selama seluruh periode pengamatan memiliki satu kasus resistensi terhadap ddI. Resistensi terhadap AZT terjadi lebih sering melalui 30-60 minggu, terutama pada pasien, menerima terapi kombinasi ganda. Berdasarkan peningkatan IC₅₀, Ditemukan, bahwa ada resistensi terhadap AZT, rupanya, jarang pasien, menerima nevirapine^® + AZT + ddI, dibandingkan kelompok perlakuan lainnya. Dalam hal ketahanan terhadap nevirapine^® Hal ini ditunjukkan, bahwa semua isolat yang diperoleh, paling sedikit, satu mutasi, terkait dengan resistensi. Perubahan yang paling umum menjadi sasaran K103N dan Y181C. Demikian, penggunaan mode yang sangat aktif terapi obat disertai dengan memperlambat perkembangan resistensi terhadap obat antiretroviral. Genotipы, berkorelasi dengan ketahanan fenotipik ke nevirapine^®, diidentifikasi di 12 izolyatov, diisolasi dari plasma pasien, menerima terapi tiga. Mutasi, terkait dengan resistensi terhadap nevirapine^®, mengembangkan selama pengobatan, ditunjukkan pada Tabel:

Data ini, diperoleh di INCAS studi, menunjukkan, bahwa penggunaan mode yang sangat aktif terapi obat disertai dengan memperlambat perkembangan resistensi terhadap obat antiretroviral.

Signifikansi klinis fenotipik dan genotipik perubahan, terkait dengan terapi nevirapine, tidak diinstal.

Mutasi, tahan terhadap nevirapine bersyarat, Mereka telah ditemukan di 19% untuk wanita 6-8 minggu setelah dosis tunggal obat (Studi HIVNET 012). Di antara mutasi, terkait dengan resistansi terhadap nevirapine, wanita-wanita yang paling sering terdeteksi K103N mutasi (57%), Mutasi lanjut K103N dan campuran Y181C (19%). Selama pemeriksaan ulang oleh 12-24 bulan setelah mutasi pengiriman, terkait dengan resistansi terhadap nevirapine, Itu tidak terdeteksi di 11 Perempuan (semua pasien mutasi ini terdeteksi melalui 6-8 minggu). Resistansi ditemukan di 46% bayi yang terinfeksi (Studi HIVNET 012). Mutasi Y181C paling sering terdeteksi. Di antara semua bayi yang baru lahir mereka (n = 7), yang mutasi ditemukan pada usia 6-8 minggu, pemeriksaan kembali pada usia 12 mutasi bulan, terkait dengan resistansi terhadap nevirapine, Ini telah diidentifikasi. Signifikansi klinis dari temuan ini dan dampaknya terhadap pengobatan selanjutnya dengan NNRTI tidak jelas.

Dalam penelitian in vitro menemukan munculnya cepat strain HIV, adalah cross-tahan terhadap NNRTI. Data resistensi silang antara nevirapine NNRTI dan perwakilan nucleoside reverse transcriptase inhibitor sangat terbatas. Dalam penelitian in vitro menunjukkan, bahwa isolat AZT tahan, diperoleh dari empat pasien, Mereka rentan terhadap nevirapine, dan bahwa isolat resisten terhadap nevirapine, diperoleh dari enam pasien, Mereka rentan terhadap AZT dan ddI. Resistansi silang antara nevirapine dan protease inhibitor HIV tidak mungkin karena perbedaan terlibat fermentov-“target”.

Resistansi silang antara terdaftar sekarang lazim NNRTI. Beberapa penelitian menunjukkan genotipe, bahwa dalam kasus kegagalan NNRTI di sebagian besar pasien ini mengungkapkan strain virus, ditandai dengan resistansi silang terhadap obat lain dalam kelompok ini. Saat ini data yang tersedia menunjukkan aplikasi yang konsisten dari tidak masuk akal dari NNRTI yang berbeda.

Farmakokinetik

Dewasa

Penyerapan

Setelah pemberian oral nevirapine cepat diserap (lebih 90%). Setelah menerima dosis tunggal obat 200 mg C_.max Kadar plasma Nevirapine dicapai melalui 4 h dan 2 ± 0,4 pg / ml (7.5 mmol). Dalam aplikasi pertukaran obat dalam berbagai dosis 200-400 mg / hari ada peningkatan linear di C_.max nevirapine dalam plasma.

Makanan, antasida dan obat lain, mengandung komponen penyangga basa (misalnya, ddI), Ini tidak berpengaruh pada penyerapan nevirapine.

Distribusi

Pada konsentrasi dalam plasma 1-10 ug / ml protein plasma mengikat 60%.

C_ss^min dicapai saat mengambil obat dengan dosis 400 mg / hari adalah 4,5 ± 1,9 pg / ml (177mkmol ±); Rasio ini sekitar sesuai dengan fraksi obat, tidak terikat pada protein plasma.

Nevirapine adalah zat lipofilik dan substansial tidak terionisasi pada pH fisiologis. Pada manusia, konsentrasi nevirapine dalam cairan serebrospinal adalah 45%(± 5%) konsentrasi plasma.

Studi menunjukkan, saat melahirkan pada perempuan terinfeksi HIV T_1/2 nevirapine setelah dosis oral tunggal 200 mg untuk udlynyaetsya 60-70 tidak, dan izin bervariasi (2.1± 1,5 l /), yang tergantung pada stres fisiologis saat melahirkan. Nevirapine adalah cepat melintasi penghalang plasenta. Konsentrasi Nevirapine dalam darah setelah pemberian tali pusat dosis obat ibu 200 mg melebihi 100 ng / ml, dan rasio konsentrasi dalam darah tali pusat dan darah ibu adalah 0,84 ± 0,19 (n = 36; jarak 0.37-1.22).

Hasil dari dua studi farmakokinetik menunjukkan, bahwa nevirapine mudah melintasi penghalang plasenta dan dapat dideteksi dalam ASI. Penelitian ACTG 250 dilakukan sampel studi ASI, diperoleh dari HIV-1 yang terinfeksi hamil setelah dosis tunggal nevirapine dalam^® dosis 100 mg atau 200 mg (rata-rata waktu sebelum kelahiran itu 5.8 tidak). Mapan, rasio rata-rata konsentrasi nevirapine dalam ASI dan serum ibu adalah 76% (54-104%). Studi HIVNET 006 menunjukkan, setelah dosis oral tunggal obat 200 rasio rata-rata mg konsentrasi dalam ASI dan plasma ibu adalah 60.5% (25-122%).

Metabolisme dan ekskresi

Nevirapine secara aktif biotransformed di hati dengan isozim partisipasi sitokrom P450 (oksidasi) dengan pembentukan beberapa metabolit terhidroksilasi. Proses oksidasi dilakukan terutama nevirapine isoenzim CYP3A, meskipun isozim lain mungkin memainkan peran tambahan dalam metabolisme obat.

