VYFEND (Pil)

Bahan aktif: vorikonazol
Ketika ATH: J02AC03
CCF: Antibiotik antijamur
ICD-10 kode (kesaksian): B37.1, B37.6, B37.7, B37.8, B44, B48.2, B48.7, Z29.8
Ketika CSF: 08.01.01
Pabrikan: HEINRICH MACK Nachf. GmbH & Bersama. KG (Jerman)

Bentuk Dosis, komposisi dan kemasan

Pil, dilapisi putih atau hampir putih, bulat, lenticular, Berukir “Pfizer” di satu sisi dan “VOR50” – lain.

Eksipien: laktosa monohidrat, pati pra-gelatinized, natrium kroskarmelosa, povidone, magnesium stearat.

Komposisi shell: Opadry Putih OY-LS-28914 (gipromelloza, Titanium dioksida, laktosa monohidrat, gliserol triasetat).

2 PC. – lepuh (1) – bungkus kardus.
7 PC. – lepuh (1) – bungkus kardus.
7 PC. – lepuh (2) – bungkus kardus.
7 PC. – lepuh (4) – bungkus kardus.
7 PC. – lepuh (8) – bungkus kardus.
10 PC. – lepuh (1) – bungkus kardus.
10 PC. – lepuh (3) – bungkus kardus.
10 PC. – lepuh (5) – bungkus kardus.
10 PC. – lepuh (10) – bungkus kardus.

Pil, dilapisi putih atau hampir putih, bujur, lenticular, Berukir “Pfizer” di satu sisi dan “VOR200” – lain.

Eksipien: laktosa monohidrat, pati pra-gelatinized, natrium kroskarmelosa, povidone, magnesium stearat.

Komposisi shell: Opadry Putih OY-LS-28914 (gipromelloza, Titanium dioksida, laktosa monohidrat, gliserol triasetat).

2 PC. – lepuh (1) – bungkus kardus.
7 PC. – lepuh (1) – bungkus kardus.
7 PC. – lepuh (2) – bungkus kardus.
7 PC. – lepuh (4) – bungkus kardus.
7 PC. – lepuh (8) – bungkus kardus.
10 PC. – lepuh (1) – bungkus kardus.
10 PC. – lepuh (3) – bungkus kardus.
10 PC. – lepuh (5) – bungkus kardus.
10 PC. – lepuh (10) – bungkus kardus.

Aksi farmakologi

Obat antijamur spektrum yang luas dari kelompok triazol. Mekanisme kerja terkait dengan penghambatan 14α-sterol demethylation, dimediasi jamur sitokrom P450, Reaksi ini merupakan langkah kunci dalam biosintesis ergosterol.

Dalam vorikonazol vitro memiliki aktivitas antijamur spektrum yang luas, aktif terhadap Candida spp. (termasuk strain Candida krusei, Tahan flukonazol, dan strain resisten dari Candida glabrata dan Candida albicans) dan memiliki efek fungisida terhadap semua strain Aspergillus spp dipelajari., dan jamur patogen, menjadi relevan dalam beberapa tahun terakhir, termasuk Scedosporium atau Fusarium, sampai batas tertentu sensitif terhadap agen antijamur.

Efikasi klinis vorikonazol telah dibuktikan pada infeksi, disebabkan oleh Aspergillus spp.. (termasuk Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger, Nidulans Aspergillus), Candida spp. (termasuk strain Candida albicans, Kandida dari Dublin, Candida glabrata, Putih tidak terlihat, Candida krusei, kandida parapsilosis, Candida tropicalis dan Candida guillermondii), Scedosporium spp. (termasuk Scedosporium apiospermum / Pseudoallescheria boydii /, Prolifecans Scedosporium) dan Fusarium spp.

Infeksi jamur lainnya, yang mempekerjakan obat (sering dengan respon parsial atau lengkap), kasus terisolasi termasuk infeksi, disebabkan oleh Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Spp Cladosporium., Coccidoides kejam, Conidiobolus dinobatkan, Cryptococcus neoformans, Exserohilus rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, P. lilacinus, Penicillium spp. (termasuk Penicillium marneffei), Philaphora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis dan Trychosporon spp. (beigelii включая Trychosporon).

Aktivitas in vitro menunjukkan vorikonazol terhadap strain klinis Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Pertumbuhan paling strain dihambat pada konsentrasi vorikonazol 0.05 untuk 2 ug / ml.

Dalam kegiatan vitro terdeteksi vorikonazol terhadap Curvularia spp. dan Sporothrix spp., namun signifikansi klinis tidak diketahui.

Farmakokinetik

Parameter farmakokinetik vorikonazol ditandai dengan variabilitas antar-cukup.

