Sorafenib

Ketika ATH: L01XE05

Aksi farmakologi

Farmakodinamikanya
Sorafenib adalah mul′tikinaznym inhibitor. Mengurangi proliferasi sel di opuholvyh vitro. Menampilkan, sorafenib yang menghambat beberapa intraseluler siklin (c-CRAF, BRAF dan bermutasi BRAF) dan kinase, Terletak di permukaan sel (KIT, FLT- 3, KANAN, VEGFR-1, VEGFR- 2, VEGFR-3 dan PDGFR- ß). Hal ini diyakini, bahwa beberapa siklin ini terlibat dalam signaling sistem sel tumor, dalam proses angiogenesis dan apoptosis. Sorafenib menekan pertumbuhan tumor di hati sel kanker dan kanker sel ginjal pada manusia.

Farmakokinetik
Setelah menerima sorafenib tablet, ketersediaanhayati relatif yang rata-rata dari 38-49%. Half-life sorafenib adalah sekitar 25-48 jam. Menerima dosis berulang sorafenib untuk 7 hari mengakibatkan -7 x 2,5 meningkat akumulasi dibandingkan dengan mengambil dosis tunggal.

Konsentrasi keseimbangan sorafenib dalam plasma yang dicapai 7 hari-hari, rasio konsentrasi maksimum/minimum adalah kurang dari 2.

Penyerapan dan distribusi

Konsentrasi maksimum (DARI_.max) sorafenib dalam plasma dicapai setelah sekitar 3 jam setelah menelan. Ketika diambil dengan makanan dengan kandungan lemak yang moderat, ketersediaanhayati sorafenib ketersediaanhayati mendekati untuk prandial. Bila diberikan dengan makanan dengan kadar lemak tinggi, ketersediaanhayati dikurangi dengan sekitar 29 % dibandingkan dengan pengakuan obat pada perut kosong. Ketika pengangkatan dosis, melebihi 400 mg 2 sekali sehari, menengah dengan_.max dan area di bawah kurva "konsentrasi-time" (AUC) tidak meningkat secara proporsional dengan.

Protein kontak – 99.5 %.

Metabolisme dan ekskresi

Metabolisme sorafenib dikelola, terutama, dalam hati oleh oksidasi, izofermentom dimediasi oleh menghambat CYP3A4, maupun oleh glukuronirovania, ditengahi UGT1A9. Conjugates sorafenib dapat dibagi ke dalam saluran pencernaan karena kegiatan bakteri glucuronidase, yang memungkinkan reabsorbirovat′sâ nekon″ûgirovannomu berarti obat. Penggunaan simultan neomycin mempengaruhi proses ini, mengurangi rata-rata ketersediaanhayati sorafenib untuk 54 %.

Ketika mencapai keseimbangan pada sorafenib menyumbang sekitar 70-85 %. Diidentifikasi 8 metabolit sorafenib, 5 mereka yang terdeteksi dalam plasma. Metabolit beredar utama dalam plasma sorafenib – piridina N-oksida, memiliki aktivitas secara in vitro, mirip dengan aktivitas sorafenib, dan sekitar 9-16%.

Sekali di dalam dosis 100 mg sorafenib dalam bentuk solusi untuk 14 hari tertampil 96% dari dosis yang ditetapkan, 77% diekskresikan dalam feses, 19% – dengan air kencing dalam bentuk glukuronidov. Unmodified sorafenib, dalam jumlah 51% dari dosis yang ditetapkan, didefinisikan di Calais.

Farmakokinetik dalam populasi khusus

Analisis data demografis menunjukkan bahwa, koreksi dosis tergantung pada usia atau jenis kelamin tidak diperlukan.

Anak-anak
Data pada pharmacokinetics dari obat pada anak-anak hilang.

Gagal ginjal
Farmakokinetiku sorafenib dipelajari setelah mengambil dosis tunggal 400 mg di pasien dengan fungsi ginjal dan pasien dengan cahaya (kreatinin (CC) 50-80 mL/menit.), srednetâželym (KK dari 30 untuk < 50 mL/menit.) dan berat (CC < 30 mL/menit.) penurunan fungsi ginjal, tidak memerlukan dialisis. Pengaruh penurunan fungsi ginjal pada farmakokinetiku sorafenib tidak terdeteksi. Untuk pasien dengan cahaya, srednetâželym atau berat penurunan fungsi ginjal, tidak memerlukan hemodialisis, perlu mengurangi dosis tidak ada.

Gagal hati
Sorafenib muncul, terutama, hati. Pada pasien dengan ringan (kelas dan klasifikasi anak-Pugh) atau menengah (kelas anak-Pugh klasifikasi) gangguan fungsi hati, Parameter pharmacokinetic sorafenib yang sama, pada pasien dengan fungsi hati normal. Pada pasien dengan berat gangguan fungsi hati (kelas anak-Pugh klasifikasi) Pharmacokinetics dari sorafenib tidak diketahui.

Kesaksian

• Karsinoma sel ginjal metastatik.
• Karsinoma hepatoseluler.