Jalur utama biotransformasi nevirapine dan eliminasi pada manusia adalah dalam metabolisme yang melibatkan sitokrom P450, konjugasi untuk metabolit glukuronat dan ekskresi, glucuronides terkait, kencing. Hanya sebagian kecil (<5%) radioaktivitas dalam urin (berkorespondensi <3% dari dosis total) Ini dikaitkan dengan senyawa yang tidak dimodifikasi, yaitu, ekskresi ginjal memainkan peran kecil dalam penghapusan nevirapine.

Telah terbukti, nevirapine yang mampu menginduksi isoenzim sitokrom P450. Induktansi farmakokinetik ditandai dengan peningkatan sekitar 1,5-2 kali lipat dalam clearance jelas nevirapine saat mengambil obat dalam 200 mg 2 kali / hari untuk 2-4 minggu dibandingkan dengan dosis obat pada dosis ini sekali. Induktansi diri juga menghasilkan pengurangan yang sesuai dari T akhir_1/2 C 45 h saat mengambil obat sekali sebelum 25-30 h di kursus mengambil obat dengan dosis 200-400 mg / hari.

Farmakokinetik dalam situasi klinis khusus

Parameter farmakokinetik nevirapine^® Pasien HIV-1 yang terinfeksi, rupanya, tidak bervariasi tergantung pada usia (jarak 18-68 tahun) atau etnis (Bersifat Negro, Kaukasia).

V_D sedikit lebih tinggi pada wanita, daripada laki-laki, tapi ketika mengambil obat rewritable perbedaan gender terkait tidak ada yang signifikan dalam konsentrasi nevirapine ditemukan.

Perbandingan parameter farmakokinetik setelah dosis tunggal dari nevirapine obat^® pada pasien dengan insufisiensi ginjal, ringan (CC 50-80 ml / menit), moderat (CC 30-50 ml / menit) dan berat (CC kurang dari 30 ml / menit), catatan pada penyakit ginjal atau stadium akhir gagal ginjal, memerlukan dialisis, dan pada pasien dengan fungsi ginjal normal (QC lebih 80 ml / menit). Pada gagal ginjal dari berbagai tingkat keparahan yang diamati perubahan signifikan dalam farmakokinetik dari obat nevirapine^®. Namun, pada pasien dengan akhir tahap gagal ginjal, memerlukan dialisis, selama periode paparan, aku s 1 minggu, ada penurunan AUC nevirapine 43.5%. Itu juga akumulasi metabolit dihidroksilasi nevirapine dalam plasma. Terapi ajuvan dengan penggunaan nevirapine berikut setiap dialisis dosis tambahan, komponen 200 mg, akan mengkompensasi efek dari dialisis pada clearance obat. Selain itu, Pasien, CC yang lebih 20 ml / menit, tidak memerlukan pemilihan dosis nevirapine^®.

Pada pasien dengan ringan sampai gangguan moderat fungsi hati tidak memerlukan seleksi individu dosis. Namun, hasil studi farmakokinetik pada pasien dengan moderat / ascites parah mengindikasikan kemungkinan akumulasi nevirapine dalam sirkulasi sistemik pada pasien dengan gangguan hati yang signifikan.

Anak-anak

Bayi baru lahir (lahir dari ibu HIV-1 yang terinfeksi, nevirapine dosis tunggal 200 mg selama persalinan), yang untuk 72 h setelah lahir menerima nevirapine^® dalam bentuk suspensi untuk dosis oral 2 mg / kg, Rata-rata T_1/2 nevirapine adalah 47 tidak. Konsentrasi dalam plasma selama minggu pertama kehidupan lebih 100 ng / ml. Farmakokinetik nevirapine telah dipelajari dalam dua studi open-label pada anak berusia 9 Bulan sebelum 14 melawan infeksi HIV-1, yang menerima dosis tunggal suspensi nevirapine (7.5 mg, 30 mg atau 120 mg / m²) pagi, puasa. Величина AUC и C_.max meningkat sebanding dengan dosis nevirapine. Setelah penyerapan konsentrasi plasma nevirapine (menyatakan logaritmis) menurun secara linear dengan waktu. Tahap akhir T_1/2 setelah dosis tunggal nevirapine adalah 30,6 ± 10,2 jam.

Dalam sebuah penelitian dengan penggunaan berulang nevirapine (dalam bentuk suspensi atau tablet dengan dosis 240-400 mg / m²/d) Obat ini digunakan sebagai monoterapi atau kombinasi dengan AZT atau AZT + ddI di 37 Anak HIV-1 yang terinfeksi berusia 2 Bulan sebelum 15 tahun. Pasien-pasien ini menerima dosis nevirapine 120 mg / m²/hari selama sekitar 4 minggu, dan kemudian – dosis 120 mg / m² 2 kali / hari (Pasien yang lebih tua 9 tahun) atau dalam dosis 200 mg / m² 2 kali / hari (Pasien up 9 tahun). Pembersihan nevirapine berdasarkan berat tubuh mencapai nilai maksimum pada anak-anak antara usia 1 Tahun ke 2 tahun, dan kemudian menurun dengan bertambahnya usia. Pembersihan nevirapine dalam hal berat badan pada anak di bawah 8 tahun telah sekitar 2 kali, dibandingkan pada orang dewasa. T_1/2 nevirapine untuk seluruh kelompok pasien secara umum (setelah mencapai farmakokinetik keadaan setimbang) adalah 25,9 ± 9,6 jam. Dengan meningkatnya durasi penggunaan obat fase terminal berarti T_1/2 NVP bervariasi dengan usia sebagai berikut:: dari 2 Bulan sebelum 1 tahun – 32 tidak, dari 1 Tahun ke 4 tahun – 21 tidak, dari 4 untuk 8 tahun – 18 tidak, senior 8 tahun – 28 tidak.

Kesaksian

- Pengobatan infeksi HIV dalam kombinasi dengan ARV lain, digunakan untuk mengobati infeksi HIV-1 (monoterapi obat nevirapine^® cepat dan hampir selalu muncul-tahan strain virus, Oleh karena itu nevirapine^® Ini harus selalu digunakan dalam kombinasi, setidaknya, dengan dua obat antiretroviral lain);

- Untuk mencegah penularan HIV-1 dari ibu ke anak, pada ibu hamil, yang tidak menerima terapi antiretroviral saat melahirkan. Vyramun^® Hal ini ditunjukkan dan dapat digunakan pada ibu sebagai monoterapi dalam dosis tunggal, Menelan saat melahirkan, dan anak, juga sebagai dosis tunggal, masuk ke dalam setelah lahir. Untuk, untuk meminimalkan risiko penularan HIV-1 anak, direkomendasikan bahwa terapi kombinasi ibu sebelum kelahiran, dimana, bila memungkinkan.