Penyerapan dan distribusi

Farmakokinetik vorikonazol adalah non-linear karena kejenuhan metabolisme. Dengan peningkatan dosis ada yang tidak proporsional (lebih jelas) peningkatan AUC. Meningkatkan dosis oral 200 mg 2 kali / hari untuk 300 mg 2 kali / hari hasil dalam peningkatan rata-rata AUC 2.5 kali. Ketika di / atau administrasi konsentrasi plasma bolus konsumsi dekat dengan keseimbangan dalam pertama 24 tidak. Jika obat yang diresepkan 2 kali / hari rata-rata (tidak perkusi) dosis, akumulasi obat terjadi, dan konsentrasi kesetimbangan dicapai dengan hari 6 di mayoritas pasien.

Vorikonazol adalah cepat dan hampir sepenuhnya diserap setelah pemberian oral; C_.max kadar plasma dicapai setelah 1-2 h setelah pemberian. Bioavailabilitas vorikonazol bila diberikan adalah 96%, Diulang dosis dengan makanan kaya lemak C_.max dan nilai-nilai AUC turun 34% dan 24% masing-masing. Hisap vorikonazol tidak tergantung pada pH asam lambung.

V saat ini_D vorikonazol steady state 4.6 l / kg, yang menunjukkan distribusi obat aktif di jaringan. Mengikat protein plasma 58%.

Vorikonazol menembus melalui BBB dan ditentukan dalam CSF.

Metabolisme dan ekskresi

Menurut studi in vitro ditemukan, vorikonazol yang dimetabolisme oleh aksi hati yang isoenzim CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, dimana 2S19 memainkan peran penting dalam metabolisme vorikonazol. Enzim ini menunjukkan polimorfisme genetik yang ditandai, oleh karena itu Penurunan metabolisme vorikonazol mungkin pada 15-20% pasien asal Asia dan 3-5% Pasien Kaukasia dan kulit hitam. Studi di Kaukasia dan orang-orang Jepang telah menunjukkan, Pada pasien dengan metabolisme berkurang vorikonazol AUC rata-rata 4 kali lebih tinggi, dibandingkan pada pasien homozigot dengan metabolisme yang tinggi. Pasien heterozigot dengan metabolisme aktif vorikonazol AUC rata-rata 2 kali lebih tinggi, daripada di homozigot.

Ini adalah metabolit utama vorikonazol N-oksida (72% dalam sirkulasi metabolit plasma, radiolabelled). Metabolit ini memiliki aktivitas antijamur minimal.

Tidak berubah dalam output urin kurang dari 2% dari dosis.

Setelah berulang oral, atau pada / dalam urin terdeteksi sekitar 83% dan 80% dosis radiolabeled masing. Paling (>94%) dosis total yang dikeluarkan dalam pertama 96 jam setelah konsumsi dan / dalam pendahuluan.

T_1/2 dalam fase terminal vorikonazol tergantung pada dosis dan sekitar 6 h saat mengambil obat secara oral pada dosis 200 mg. Karena non-linear dari farmakokinetik kuantitas T_1/2 Ini tidak memprediksi penumpukan atau penghapusan vorikonazol.

Farmakokinetik dalam situasi klinis khusus

Usia dan Jenis Kelamin. Pada penerimaan berulang obat dalam C_.max dan AUC pada wanita muda yang sehat yang 83% dan 113% masing-masing di atas, dibandingkan pada pria muda yang sehat (18-45 tahun). Tidak ada perbedaan yang signifikan C_.max dan AUC pada laki-laki tua yang sehat dan wanita lanjut usia yang sehat (≥ 65 tahun) tidak.

Kebutuhan penyesuaian dosis berdasarkan jenis kelamin tidak ditandai. Konsentrasi plasma pada pria dan wanita sama-sama.

Pada penerimaan berulang obat dalam C_.max dan AUC pada pria yang lebih tua yang sehat (≥ 65 tahun) di 61% dan 86% masing-masing di atas, dibandingkan pada pria muda yang sehat (18-45 tahun). Tidak ada perbedaan yang signifikan C_.max dan AUC pada wanita yang lebih tua yang sehat (≥ 65 tahun) dan wanita muda yang sehat (18-45 tahun) tidak.

Keselamatan vorikonazol pada pasien muda dan tua sama, Oleh karena itu koreksi dosis bila digunakan pada pasien usia lanjut tidak diperlukan.

Rata-rata C_ss obat dalam plasma darah anak-anak, menerima dosis obat 4 mg / kg setiap 12 tidak, sebanding dengan yang pada orang dewasa, menerima dosis vorikonazol 3 mg / kg setiap 12 tidak. Konsentrasi rata-rata adalah 1186 ng / ml pada anak-anak dan 1155 ng / mL pada orang dewasa. Dalam hal ini, dosis pemeliharaan dianjurkan pada anak-anak usia 2 untuk 12 s adalah 4 mg / kg setiap 12 tidak.

Fungsi ginjal terganggu. Ketika dosis tunggal obat oral dengan dosis 200 mg pada pasien dengan fungsi ginjal normal dan pasien paru-paru (CC 41-60 ml / menit) sampai parah (CC kurang dari 20 ml / menit) disfungsi ginjal The farmakokinetik vorikonazol tidak signifikan tergantung pada tingkat pelanggaran. Mengikat protein plasma adalah serupa pada pasien dengan berbagai tingkat insufisiensi ginjal.

Fungsi hati yang abnormal. Setelah dosis oral tunggal obat 200 mg vorikonazol AUC pada pasien dengan tingkat keparahan ringan atau sedang sirosis hati (Kelas A dan B di Child-Pugh) di 233% lebih tinggi, dibandingkan pada pasien dengan fungsi hati yang normal. Fungsi hati yang abnormal tidak mempengaruhi vorikonazol yang mengikat protein plasma.

Pada penerimaan berulang obat dalam vorikonazol AUC sebanding pada pasien dengan sirosis hati moderat (Kelas B untuk Anak-Pugh), menerima obat dalam dosis pemeliharaan 100 mg 2 kali / hari, dan pada pasien dengan fungsi hati yang normal, menerima dosis vorikonazol 200 mg 2 kali / hari. Farmakokinetik vorikonazol pada pasien dengan sirosis hati yang parah (kelas C Child-Pugh) tidak.

Kesaksian

- Invazivnый aspergillez;

- Bentuk parah dari infeksi Candida invasif (termasuk Candida krusei);

- Kandidiasis esofagus;

- Infeksi jamur parah, disebabkan oleh Scedosporium spp. dan Fusarium spp.;

- Infeksi jamur parah tidak toleran atau tahan api untuk obat lain;

- Pencegahan infeksi jamur terobosan pada pasien dengan demam kelompok berisiko tinggi (Penerima sumsum tulang alogenik, pasien dengan leukemia kambuh).

Dosis rejimen

Obat ini diambil secara lisan untuk 1 h atau melalui 1 jam setelah makan.

Dewasa Vyfend^® ditunjuk interior di hari pertama pada dosis yang dianjurkan menjenuhkan, untuk hari pertama terapi untuk mencapai konsentrasi plasma vorikonazol dekat dengan keseimbangan.

Mengingat bioavailabilitas tinggi obat bila diberikan (96%), jika terindikasi secara klinis transisi dari asupan parenteral.

Titrasi

Dengan kurangnya efektivitas dosis pemeliharaan terapi untuk pemberian oral dapat ditingkatkan untuk 300 mg setiap 12 tidak, dan pada pasien dengan berat sampai dengan 40 kg dosis dapat ditingkatkan untuk 150 mg setiap 12 tidak.

Dalam obat intoleransi dosis tinggi ini pada rendah nya 50 mg untuk mencapai dosis 200 mg setiap 12 h dalam (atau 100 mg setiap 12 h untuk pasien dengan berat kurang 40 kg).

Dalam sebuah aplikasi dengan dosis pemeliharaan fenitoin Vfend^® untuk pemberian oral untuk meningkatkan 200 untuk 400 mg setiap 12 tidak (dengan 100 mg 200 mg setiap 12 jam pada pasien dengan berat kurang dari 40 kg).

Dalam sebuah aplikasi dengan dosis pemeliharaan Vfend rifabutin^® untuk pemberian oral untuk meningkatkan 200 untuk 350 mg setiap 12 tidak (dengan 100 mg 200 mg setiap 12 jam pada pasien dengan berat kurang dari 40 kg).

Durasi terapi tergantung pada respon klinis dan hasil penelitian mikologi.

Mode koreksi pada pasien usia lanjut tidak diperlukan.

Tidak perlu menyesuaikan Vfend rejimen dosis^® untuk pemberian oral pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal.

Vorikonazol muncul dalam hemodialisis dengan izin 121 ml / menit, 4-jam sesi hemodialisis tidak menghapus bagian penting dari vorikonazol dan tidak memerlukan penyesuaian dosis. SBECD ditampilkan selama hemodialisis dengan izin 55 ml / menit.

Di cedera hati akut dengan peningkatan transaminase (GOLD, AKU S) Dosis koreksi tidak diperlukan, tetapi harus memantau fungsi hati untuk mengidentifikasi lebih meningkatkan aktivitas transaminase.

Pasien dengan sirosis hati atau keparahan moderat (Kelas A dan B di Child-Pugh) Merekomendasikan menunjuk Vfend^® standar dosis muatan, dan untuk mengurangi dosis pemeliharaan 2 kali.

Pasien dengan gangguan hati berat Vyfend^® Hal ini dapat diberikan hanya dalam kasus-kasus, ketika manfaat diantisipasi melebihi potensi risiko, dalam hal ini perlu untuk terus memantau pasien untuk mendeteksi toksisitas obat.

Pengalaman dengan Vfend obat^® di anak-anak terbatas, yang mempersulit pilihan regimen dosis optimal. Skema obat di anak usia 2 untuk 12 tahun, digunakan dalam studi farmakokinetik, disajikan pada Tabel.