Dosis rejimen

Dewasa pada periode awal obat yang diresepkan dalam dosis 200 mg 1 kali / hari setiap hari untuk pertama 14 hari-hari (ditemukan, bahwa pada suatu regimen dosis menurunkan kejadian ruam), kemudian meningkatkan dosis untuk 200 mg 2 kali / hari setiap hari (dalam kombinasi dengan setidaknya dua ARV tambahan). Dalam kasus terapi kombinasi harus mengikuti aturan pengeluaran dan pemantauan, produsen.

Anak-anak berusia 2 Bulan sebelum 8 tahun obat yang diresepkan di dosis 4 mg / kg berat badan 1 waktu / hari selama pertama 14 hari-hari, kemudian 7 mg / kg berat badan 2 kali / hari. Dosis yang dianjurkan untuk anak-anak 8 dan lebih tua aku s 4 mg / kg 1 waktu / hari selama pertama 14 hari-hari, kemudian 4 mg / kg 2 kali / hari.

Dosis harian maksimum untuk pasien dari segala usia 400 mg.

Untuk pencegahan penularan HIV dari ibu ke anak merekomendasikan dosis tunggal nevirapine^® ibu hamil saat melahirkan (sesegera mungkin setelah onset persalinan) dosis 200 mg diikuti dengan pemberian oral tunggal untuk baru lahir selama 72 jam setelah lahir dalam dosis 2 mg / kg berat badan. Jika ibu mengambil nevirapine^® kurang dari 2 jam sebelum pengiriman, bayi baru lahir harus memasukkan dosis pertama (2 mg / kg) segera setelah lahir, dan dosis kedua (2 mg / kg) – selama 24-72 jam setelah yang pertama.

Pasien harus diberitahu tentang kebutuhan untuk mengambil nevirapine^® setiap hari sehingga, seperti yang ditentukan. Dalam kasus penerimaan obat pasien tidak harus dua kali lipat dosis berikutnya, harus sesegera mungkin untuk mengambil dosis berikutnya. Sebelum Anda mulai mengambil nevirapine^® dan pada interval yang tepat selama terapi harus dilakukan penelitian biokimia, termasuk. tes fungsi hati.

Pasien, di mana selama periode 14-hari awal pemerintahan sehari-hari obat dengan dosis 200 mg / hari dirayakan ruam, Kita tidak harus meningkatkan dosis sampai, sampai ruam menghilang.

Pasien, interupsi yang menerima nevirapine^® untuk lebih dari 7 hari-hari, ketika terapi melanjutkan lagi harus menggunakan rejimen dosis yang dianjurkan: mengambil obat dengan dosis 200 mg (di anak-anak – 4 mg / kg / hari) 1 waktu / hari (periode awal), dan kemudian 200 mg 2 kali / hari (di anak-anak – 4 mg / kg atau 7 mg / kg 2 kali / hari, tergantung pada usia).

Efek samping

Di Dewasa

Paling sering dalam perjalanan studi klinis AE, terkait dengan terapi nevirapine^®, adalah mual, fatiguability, demam, sakit kepala, muntah, diare, sakit perut, dan mialgia; jarang – anemia dan neutropenia.

IN Langka kasus pasien, menerima nevirapine^® terdiri rejimen, melaporkan arthralgia, sebagai satu-satunya acara yang merugikan.

Pengalaman menunjukkan penggunaan, efek samping yang paling serius adalah Stevens-Johnson, TEN, hepatitis serius / gagal hati dan sindrom hipersensitivitas, ditandai dengan ruam, gejala umum (demam, artralgii, mialgia dan limfadenopati) dan gejala keterlibatan organ (hepatitis, eozinofilija, granulositopenia, dan disfungsi ginjal). Periode kritis, selama yang membutuhkan pemantauan ketat, Mereka adalah yang pertama 18 minggu pengobatan.

Reaksi dermatologis

Tanda-tanda klinis yang paling umum dari keracunan nevirapine^® ruam.

Reaksi kulit serius atau mengancam jiwa terjadi di sekitar 2%. Ini termasuk sindrom Stevens-Johnson dan, lebih jarang, TEN, yang paling sering terjadi selama pertama 6 minggu terapi. Insiden keseluruhan Stevens-Johnson syndrome, menurut, diperoleh dari 2861 pasien, mengambil nevirapine dalam uji klinis, terbuat 0.3% (9/2861).

Ruam terjadi dalam isolasi atau sebagai bagian dari sindrom hipersensitivitas, ditandai dengan gejala umum (demam, artralgii, mialgia dan limfadenopati) dan tanda-tanda keterlibatan organ (hepatitis, eozinofilija, granulositopenia, dan disfungsi ginjal). Kematian yang dilaporkan Stevens-Johnson syndrome, nekrolisis epidermal toksik, dan sindrom hipersensitivitas.

Ruam ini biasanya ringan sampai sedang dinyatakan, Ini ditandai dengan papular eritematosa maculo-elemen, disertai atau tidak dengan rasa gatal, terlokalisasi di bagasi, wajah dan ekstremitas. Reaksi alergi telah dilaporkan (termasuk anafilaksis, angioedema dan urtikaria). Ruam (keparahan setiap) sering berkembang dalam pertama 6 minggu pengobatan.

Efek samping dari hati

Di antara perubahan parameter laboratorium yang paling sering diamati peningkatan tes fungsi hati, termasuk ALT, BERTINDAK, GGT, bilirubin total dan alkali fosfatase. Paling sering mengamati peningkatan asimtomatik GGT. Kasus penyakit kuning. Pasien, nevirapine poluchavshih, kasus yang dilaporkan hepatitis, hepatotoksisitas yang signifikan dan mengancam jiwa, dan hepatitis fulminan yang fatal. Menurut studi klinis, risiko reaksi klinis hati pada pasien, mengambil nevirapine^®, untuk 1 tahun pengobatan sekitar 2 kali lebih tinggi daripada risiko dengan plasebo. Sebagai sebuah kelompok, di mana saya menggunakan nevirapine^®, dan pada kelompok kontrol, dengan risiko tertinggi reaksi dalam peningkatan hati terkait di ACT atau ALT dan / atau seropositif terhadap hepatitis B dan / atau C. Risiko reaksi samping dengan hati pada pasien tanpa bukti hepatitis B dan / atau C dalam pengobatan nevirapine^® selama 1 Ini berjumlah kurang 2%.

Periode kritis, yang membutuhkan pemantauan ketat, Mereka adalah yang pertama 18 minggu pengobatan. Risiko terbesar dari reaksi hati dari catatan dalam pertama 6 minggu terapi. Namun, risiko ini disimpan dan kemudian, Oleh karena itu, sering pemantauan harus terus selama masa pengobatan.

Gejala hepatitis dapat terisolasi atau disertai dengan ruam dan / atau gejala umum.