Jika Anda dapat menerima obat dalam, dosis dibulatkan ke beberapa terdekat dari 50 mg, dan diberikan dalam bentuk tablet seluruh. Tolerabilitas dari dosis yang lebih tinggi belum diteliti pada anak-anak.

Untuk anak usia 12 tahun sebelumnya 16 tahun rejimen dosis dari obat yang sama, untuk orang dewasa.

Efek samping

Reaksi samping yang paling umum: tunanetra, demam, ruam, muntah, mual, diare, sakit kepala, edema perifer, sakit perut. Efek samping yang biasanya mudah atau cukup diungkapkan. Keamanan obat klinis yang signifikan, tergantung pada usia, ras atau jenis kelamin tidak terungkap.

Berikut ini adalah reaksi yang tidak diinginkan, diamati ketika menggunakan obat, dan, mungkin, terkait untuk mempelajari obat-obatan.

Kriteria untuk menilai frekuensi efek samping: Sering – ≥10%; sering – oleh ≥1% untuk <10%; jarang - oleh ≥0.1% untuk <1%; sangat jarang - dari 0.01% untuk <0.1%.

Dari tubuh secara keseluruhan: sangat sering - demam, edema perifer; sering - menggigil, kelemahan, sakit dada, Reaksi dan peradangan di tempat suntikan, gejala seperti flu.

Sistem kardiovaskular: sering - penurunan tekanan darah, tromboflebit, radang urat darah; fibrilasi atrium - jarang, bradikardia, takikardia, aritmia ventrikel, Perpanjangan QT, fibrilasi ventrikel; sangat jarang - ventrikel takikardia (termasuk bergetar ventrikel), lengkap AV-blok, blok cabang bundle, aritmia nodal.

Dari sistem pencernaan: sangat sering - mual, muntah, diare, sakit perut; sering - meningkat ALT, AKU S, Alkaline fosfatase, LDH, GGT, dan bilirubin dalam plasma darah tingkat, penyakit kuning, cheilitis, gastroenteritis, kolestasis; jarang - kolesistitis, cholelithiasis, sembelit, duodenitis, pencernaan yg terganggu, pembesaran hati, radang gusi, glositis, hepatitis, gagal hati, pankreatitis, pembengkakan lidah, radang selaput perut; sangat jarang - kolitis pseudomembran, pechenochnaya koma. Insiden keseluruhan peningkatan yang signifikan secara klinis transaminase 13.4%. Disfungsi hati dapat berhubungan dengan konsentrasi plasma yang lebih tinggi atau dosis obat dan dalam kebanyakan kasus hilang dengan terapi lanjutan (tanpa mengubah dosis, atau setelah koreksi) atau penghapusannya. Pada pasien dengan penyakit yang mendasari serius (penyakit hematologi ganas) selama pengobatan dengan vorikonazol jarang adalah kasus hepatotoksisitas berat (Kasus penyakit kuning, hepatitis, insufisiensi hepatoseluler, menyebabkan kematian).

Pada bagian dari sistem endokrin: insufisiensi adrenocortical - jarang; sangat jarang - hipertiroidisme, gipotireoz.

Reaksi alergi: jarang – Reaksi alergi dan anafilaktoid, TEN, Stevens-Johnson syndrome, gatal-gatal; sangat jarang - angioedema, diskoid lupus eritematosus, eritema multiforme.

Dari sistem hematopoietik: Bagian - trombositopenia, anemia (termasuk. makrositik, mikrositik, normositik, megaloblastnaya, aplastik), leukopenia, pansitopenia; REER - limfadenopati, agranulositosis, eozinofilija, disebarluaskan koagulasi intravaskular, penekanan sumsum tulang hematopoiesis; sangat jarang - limfangitis.

Metabolisme: sering - hipokalemia, gipoglikemiâ; jarang - hypocholesterolemia.

Pada bagian dari sistem muskuloskeletal: sering – sakit punggung; jarang - arthritis.

Dari sistem saraf pusat dan perifer: sangat sering - sakit kepala; sering - pusing, halusinasi, kebingungan, depresi, alarm, gempa, ažitaciâ, paresthesia; jarang - ataksia, cephaledema, hipertensi intrakranial, gipesteziya, nistagmo, pingsan; sangat jarang - sindrom Guillain-Barre, Krisis okulomotornыy, Sindrom ekstrapiramidal, insomnia, encephalopathy, mengantuk selama infus.

Sistem pernapasan: Bagian - sindrom distress respiratornыy, edema paru, radang dlm selaput lendir.

Reaksi dermatologis: sangat sering - ruam; sering - gatal, ruam maculo-papular, fotosensitifitas, alopecia, dermatitis eksfoliatif, pembengkakan wajah, purpura; jarang - eksim, psorias. Reaksi dermatologis dalam banyak kasus mudah atau cukup diungkapkan. Namun, dengan munculnya ruam pasien harus dipantau secara seksama, dan perubahan dalam perkembangan obat kulit harus dihentikan. Photosensitivity mengembangkan penggunaan jangka panjang obat.

Dari indra: sering – tunanetra (termasuk pelanggaran / peningkatan persepsi visual, kabut, perubahan persepsi warna, ketakutan dipotret); jarang - blepharitis, optik neuritis, papilledema, scleritis, pelanggaran persepsi rasa, diplopia; sangat jarang - perdarahan di retina, aglia, atrofi optik, gipoakuziя, tinnitus. Gangguan visual yang sering diamati (sekitar 30% penglihatan kabur, perubahan penglihatan warna, ketakutan dipotret), dalam banyak kasus yang sementara dan sepenuhnya reversibel, menghilang secara spontan dalam 60 m, mudah diungkapkan, jarang memerlukan penghentian pengobatan dan tidak menyebabkan konsekuensi dalam jangka panjang. Penggunaan berulang melemahnya ditandai keparahan mereka. Mekanisme pembangunan tidak diketahui, menunjukkan efek langsung dari vorikonazol pada retina, yang dibuktikan dengan penurunan dalam amplitudo gelombang di electroretinogram dalam studi tentang dampak vorikonazol pada retina pada sukarelawan sehat. Perubahan ini tidak tumbuh dengan terapi terus untuk 29 hari dan benar-benar menghilang setelah penghapusan vorikonazol. Pengaruh lagi (lebih 29 hari-hari) penggunaan obat pada fungsi visual tidak diinstal.

Dari sistem kemih: sering - meningkat kreatinin serum, gagal ginjal akut, hematuria; jarang - peningkatan BUN, albuminuria, giok; sangat jarang - nekrosis tubulus ginjal.

Kontraindikasi

- Seiring penggunaan obat - substrat CYP3A4 - terfenadine, astemizola, cisapride, pimozide dan quinidine;

- Seiring penggunaan sirolimus;

- Seiring penggunaan rifampisin, carbamazepine dan long-acting barbiturate;

- Seiring penggunaan ritonavir;

- Penerimaan simultan dengan efavirenz;

- Penerimaan simultan alkaloid ergot (ergotamine, digidroergotaminom);

- Penderita yang hipersensitif terhadap obat.

DARI peringatan meresepkan obat untuk pasien dengan insufisiensi hati berat, hipersensitivitas terhadap obat lain - turunan dari azoles. Keamanan dan kemanjuran pada anak di bawah 2 tahun belum ditetapkan.

Kehamilan dan menyusui

Informasi yang memadai tentang keamanan obat selama kehamilan tidak. Vyfend^® sebaiknya tidak digunakan selama kehamilan, kecuali, manfaat yang diharapkan kepada ibu melebihi potensi risiko pada janin.

IN penelitian eksperimental Hewan yang ditemukan, yang vorikonazol dalam dosis tinggi memiliki efek toksik pada fungsi reproduksi. Mungkin berisiko bagi manusia tidak diketahui.

Derivasi vorikonazol dalam ASI belum diteliti. Obat seharusnya tidak diresepkan selama menyusui (menyusui), kecuali, ketika manfaat yang diharapkan melebihi risiko.

Wanita usia reproduksi Kita harus menggunakan metode kontrasepsi yang dapat diandalkan selama seluruh periode pengobatan Vfend^®.

Perhatian

Sebelum terapi diperlukan untuk memperbaiki kelainan elektrolit ini seperti hipokalemia, hypomagnesemia dan hipokalsemia.

Sampling untuk budaya dan tes laboratorium lainnya (serologïçeskïx, histopatologi) untuk tujuan isolasi dan identifikasi patogen harus dilakukan sebelum pengobatan. Terapi bisa dimulai sambil menunggu hasil tes laboratorium, dan kemudian jika perlu untuk menyesuaikan. Strain klinis ditandai, memiliki mengurangi kepekaan terhadap vorikonazol. Namun, yang lebih tinggi BMD tidak selalu mungkin untuk memprediksi kegagalan klinis: kasus yang diketahui, Ketika vorikonazol efektif dalam infeksi, disebabkan oleh mikroorganisme, tahan terhadap azol lainnya. Menilai korelasi antara aktivitas in vitro dan hasil klinis sulit, mengingat kompleksitas pasien, yang termasuk dalam studi klinis; Perbatasan nilai konsentrasi vorikonazol, memungkinkan untuk mengevaluasi sensitivitas terhadap obat ini, tidak diatur.

Efek samping dari sistem kardiovaskular

Aplikasi vorikonazol dapat menyebabkan pemanjangan interval QT pada elektrokardiogram, yang disertai dengan kasus yang jarang terjadi dari flicker-ventrikel bergetar pada pasien dengan beberapa faktor risiko (kemoterapi kardiotoksicheskaya, cardiomyopathy, gipokaliemiya dan terapi soputstvuyushtaya, yang dapat berkontribusi pada pengembangan efek samping dengan sistem kardiovaskular). Pasien dengan negara berpotensi proarrhythmic ini vorikonazol harus diberikan dengan hati-hati.