Di anak-anak

Keselamatan dinilai dalam 1 HIV-anak yang terinfeksi dari 3 hari sebelum 19 tahun. Mayoritas pasien menerima nevirapine^® dalam kombinasi dengan AZT atau ddI, atau AZT + ddI (2 penelitian). Dalam studi BI open-label 882 (ACTG 180) pasien diikuti selama rata-rata 33.9 Bulan (dari 6.8 Bulan sebelum 5.3 tahun, termasuk fase pemantauan jangka panjang dari BI studi 892). Penelitian ACTG 245 (, studi plasebo-terkontrol double-blind) Pasien, Rata-rata usia 7 tahun (dari 10 Bulan sebelum 19 tahun), terapi kombinasi, termasuk. Vyramun^® selama, paling sedikit, 48 minggu dosis 120 mg / m² 1 waktu / hari selama dua minggu, dan kemudian 120 mg / m² 2 kali / hari. Efek samping yang paling sering dilaporkan, terkait dengan nevirapine^®, yang mirip dengan reaksi yang merugikan, terlihat pada orang dewasa, kecuali granulocytopenia, yang lebih sering terjadi pada anak-anak. Dua pasien, diperlakukan dalam studi ini, nevirapine^®, maju sindrom Stevens-Johnson atau sindrom, transisi antara sindrom Stevens-Johnson dan nekrolisis epidermal toksik. Setelah pembatalan nevirapine^®dan komplikasi ini pada pasien yang menjalani kedua.

Keamanan nevirapine^®, untuk menerapkan dosis tunggal 200 mg (Dua dosis satu studi) Ibu hamil yang terinfeksi HIV pada awal persalinan, dan bayi baru lahir selama pertama 72 jam hidup (memperkenalkan bubur dalam dosis tunggal 2 mg / kg (6 mg dalam satu studi)), diperkirakan lebih dari 950 sepasang (ibu-anak) acak, uji klinis terkontrol. Perawatan bayi baru lahir setelah penerapan dosis tunggal terus 6 minggu sebelum 18 Bulan. Studi ini didirikan insiden rendah mirip efek samping dalam kelompok, di mana saya menggunakan nevirapine^®, dan pada kelompok kontrol. Reaksi dermatologi berat atau reaksi dari hati, yang akan dianggap sebagai dikaitkan dengan nevirapine^®, tidak diamati pada ibu, neonatus Audio. Demikian, dalam pengobatan nevirapine obat^® Anda dapat mengharapkan reaksi yang merugikan berikut:

-syp (termasuk. reaksi kulit yang serius dan mengancam jiwa, termasuk kasus fatal sindrom Stevens-Johnson dan nekrolisis epidermal toksik);

hipersensitivitas -sindrom, ditandai dengan ruam, gejala umum (demam, artralgii, mialgia dan limfadenopati), serta satu atau lebih dari gejala berikut (hepatitis, eozinofilija, granulocytopenia, disfungsi ginjal, juga menginformasikan tentang tanda-tanda lain dari organ internal);

• Perubahan dalam tes fungsi hati (BERTINDAK, GOLD, GGT, bilirubin total, shtelochnaya fosfatase);

-zheltuha, hepatitis (termasuk. hepatitis fulminan serius dan hepatotoksisitas mengancam jiwa, dan yang fatal);

-toshnota, muntah, diare, sakit perut;

-nyeri kepala, fatiguability;

-lihoradka, mialgii, artralgii;

-granulotsitopeniya, anemia;

Reaksi -allergicheskie (anafilaksis, angioedema, gatal-gatal).

Kontraindikasi

- Peningkatan klinis yang signifikan dalam sensitivitas terhadap nevirapine atau komponen lain dari obat.

Obat ini tidak diresepkan untuk disfungsi hati berat, atau dalam kasus kenaikan asli ACT atau ALT lebih dari 5 kali ULN, sampai, sedangkan nilai tingkat AST / ALT tidak akan turun (stabil) sampai ke tingkat, yang tidak melebihi ULN di 5 waktu. Nevirapine tidak boleh diberikan pada pasien lagi, yang sebelumnya dalam perjalanan terapi dengan nevirapine adalah peningkatan tingkat ACT atau ALT, lebih besar dari ULN atas 5 waktu, atau pasien, yang setelah penggunaan berulang nevirapine mencatat kembalinya disfungsi hati.

Obat tidak boleh diberikan berulang kali untuk pasien, yang mengambil itu sebagai akibat dari penghapusan ruam parah (termasuk. disertai dengan gejala umum), reaksi hipersensitivitas dan pengembangan hepatitis gejala, disebabkan oleh nevirapine.

Kehamilan dan menyusui

Uji penuh dikendalikan dari nevirapine^® HIV-1 yang terinfeksi wanita hamil belum dilakukan. Vyramun^® Ini harus digunakan selama kehamilan hanya dalam kasus-kasus, ketika potensi keuntungan melebihi potensi risiko pada janin.

Keamanan dan kemanjuran nevirapine^®, digunakan untuk mencegah penularan HIV-1 dari ibu ke anak, Hal ini diatur dalam kasus obat dalam rejimen komposisi, yang termasuk dosis oral tunggal 200 mg ibu saat melahirkan, dan pemberian oral dosis tunggal 2 mg / kg berat badan untuk bayi baru lahir 72 jam setelah lahir.

Sesuai dengan rekomendasi, bahwa ibu yang terinfeksi HIV tidak harus menyusui bayi yang baru lahir (untuk menghindari risiko penularan postnatal dari HIV), ibu, Terapi menerima nevirapine^®, Anda harus berhenti menyusui.

Perhatian

Ini harus diperhitungkan, pertama 18 minggu pengobatan dengan nevirapine^® Ini adalah periode penting, memerlukan pengawasan terhadap pasien untuk deteksi tepat waktu mungkin reaksi pada kulit dan mengancam jiwa (termasuk. Stevens-Johnson syndrome, nekrolisis epidermal toksik), hepatitis menyatakan atau insufisiensi hati. Risiko terbesar dari reaksi hepatotoksik dan dermatologis ada di pertama 6 minggu terapi. Risiko efek samping dari hati meningkat pada wanita dan pasien dengan jumlah CD4 lebih tinggi. Selama periode 14-hari awal, perhatian khusus harus diberikan ketaatan hati rejimen dosis.

Pasien, menerima nevirapine^®, ditandai serius dan mengancam nyawa reaksi dermatologis, termasuk. Fatal. Ada kasus sindrom Stevens-Johnson, nekrolisis epidermal toksik, dan sindrom hipersensitivitas, yang ditandai dengan ruam, Reaksi umum dan visceral. Pemantauan hati-hati pasien selama pertama 18 minggu pengobatan. Pemantauan diperlukan dalam kasus ruam terisolasi. Vyramun^® Ini harus dicabut pada pasien apapun dalam kasus ruam parah atau ruam, disertai dengan gejala umum (demam, terik, perubahan di mulut, konjungtivitis, pembengkakan wajah, nyeri pada sendi atau otot, malaise umum), di sindrom Stevens-Johnson atau nekrolisis epidermal toksik. Vyramun^® Ini harus dihapuskan dalam setiap pasien dalam hal reaksi hipersensitivitas, ditandai dengan ruam dan umum gejala, serta perubahan organ (termasuk. hepatitis, eozinofilii, granulositopenia, dan disfungsi ginjal) atau tanda-tanda lain dari keterlibatan organ.

Pasien harus menginformasikan tentang, bahwa manifestasi utama toksisitas nevirapine^® ruam. Dalam menunjuk rejimen dosis obat harus digunakan, direkomendasikan untuk masa pengobatan awal, tk. ditemukan, mengurangi kejadian ruam. Dalam kebanyakan kasus, ruam, terkait dengan mengambil nevirapine^®, Hal ini terjadi dalam pertama 6 minggu terapi. Oleh karena itu, selama periode ini harus hati-hati dipantau pada pasien reaksi dermatologis. Pasien harus diberitahu tentang, bahwa dalam kasus ruam apapun selama masa pengobatan awal dosis tidak harus ditingkatkan sampai, sampai ruam menghilang.

Menampilkan, Concurrent penggunaan prednison (40 mg / hari, selama pertama 14 hari nevirapine^®) Ini tidak mengurangi kejadian ruam, dan, seberang, Reaksi dermatologi mungkin menjadi lebih sering selama pertama 6 minggu terapi.

Di antara faktor-faktor risiko untuk mengembangkan reaksi kulit yang serius termasuk pelanggaran rekomendasi pada penggunaan obat dengan dosis 200 mg / hari selama periode awal terapi. Risiko hasil yang lebih serius dari reaksi dermatologis meningkat dalam hal keterlambatan dalam mencari saran medis setelah timbulnya gejala. Risiko ruam pada wanita, rupanya, lebih lama daripada pria, dalam kasus nevirapine^®, dan terapi, tidak mengandung nevirapine^®.

Pasien, yang terjadi ruam parah atau ruam, disertai gejala umum (demam, terik, perubahan di mulut, konjungtivitis, pembengkakan wajah, nyeri pada sendi atau otot, malaise umum), harus berhenti minum obat dan berkonsultasi dengan dokter. Penggunaan berulang nevirapine^® pasien ini tidak diperbolehkan.

Jika pasien memiliki ruam dan diduga untuk berkomunikasi dengan penerimaan nevirapine^®, Ini harus diselidiki fungsi hati. Pada pasien dengan gangguan sedang atau berat (ACT atau ALT lebih besar dari ULN atas 5 waktu), Vyramun^® harus dihapuskan.

Dalam kasus reaksi hipersensitivitas, ditandai dengan ruam, yang disertai dengan gejala-gejala umum (demam, artralgii, mialgia dan limfadenopati) dikombinasikan dengan tanda-tanda keterlibatan organ, seperti hepatitis, eosinofilia, granulositopenia, dan disfungsi ginjal, nevirapine harus dihapuskan; kembali penggunaan nevirapine tidak diperbolehkan.

Pasien, diobati dengan nevirapine, Ini menandai hepatotoksisitas serius atau mengancam jiwa, termasuk yang fatal hepatitis fulminan. Kritis penting adalah pertama 18 minggu pengobatan, selama yang membutuhkan pemantauan hati-hati. Risiko tertinggi reaksi dari hati diamati dalam pertama 6 minggu terapi. Peningkatan risiko efek samping yang diamati pada wanita Hepatitis dan pasien dengan jumlah CD4 lebih tinggi. Risiko ini disimpan dan kemudian, Oleh karena itu, sering pemantauan harus terus seluruh pengobatan. Pasien harus diberitahu tentang, bahwa reaksi dari toksisitas hati adalah jenis utama nevirapine^® dan munculnya gejala, menunjuk ke pengembangan hepatitis, Ini harus menjadi penyebabnya untuk konsultasi langsung dengan dokter.

Pada hepatotoksisitas serius, termasuk pengembangan gagal hati, membutuhkan transplantasi hati, Ini dilaporkan menggunakan beberapa dosis nevirapine^® untuk tujuan profilaksis pasca pajanan orang, yang tidak terinfeksi HIV, yang bukan merupakan salah satu indikasi yang disetujui untuk penggunaan obat. Sebuah risiko yang lebih tinggi dari reaksi merugikan dari hati pada saat terapi antiretroviral, termasuk. dan selama penerapan rezim, termasuk nevirapine^®, peningkatan yang ditandai dalam tingkat awal ACT atau ALT lebih dari 2.5 kali dibandingkan dengan ULN dan / atau di hadapan hepatitis B dan / atau C. Risiko reaksi hepatotoksik, terkait dengan ruam, perempuan, rupanya, di 3 kali lebih tinggi, daripada laki-laki (4.6% dibandingkan dengan 1.5%). Risiko reaksi hepatotoksik, ruam terkait dengan pengobatan nevirapine^®, Hal ini juga mungkin lebih tinggi pada pasien dengan jumlah CD4 yang lebih tinggi. Menurut analisis retrospektif dari perempuan dengan jumlah CD4 250 sel / mm³, risiko reaksi hepatotoksik, terkait dengan ruam, Aku berada di 9 kali lebih tinggi, daripada wanita dengan jumlah CD4 kurang 250 sel / mm³ (8.4% dibandingkan dengan 0.9%). Peningkatan risiko diamati pada pria dengan sel CD4 yang lebih 400 sel / mm³ dibandingkan dengan laki-laki dengan jumlah CD4 kurang dari 400 sel / mm³ (4.5% dibandingkan dengan 0.7%).

Bila menggunakan nevirapine^® Perubahan dilaporkan dalam tes fungsi hati, kadang-kadang muncul dalam minggu-minggu pertama terapi. Peningkatan enzim hati tanpa gejala sering digambarkan dan bukan merupakan kontraindikasi mutlak untuk penggunaan nevirapine^®. Ketinggian asimtomatik GGT bukan merupakan kontraindikasi untuk melanjutkan terapi. Disarankan bahwa kontrol yang ketat dari tes fungsi hati pada interval pendek, tergantung pada kondisi klinis pasien, terutama selama pertama 18 minggu pengobatan. Pemantauan klinis dan laboratorium harus terus selama periode pengobatan nevirapine^®. Dokter dan pasien harus waspada terhadap gejala prodromal hepatitis seperti anoreksia, mual, penyakit kuning, bilirubinemia, kursi aholichny, hepatomegali atau hati nyeri. Pasien harus diberitahu tentang kebutuhan untuk mencari nasihat medis dalam kasus tersebut.

Dalam kasus meningkat atau ALT ACT lebih dari 2.5 kali dibandingkan dengan ULN sebelum atau selama pengobatan, tes fungsi hati harus dipantau lebih sering selama kunjungan klinik rutin. Vyramun^® tidak boleh diberikan pada pasien, dimana tingkat referensi atau ALT ACT lebih dari 5 kali ULN (sampai, itu stabil dikurangi ke tingkat tidak kurang dari 5 kali ULN).