Gepatotoksichnostь

Efek samping dari hati, diamati dalam pengobatan dengan vorikonazol, umumnya muncul pada pasien dengan penyakit serius (tumor ganas terutama darah). Pada pasien tanpa faktor risiko diamati respon dari hati, termasuk hepatitis dan penyakit kuning. Fungsi hati yang abnormal biasanya reversibel dan hilang setelah penghentian pengobatan. Selama pengobatan dengan vorikonazol harus secara teratur memonitor fungsi hati (termasuk tes fungsi hati dan bilirubin). Ketika tanda-tanda klinis penyakit hati harus mendiskusikan kelayakan terapi penghentian.

Efek samping pada ginjal

Pada pasien kritis, diobati dengan vorikonazol dan lainnya obat nefrotoksik dan memiliki komorbiditas, kasus diamati dari gagal ginjal akut. Selama periode penggunaan obat harus dipantau fungsi ginjal (termasuk. tingkat kreatinin dalam serum).

Reaksi dermatologis

Dengan perkembangan reaksi obat dermatologis harus dihapuskan. Pasien, menerapkan Vfend^®, Kita harus menghindari paparan radiasi matahari dan UV.

Fenitoin

Jika perlu, penggunaan bersama Vfend^® dan fenitoin harus hati-hati dievaluasi diantisipasi manfaat dan potensi risiko dari terapi kombinasi dan terus-menerus memonitor konsentrasi fenitoin dalam plasma darah.

Rifabutin

Jika perlu, penggunaan bersama Vfend^® dan rifabutin harus hati-hati mengevaluasi manfaat yang diharapkan dan potensi risiko dari terapi kombinasi dan menghabiskan di bawah kendali gambar darah perifer, serta efek samping yang mungkin lain dari rifabutin.

Gunakan di Pediatrics

Keamanan dan efektivitas Vfend^® di anak di bawah 2 tahun tidak diatur.

Efek pada kemampuan mengemudi kendaraan dan mekanisme manajemen

Karena obat dapat menyebabkan gangguan visual transient, termasuk kabut di depan matanya, pelanggaran / peningkatan persepsi visual dan / atau fotofobia, bahwa penampilan reaksi tersebut, pasien harus tidak terlibat dalam kegiatan berpotensi berbahaya, seperti, misalnya, mengemudi atau penggunaan peralatan yang kompleks. Terhadap latar belakang Vfend^® pasien harus tidak mengendarai mobil di malam hari.

Overdosis

Pengobatan: penangkal ada dikenal, jika perlu, terapi simtomatik, mungkin untuk melaksanakan lavage lambung. Vorikonazol muncul dalam hemodialisis dengan izin 121 ml / menit. Dalam kasus overdosis ditampilkan hemodialisis.

Interaksi obat

Vorikonazol dimetabolisme oleh aksi isoenzim CYP2C19, CYP2C9 dan CYP3A4. Inhibitor atau induser dari isozim ini mungkin sesuai menyebabkan peningkatan atau penurunan konsentrasi plasma vorikonazol.

Kombinasi, di mana ada penurunan yang signifikan dalam konsentrasi plasma darah vorikonazol

Dalam aplikasi dengan rifampisin (CYP450 inducer) dosis 600 mg / C_.max dan AUC snizhayutsya vorikonazol 93% dan 96% masing-masing (Jadi kombinasi kontraindikasi).

Ritonavir (CYP450 inducer, inhibitor dan substrat CYP3A4) dosis 400 mg setiap 12 h berkurang C_.max di AUC steady state dan vorikonazol, ingestable, rata-rata 66% dan 82% masing-masing. Pengaruh ritonavir pada dosis yang lebih rendah dari konsentrasi vorikonazol belum diketahui. Mapan, bahwa penggunaan berulang vorikonazol dalam telah menyatakan tidak berpengaruh pada C_.max dalam kesetimbangan dan ritonavir AUC, juga menerima kembali (administrasi simultan vorikonazol dan ritonavir dengan dosis 400 mg setiap 12 h kontraindikasi).

Ketika dikombinasikan dengan induser ampuh CYP450 dengan carbamazepine atau long-acting barbiturate (fenoʙarʙitalom) mungkin penurunan yang signifikan di C_.max yang vorikonazol plasma, meskipun interaksi mereka belum diteliti (Kombinasi tersebut merupakan kontraindikasi).

Kombinasi, yang tidak memerlukan dosis koreksi vorikonazol

Dalam aplikasi bersama dengan cimetidine (inhibitor non-spesifik CYP450) dosis 400 mg 2 kali / hari C_.max dan AUC povыshayutsya vorikonazol 18% dan 23% masing-masing.

Dosis ranitidin 150 mg 2 kali / hari dalam aplikasi bersama tidak memiliki efek yang signifikan dalam C_.max dan vorikonazol AUC.