Jika ACT dan ALT melebihi oleh lebih dari 5 kali ULN selama pengobatan, Vyramun^® Ini harus segera dihapuskan. Jika ACT dan ALT tingkat kembali ke nilai-nilai dasar dan jika pasien tidak mengalami tanda-tanda atau gejala hepatitis klinis, gejala umum atau fenomena lain, menunjukkan disfungsi organ, penggunaan nevirapine^® Hal ini dapat dilanjutkan (jika ada kebutuhan klinis). Keputusan ini harus diambil dalam setiap kasus individual, situasi klinis. Pengangkatan kembali nevirapine^® Ini harus dilakukan dalam kondisi kecurigaan klinis yang tinggi dan laboratorium, pada dosis awal 200 mg / hari (selama 14 hari-hari), dengan peningkatan berikutnya untuk 400 mg / hari. Jika fungsi hati yang abnormal baru, nevirapine harus dibatalkan secara permanen.

Jika ada hepatitis, disertai dengan gejala klinis, anoreksia, mual, muntah, penyakit kuning, dan gangguan laboratorium (perubahan moderat atau signifikan dalam tes fungsi hati, tidak termasuk GGT), nevirapine harus dicabut secara permanen. Vyramun^® tidak boleh diberikan kepada pasien lagi, yang mengambil itu sebagai akibat dari pembatalan hepatitis klinis, disebabkan oleh nevirapine.

Dalam kasus nevirapine^® dalam kombinasi dengan ARV lain informasi tentang perkembangan efek samping, sebagai pankreatitis, perifericheskaya neuropati dan trombositopenia. Fenomena ini sering dikaitkan dengan ARV lain. Penampilan mereka dapat diharapkan bila menggunakan nevirapine^® dalam kombinasi dengan obat lain; Probabilitas reaksi ini dengan menggunakan nevirapine rendah.

Pasien, menerima nevirapine^® atau ART lain, mungkin terus mengembangkan infeksi oportunistik dan komplikasi lain dari infeksi HIV. Oleh karena itu, pasien tersebut harus tetap berada di bawah supervisi klinis dekat dokter, dengan pengalaman dalam pengobatan penyakit, terkait dengan infeksi HIV. Data pada kemampuan nevirapine^® mengurangi risiko penularan horizontal HIV-1 kepada orang lain tidak tersedia.

Meskipun, kemampuan nevirapine^® untuk mencegah penularan HIV-1 dari ibu ke anak diatur (perempuan, tidak menerima ARV lain), untuk meminimalkan kemungkinan penularan HIV-1 anak, Hal merekomendasikan perawatan yang lebih intensif dari ibu sebelum kelahiran kombinasi menggunakan obat antiretroviral (mana mungkin).

Vyramun^® Itu adalah secara ekstensif dimetabolisme di hati, dan metabolit nevirapine terutama berasal ginjal. Hasil penelitian farmakokinetik menunjukkan perlunya untuk mengamati hati-hati dalam meresepkan nevirapine^® pada pasien dengan disfungsi hati moderat. Vyramun^® Ini tidak boleh diberikan kepada pasien dengan gangguan hati yang signifikan.

Studi farmakokinetik, dilakukan pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal, berada di hemodialisis, ditampilkan, bahwa nevirapine terapi adjuvan^® menambahkan dosis, komponen 200 mg, setelah setiap sesi dialisis dapat membantu mengimbangi efek dialisis pada clearance nevirapine^®. Demikian, pada pasien dengan CC lebih 20 ml / menit perubahan dosis nevirapine^® tidak diperlukan.

Perempuan, menerima nevirapine^®, tidak boleh digunakan sebagai metode utama kontrasepsi, kontrasepsi oral dan metode hormonal lainnya, t.k.nevirapin dapat mengurangi konsentrasi obat ini dalam plasma.

Selain, bila digunakan selama terapi nevirapine^® kontrasepsi oral untuk regulasi hormonal, diperlukan untuk memantau efek terapi pengobatan hormonal.

Ada studi Data farmakokinetik menunjukkan penggunaan simultan ketidaktepatan rifampisin dan nevirapine. Jika perlu, pengobatan bersamaan pasien TB, menerima terapi dengan nevirapine, Ini dapat mempertimbangkan untuk menggunakan rifabutin. Rifabutin dan nevirapine dapat digunakan bersama-sama tanpa perubahan dosis.

Efek pada kemampuan mengemudi kendaraan dan mekanisme manajemen

Studi khusus pada efek obat pada kemampuan untuk mengendarai mobil dan mesin belum.

Overdosis

Gejala: Ada dilaporkan kasus overdosis saat menggunakan nevirapine^® Dosis harian 800-6000 mg dengan durasi pengobatan untuk 15 hari-hari. Pasien diamati pembengkakan, uzlovataya эritema, fatiguability, demam, sakit kepala, insomnia, mual, infiltrat paru, ruam, pusing, muntah, peningkatan transaminase dan penurunan berat badan. Setelah penghentian ditandai regresi semua gejala.

Pengobatan: penghapusan obat. Antidote diketahui.

Interaksi obat

Menampilkan, nevirapine yang^® способен индуцировать изоферменты CYP3A и CYP2B, mungkin sebagai akibat dari penurunan konsentrasi plasma obat, Hal ini diterapkan dalam terapi kombinasi, yang ekstensif dimetabolisme dengan mereka. Oleh karena itu, sementara janji dengan nevirapine^® persiapan, метаболизирующихся CYP3A и CYP2B, mungkin memerlukan koreksi dosis.

NRTI

Interaksi klinis yang signifikan tidak berlaku antara nevirapine^® dan analog nukleosida (AZT, ddI, zalьcitabin), sehingga Anda tidak ingin mengubah rejimen dosis dengan administrasi seiring nevirapine^® dengan obat-obatan ini. Data analisis tentang penggunaan AZT dalam 1 HIV-pasien yang terinfeksi (n = 11), nevirapine poluchavshih (400 mg / hari) dalam kombinasi dengan AZT (100-200 mg 3 kali / hari), ditemukan, bahwa nevirapine mengakibatkan pengurangan tidak dapat diandalkan (di 28%) AUC AZT dan penurunan signifikan (di 30%) DARI_.max AZT, Pada saat yang sama, ada variabilitas yang cukup besar dalam kedua parameter. Metode data perbandingan berpasangan menunjukkan, AZT tampaknya tidak memiliki efek pada farmakokinetik nevirapine. Dalam sebuah penelitian ditemukan Crossover, bahwa nevirapine tidak berpengaruh pada farmakokinetik yang (pada kesetimbangan) didanozina (n = 18) atau zalcitabine (n = 6). Hasil studi 28-hari pada pasien yang terinfeksi HIV (n = 22), yang digunakan nevirapine^®, Nelfinavir (750 mg 3 kali / hari) dan stavudine (30-40 mg 2 kali / hari), menunjukkan tidak ada perubahan signifikan secara statistik dalam AUC atau C_.max Stavudine. Selain, dalam studi farmakokinetik populasi 90 pasien, yang lamivudine diberikan bersama-sama dengan nevirapine^® atau plasebo, ditemukan tidak ada perubahan dalam izin jelas dan volume distribusi lamivudine, menunjukkan tidak ada efek induksi nevirapine^® pada clearance lamivudine.