Eritromisin (penghambat CYP3A4) pada tingkat aplikasi 1 g 2 kali / hari azitromisin dan 500 mg 1 waktu / hari tidak memiliki dampak yang signifikan pada C_.max dan vorikonazol AUC.

Vorikonazol menghambat aktivitas isoenzim CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, Oleh karena itu mungkin untuk meningkatkan konsentrasi plasma obat, dimetabolisme oleh isoenzim ini.

Kombinasi kontraindikasi

Dengan penggunaan simultan dari vorikonazol dengan terfenadine, astemizolom, cizapridom, pimozide dan quinidine mungkin peningkatan yang signifikan dalam konsentrasi mereka dalam plasma, yang dapat menyebabkan pemanjangan interval QT, dan, dalam kasus yang jarang, untuk pengembangan berkedip / kepakan ventrikel.

Dalam aplikasi vorikonazol bersama meningkatkan C_.max dan sirolimus AUC (2 Dosis mg) di 556% dan 1014% masing-masing.

Dengan penggunaan simultan dari vorikonazol dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi alkaloid ergot (ergotamine dan dihydroergotamine) plasma dan pengembangan ergotism.

Kombinasi, aplikasi yang membutuhkan pemantauan konstan dan koreksi dosis klinis obat

Dalam aplikasi sendi pada pasien, transplantasi ginjal dan berada dalam keadaan stabil, vorikonazol povыshaet C_.max dan siklosporin AUC, setidaknya, di 13% dan 70% masing-masing, yang disertai dengan peningkatan risiko reaksi nefrotoksik. Dalam pengangkatan pasien vorikonazol, menerima cyclosporine, dianjurkan untuk mengurangi dosis siklosporin dua kali dan mengontrol konsentrasi dalam plasma darah. Setelah penghapusan konsentrasi vorikonazol dari siklosporin harus dipantau dan, jika perlu, meningkatkan dosis.

Dalam aplikasi vorikonazol bersama meningkatkan C_.max tacrolimus dan AUC (diterapkan untuk dosis 0.1 mg / kg sekali) di 117% dan 221% masing-masing, yang bisa disertai dengan reaksi nefrotoksik. Dalam pengangkatan pasien vorikonazol, menerima tacrolimus, dianjurkan untuk mengurangi dosis untuk yang terakhir 1/3 dan mengontrol kadar plasma. Setelah penghapusan konsentrasi vorikonazol tacrolimus harus dipantau dan, jika perlu, meningkatkan dosis.

Seiring penggunaan vorikonazol (dosis 300 mg 2 kali / hari) dan warfarin (30 mg 1 waktu / hari) disertai dengan peningkatan waktu protrombin maksimum 93%. Ketika administrasi seiring warfarin dan vorikonazol dianjurkan untuk memonitor waktu protrombin.

Vorikonazol pada aplikasi bersama dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi plasma fenprokumona, atsenokumarola (substrat CYP2C9, CYP3A4) dan peningkatan waktu protrombin. Jika pasien, menerima persiapan kumarin, vorikonazol naznachayut, Kita perlu memonitor waktu protrombin dengan interval pendek dan sesuai pilih dosis antikoagulan.

Dalam aplikasi vorikonazol sendi dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi turunan sulfonilurea (substrat CYP2C9) – tolʙutamida, glipizide dan glyburide plasma dan menyebabkan hipoglikemia. Dengan aplikasi simultan dari mereka harus hati-hati dipantau kadar glukosa darah.

In vitro, metabolisme vorikonazol ingibiruet lovastatin (substrat CYP3A4). Dalam aplikasi bersama dapat meningkatkan konsentrasi plasma statin, dimetabolisme oleh CYP3A4, yang dapat meningkatkan risiko rhabdomyolysis. Pada saat yang sama penggunaannya disarankan untuk mengevaluasi kelayakan koreksi dosis statin. Peningkatan konsentrasi statin dalam plasma darah yang kadang disertai dengan pengembangan rhabdomyolysis.

In vitro, metabolisme vorikonazol ingibiruet midazolam (substrat CYP3A4). Dalam aplikasi bersama dapat meningkatkan konsentrasi plasma dimetabolisme oleh CYP3A4 benzodiazepin (midazolama, triazolama, alprazolam) dan pengembangan sedasi yang berkepanjangan. Dengan penggunaan simultan dari obat ini dianjurkan untuk membahas kelayakan mengoreksi benzodiazepin dosis.

Dalam aplikasi vorikonazol sendi dapat meningkatkan periwinkle konten alkaloid (substrat CYP3A4) – vincristine, vinblastine dalam plasma dan menyebabkan reaksi neurotoksik. Disarankan untuk membahas kelayakan penyesuaian dosis alkaloid vinca.

Kombinasi, aplikasi yang tidak memerlukan penyesuaian dosis formulasi

Vorikonazol povыshaet C_.max dan prednisolon AUC (substrat CYP3A4), diterapkan untuk dosis 60 Dosis mg, di 11% dan 34% masing-masing.