Analog non-nucleoside

Hasil dari studi klinis (n = 23) ditampilkan, bahwa farmakokinetik yang (pada kesetimbangan) Nevirapine tidak berubah, sedangkan penggunaan efavirenz. Namun, konsentrasi efavirenz dengan adanya nevirapine secara signifikan berkurang. AUC efavirenz menurun 28%, dan C_min – di 32%. Dengan penggunaan simultan dari nevirapine dan efavirenz mungkin perlu untuk meningkatkan dosis untuk yang terakhir 800 mg (1 waktu / hari).

PI

Dalam penelitian berikutnya, nevirapine^® diaplikasikan pada dosis 200 mg 1 waktu / hari selama dua minggu, dan dalam dosis 200 mg 2 kali / hari – selama 14 atau hari lebih berturut-turut.

Hasil studi klinis pada pasien yang terinfeksi HIV (n = 23), nevirapine poluchavshih dan saquinavir (600 mg 3 kali / hari), ditampilkan, bahwa penggunaan simultan dari obat ini telah menyebabkan penurunan nilai AUC rata-rata untuk saquinavir 38% dan tidak secara signifikan mempengaruhi tingkat nevirapine dalam plasma. Signifikansi klinis dari interaksi ini tidak diketahui, tapi tidak dikecualikan, yang mungkin memerlukan peningkatan dosis saquinavir. Dalam studi lain (n = 20) mengevaluasi penggunaan saquinavir co-dikelola dengan ritonavir (100 mg). Semua pasien menerima baik nevirapine. Studi ini menunjukkan, Kombinasi dosis ritonavir dan saquinavir 100 mg tidak berpengaruh signifikan terhadap farmakokinetik nevirapine. Pengaruh pada farmakokinetik nevirapine dengan adanya saquinavir dosis ritonavir 100 mg dianggap sebagai lemah dan tidak signifikan secara klinis.

Dalam kasus penggunaan bersama nevirapine^® dengan ritonavir mode koreksi tidak diperlukan. Hasil studi klinis pada pasien yang terinfeksi HIV (n = 25), nevirapine prinimavshih dan ritonavir (600 mg 2 kali / hari dengan modus eskalasi dosis bertahap), menunjukkan tidak ada perubahan signifikan dalam konsentrasi ritonavir atau nevirapine plasma.

Dalam uji klinis,, di mana pasien yang terinfeksi HIV menerima nevirapine^® dan indinavir (800 mg setiap 8 tidak), Ini menunjukkan penurunan indinavir AUC rata-rata 31%; Konsentrasi plasma Nevirapine tidak berubah secara signifikan. Tidak ada temuan klinis yang spesifik pada pengaruh timbal balik potensi baik nevirapine dan indinavir diterapkan belum dilakukan. Dalam kasus indinavir bersama dengan nevirapine dalam dosis 200 mg 2 kali / hari harus dipertimbangkan untuk meningkatkan dosis indinavir 1000 mg (setiap 8 tidak). Namun, saat ini belum ada opini tegas tentang, Jangka pendek atau kegiatan antiviral jangka panjang indinavir dengan dosis 1000 mg (setiap 8 tidak), digunakan dengan dosis nevirapine 200 mg 2 kali / hari, Ini akan berbeda dari efek dosis Indinavir 800 mg (setiap 8 tidak) dan dosis nevirapine 200 mg 2 kali / hari.

Hasil studi 28-hari pada pasien yang terinfeksi HIV (n = 23), mengambil nevirapine^® dan nelfinavir (750 mg 3 kali / hari), menunjukkan tidak ada perubahan signifikan secara statistik dalam farmakokinetik nelfinavir setelah menambahkan nevirapine^®. Konsentrasi nevirapine^®, rupanya, tidak berubah. Namun, sehubungan dengan metabolit utama nelfinavir (M8), yang memiliki aktivitas sebanding dengan senyawa dasar, Ini ditemukan penurunan nilai rata-rata untuk AUC 62%, DARI_.max di 59% dan C_min di 66%. Memadai (sehubungan dengan keamanan dan kemanjuran) nelfinavir dosis untuk digunakan dalam kombinasi dengan nevirapine belum ditetapkan.

Nevirapine, digunakan dalam kombinasi dengan lopinavir / ritonavir 400/100 mg 2 kali / hari, Ini menyebabkan penurunan nilai rata-rata di lopinavir AUC 27% dan penurunan C_.max dan C_min di 22% dan 55%, masing-masing. Untuk digunakan dalam kombinasi dengan nevirapine dianjurkan meningkatkan dosis lopinavir / ritonavir untuk 533/133 mg 2 kali / hari (penerimaan selama makan). Hasil penelitian farmakokinetik pada anak-anak telah menunjukkan, konsentrasi lopinavir bila dikombinasikan dengan penggunaan nevirapine berkurang. Ketika digunakan dalam kombinasi dengan nevirapine (dimana, bila ada kecurigaan klinis, Berdasarkan hasil pengobatan sebelumnya atau data laboratorium) Ini harus dipertimbangkan peningkatan dosis lopinavir / ritonavir (pada anak-anak antara usia 6 bulan sebelum 12 tahun) untuk 13/3.25 mg / kg untuk anak dengan berat badan dari 7 untuk 15 kg, untuk 11/2.75 mg / kg untuk anak dengan berat badan dari 15 untuk 45 kg untuk dosis maksimum, komponen 533/133 mg, pada anak-anak dengan berat lebih dari 45 kg; penerimaan 2 kali / hari. Ketika menggunakan inhibitor protease nevirapine masalah keamanan tertentu tidak muncul.

Antijamur

Penggunaan nevirapine (200 mg 2 kali / hari) bersama-sama dengan ketokonazol (400 mg 1 waktu / hari) Ini mengakibatkan penurunan yang signifikan dalam AUC rata-rata untuk ketoconazole 63% dan median rendah C_.max ketokonazol 40%. Dalam studi yang sama ditemukan, ketoconazole yang menyebabkan peningkatan 15-28% Konsentrasi Nevirapine dalam plasma. Ketokonazol dan nevirapine sebaiknya tidak digunakan bersama-sama.

Dampak nevirapine pada farmakokinetik itrakonazol tidak diketahui.

Penggunaan seiring flukonazol dan nevirapine mengakibatkan peningkatan paparan nevirapine sekitar 100% (dibandingkan dengan penelitian sebelumnya, mana nevirapine digunakan sebagai monoterapi). Dalam kasus penggunaan simultan dari obat ini, disertai dengan peningkatan risiko paparan nevirapine, Anda harus berhati-hati dan terus memantau pasien. Efek klinis yang signifikan dari nevirapine pada flukonazol diamati.