Dengan penggunaan simultan dari vorikonazol tidak memiliki dampak yang signifikan pada C_.max dan digoxin AUC, meresepkan dosis 0.25 mg 1 waktu / hari.

Dalam aplikasi vorikonazol bersama tidak berpengaruh pada C_.max asam mikofenolat dan AUC, meresepkan dosis 1 g.

Kerjasama bilateral

Dalam sebuah aplikasi dengan Vfend^® efavirenz (CYP450 inducer, inhibitor dan substrat CYP3A4), diterapkan untuk dosis 400 mg 1 waktu / hari di steady state mengurangi C_.max dan AUC srednem vorikonazol 61% dan 77% masing-masing. Vorikonazol pada kesetimbangan (400 mg oral setiap 12 h pada hari pertama, kemudian 200 mg oral setiap 12 h untuk 8 hari-hari) meningkat kesetimbangan C_.max dan AUC rata efavirenz 38% dan 44% masing-masing (dannaya kombinasi kontraindikasi).

Dalam aplikasi fenitoin bersama (CYP2C9 substrat dan induser kuat CYP450), diterapkan untuk dosis 300 mg 1 waktu / hari, menurunkan C_.max dan AUC vorikonazol 49% dan 69% masing-masing; dan vorikonazol (400 mg 2 kali / hari) meningkatkan C_.max dan AUC fenitoin 67% dan 81% masing-masing (jika perlu, aplikasi gabungan harus hati-hati mempertimbangkan manfaat diantisipasi dan potensi risiko dari terapi kombinasi, dan hati-hati memantau konsentrasi fenitoin dalam plasma darah).

Dalam aplikasi rifabutin bersama (CYP450 inducer), diterapkan untuk dosis 300 mg 1 waktu / hari mengurangi C_.max dan vorikonazol AUC (200 mg 1 waktu / hari) di 69% dan 78% masing-masing. Dalam aplikasi bersama dengan rifabutin C_.max dan vorikonazol AUC (350 mg 2 kali / hari) adalah sesuai 96% dan 68% indikator monoterapi dengan vorikonazol (200 mg 2 kali / hari). Bila diterapkan dalam dosis vorikonazol 400 mg 2 kali / hari_.max dan AUC, masing-masing 104% dan 87% lebih tinggi, dari monoterapi dengan dosis vorikonazol 200 mg 2 kali / hari. Vorikonazol tertidur 400 mg 2 kali / hari meningkatkan C_.max dan AUC rifabutin 195% dan 331% masing-masing. Dengan pengobatan simultan rifabutin dan vorikonazol dianjurkan untuk melakukan analisis rinci reguler darah perifer dan mengendalikan efek samping dari rifabutin (misalnya, uveitis).

Ketika digunakan bersama-sama dengan dosis 40 mg 1 waktu / hari omeprazole (penghambat CYP2C19; substrat CYP2C19 dan CYP3A4) meningkatkan C_.max dan AUC vorikonazol 15% dan 41% masing-masing, dan vorikonazol meningkatkan C_.max dan AUC omeprazol 116% dan 280% masing-masing (Karena itu, penyesuaian dosis vorikonazol tidak diperlukan, dan dosis omeprazol harus dibagi dua). Perlu diingat kemungkinan interaksi obat vorikonazol dengan inhibitor lain dari H⁺-K⁺-ATPase, yang substrat dari CYP2C19.

Indinavir (inhibitor dan substrat CYP3A4), diterapkan untuk dosis 800 mg 3 kali / hari tidak memiliki dampak material pada nilai C_.max dan vorikonazol AUC, vorikonazol dan tidak mempengaruhi C_.max dan indinavir AUC.

Pada aplikasi secara simultan dengan PI lainnya (Substrat CYP3A4 dan inhibitor) harus hati-hati memantau pasien dengan maksud untuk efek racun yang mungkin, tk. dalam studi vitro telah menunjukkan, Vorikonazol dan HIV protease inhibitor (saquinavir, amprenavir, Nelfinavir) saling dapat menghambat metabolisme sama lain.

Dalam vorikonazol aplikasi bersama dengan nonnucleoside terbalik transcriptase inhibitor (substrat CYP3A4, inhibitor atau induser dari CYP450) harus dipertimbangkan, delaverdin yang dapat menghambat metabolisme vorikonazol. Nevirapine mungkin indutsirovaty metabolisme vorikonazol, meskipun efek ini belum diteliti. Vorikonazol, gantinya, dapat menghambat metabolisme reverse transcriptase inhibitor. Dengan penggunaan simultan dari vorikonazol dengan non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Pasien harus dipantau untuk mengidentifikasi efek racun yang mungkin.

Kondisi pasokan apotek

Obat ini dirilis di bawah resep.

Kondisi dan persyaratan

Obat harus disimpan jauh dari jangkauan anak-anak pada atau di atas 30 ° C. Umur simpan – 3 tahun.