Antykoahulyantы

Diamati dalam interaksi vitro antara nevirapine dan warfarin adalah kompleks. Interaksi dalam kasus penggunaan bersama obat ini pada konsentrasi plasma warfarin dapat bervariasi sehingga, bahwa ada risiko yang meningkat, dan mengurangi waktu pembekuan. Efek bersih dari interaksi ini dapat berubah selama minggu-minggu pertama penggunaan simultan obat, atau setelah pembatalan nevirapine. Dalam kasus penggunaan simultan dari warfarin dan nevirapine membutuhkan pemantauan sering waktu protrombin.

Индукторы изоферментов CYP

Dalam studi open-label (n = 14) studi tentang efek nevirapine^® dari farmakokinetiku (pada kesetimbangan) rifampisin menunjukkan tidak ada perubahan signifikan dalam C_.max и рифампицина AUC. Seberang, Rifampisin secara signifikan mengurangi AUC (di 58%), DARI_.max (di 50%) dan C_min (di 68%) nevirapine dibandingkan dengan data asli. Oleh karena itu, rifampisin dan nevirapine tidak boleh digunakan pada saat yang sama. Jika perlu, pengobatan infeksi mikobakteri pada pasien, nevirapine prinimayushtih, harus mempertimbangkan menggunakan rifabutin bukan rifampisin.

Ketika administrasi seiring nevirapine^® dosis 200 mg 2 kali / hari dan dosis rifabutin 300 mg 4 kali / hari (atau 150 mg 4 kali / hari dengan AZT atau protease inhibitor) mencatat perubahan tidak signifikan dalam konsentrasi rifabutin (увеличение медианы AUC рифабутина на 12% dan penurunan median C_min rifabutin 3%) dan peningkatan yang signifikan dalam median C_.max di 20%. Tidak ada perubahan signifikan dalam konsentrasi metabolit aktif, 25-O-desacetyl rifabutin, tidak terpasang. Ada variabilitas antar-individu besar hasil. Beberapa pasien menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam konsentrasi rifabutin, yang mungkin mengekspos mereka untuk risiko yang lebih besar toksisitas. Menunjukkan studi yang sama, bahwa penggunaan rifabutin mengakibatkan peningkatan yang signifikan izin eksplisit dan sistemik nevirapine (di 9% dibandingkan dengan kontrol). Namun, Tak satu pun dari perubahan ini nilai median tidak dianggap signifikan secara klinis.

Ketika administrasi seiring nevirapine^® dan persiapan, mengandung St John Wort, dapat mengurangi konsentrasi di bawah tingkat terapeutik nevirapine, yang dapat menyebabkan hilangnya efisiensi dan virus virologi mengembangkan resistensi nevirapine^®. Oleh karena itu tidak dianjurkan untuk menetapkan waktu yang sama kombinasi ini.

Inhibitor CYP isoenzim

Hasil studi tentang interaksi nevirapine dan klaritromisin (n = 18) ditampilkan, bahwa ada penurunan yang signifikan dalam AUC (di 30%), C_.max (di 21%) dan C_min (di 46%) klaritromisin, tetapi juga peningkatan yang signifikan dalam AUC (di 58%) dan C_.max (di 62%) ego metabolit aktivnogo, 14-OH klaritromisin. Ada peningkatan yang signifikan dalam C_min (di 28%) nevirapine dan peningkatan tidak signifikan dalam Surat AUC (di 26%) dan C_.max (di 24%). Data ini menunjukkan, bahwa sementara penggunaan obat ini pada setiap perubahan pengeluaran mereka tidak diperlukan. Namun, ketika merawat pasien dengan infeksi, вызываемой комплексом Mycobacterium avium-intracellulare, Ini harus dipertimbangkan penunjukan obat alternatif, tk. metabolit aktif klaritromisin tidak efektif dalam hal ini.

Dalam analisis subpopulasi, dilakukan pada pasien, menerima nevirapine^® dalam studi klinis,, menunjukkan, bahwa konsentrasi basal plasma nevirapine (pada kesetimbangan) Ini meningkat pada pasien, cimetidine prinimavshih.

Kontrasepsi oral

Nevirapine (200 mg 2 kali / hari) Itu digunakan dalam hubungannya dengan pil KB, mengandung etinil estradiol dan noretidron. Dibandingkan dengan konsentrasi plasma, set ke nevirapine, median AUC 17α-эtinilэstradiola cherez 28 hari nevirapine menurun secara signifikan (di 29%). Itu juga penurunan yang signifikan dalam nilai rata-rata waktu sirkulasi, dan T_1/2 etinil estradiol. Ditemukan penurunan yang signifikan (di 18%) Media AUC norétïdrona (dengan tidak adanya perubahan dalam rata-rata nilai waktu sirkulasi atau T_1/2). Tingkat perubahan ini mungkin menunjukkan kebutuhan untuk menyesuaikan kontrasepsi oral dosis jika digunakan tidak untuk kontrasepsi, dan indikasi lainnya (misalnya, untuk pengobatan endometriosis), jika digunakan bersamaan dengan nevirapine. Namun, penggunaan kontrasepsi oral, mengandung estrogen / progesteron, karena ada risiko kontrasepsi efektif. Oleh karena itu, kami merekomendasikan penggunaan metode kontrasepsi lainnya (misalnya, bariyernykh). Dalam kasus pasien, nevirapine poluchayushtih, kontrasepsi oral untuk alasan medis lainnya, membutuhkan pemantauan efek terapi.

Interaksi lainnya

Dalam penelitian in vitro dengan mikrosom hati manusia menunjukkan, bahwa pembentukan metabolit dihidroksilasi nevirapine tidak rusak dengan adanya dapson, rifaʙutina, rifampisin, dan trimetoprim / sulfametoksazol. Ketokonazol dan eritromisin hasil pengurangan yang signifikan dalam pembentukan metabolit terhidroksilasi nevirapine. Studi klinis telah dilakukan.

Perlu dicatat, bahwa konsentrasi beberapa zat lain, являющихся субстратами CYP3A и CYP2B, ketika menunjuk mereka dengan nevirapine^®, Ini dapat dikurangi.

Karena sifat metabolisme metadon, Nevirapine dapat mengurangi konsentrasi dalam plasma darah dengan meningkatkan metabolisme hepatik metadon. Pasien, diobati dengan kombinasi metadon dan nevirapine^®, ada kasus penarikan obat (saat menggunakan kombinasi tersebut harus memantau kondisi pasien dan untuk menyesuaikan dosis metadon).

Kondisi pasokan apotek

Obat ini dirilis di bawah resep.

Kondisi dan persyaratan

Obat harus disimpan pada suhu tidak lebih tinggi dari 30 ° C. Umur simpan – 3 tahun. Obat harus digunakan untuk 2 bulan sejak tanggal pembukaan botol.