Kontraindikasi

• Hipersensitivitas untuk sorafenibu atau untuk setiap komponen lain obat.
• Kehamilan dan menyusui.
• Masa kanak-kanak (efikasi dan keamanan belum ditetapkan).

Hati-hati:

• Ketika penyakit kulit,
• dengan hipertensi,
• dengan meningkatkan perdarahan atau perdarahan gangguan,
• dalam tidak stabil angina Pektoris,
• mengalami serangan jantung,
• Ketika terapi dengan irinotecan dan bersama-sama dengan docetaxel.

Dosis dan Administrasi

Dosis harian yang direkomendasikan sorafenib adalah 800 mg (4 untuk tablet 200 mg). Dosis harian ditentukan dalam dua langkah (2 tablet 2 sekali sehari), atau di antara waktu makan, atau bersama dengan makanan, yang mengandung rendah atau moderat jumlah lemak. Pil dengan, dengan segelas air. Pengobatan dilanjutkan sampai, selama kemanjuran klinis obat atau penampilan toksisitas dapat diterima. Pengembangan potensi efek samping terhadap obat-obatan mungkin memerlukan interupsi dan/atau mengurangi dosis sorafenib. Jika diperlukan dosis sorafenib dapat dikurangi 400 mg 1 sekali sehari.

Rekomendasi untuk mengurangi dosis sorafenib dalam pengembangan dermal toksisitas:

Kelompok-kelompok terpisah pasien

Anak-anak

Keamanan dan kemanjuran sorafenib tugas anak belum ditetapkan.
Dosis penyesuaian, Tergantung pada usia pasien (senior 65 tahun), seks atau tubuh berat, tidak diperlukan.

Penurunan fungsi hati

Pasien dengan penurunan fungsi hati dan kelas dan anak-Pugh klasifikasi dosis penyesuaian tidak diperlukan. Pengobatan sorafenibom pasien dengan fungsi hati penurunan kelas dengan klasifikasi anak-Pugh tidak diketahui.

Penurunan fungsi ginjal

Pasien dengan cahaya, menengah dan berat ginjal manusia (tanpa dialisis) tidak memerlukan dosis rendah sorafenib. Penggunaan sorafenib dalam mengobati pasien, hemodialisis, tidak belajar. Pada pasien dengan ginjal manusia risiko Anda harus memantau keseimbangan vodno-elektrolitny.

Efek samping

Efek samping berikut, ditandai dalam aplikasi Neksavara, Insiden didistribusikan sesuai dengan gradasi berikut: Sering (?1/10), sering (dari >= 1/100 untuk <1/10) jarang (dari >= 1/1000 untuk <1/100).

Dari sistem hematopoietik: sangat sering-limfopenia; sering-leukopenia, neutropenia, anemia, trombositopenia.

Sistem kardiovaskular: sangat sering-perdarahan (termasuk perdarahan dari gastro-kišečnogotrakta, saluran pernafasan dan pendarahan di otak), tekanan darah tinggi; sering congestive gagal jantung, "gelombang" darah orang, jarang hipertonik Kriz, infark miokard iskemia dan/atau infark miokard.

Sistem pernapasan: sering-suara serak; jarang-CSF, fenomena, mirip dengan penyakit paru-paru intersticial′nymi (pneumonitis, radiasi Pneumonitis, sindrom gangguan pernapasan akut, pneumonia interstitial, didefinisikan signes dari pneumonit, pneumonia).

Kulit dan kulit pelengkap: sangat sering-ruam kulit, alopecia, eritrodizesteziya palmar-plantar, эritema, gatal; sering kali, exfoliativei Dermatitis, jerawat, xerosis, mengupas kulit; jarang-folikulitis, eksim, eritema multiforme, Karsinoma sel skuamosa keratoakantoma/kulit, Stevens-Johnson syndrome.

Pada bagian dari sistem pencernaan: sangat sering-diare, mual, muntah, sakit perut; sering-stomatitis, kekeringan mulut, glossodiniya, pencernaan yg terganggu, disfagia, anoreksia, sembelit; jarang-gastroesophageal reflux, radang perut, pankreatitis, CPMSR dari saluran pencernaan, peningkatan kadar bilirubin (termasuk penyakit kuning), kolesistitis, kholangit.

Dari sistem saraf: neuropati sensorik sering periferal; Sindrom èncefalopatičeskij reversibel.

Gangguan Mental: sering kali, depresi.

Sistem pendengaran: sering kali, tinnitus

Pada bagian dari sistem muskuloskeletal: sering-artralgia, mialgia.

Bagian dari sistem urogenital: gagal ginjal sering the.

Oleh fungsi reproduksi: disfungsi ereksi sering; jarang-ginekomastia.

Pada bagian dari sistem endokrin: jarang-hipotiroidisme, hipertiroidisme.

Pada bagian dari sistem kekebalan tubuh: jarang-reaksi hipersensitivitas (termasuk reaksi kulit dan gatal-gatal).

Pelanggaran parameter laboratorium: sangat sering-hipofosfatemia, peningkatan kadar lipase dan amilase;
sering kali, tranzithornoe transaminaz peningkatan (AKU S, GOLD);
jarang-dehidrasi, giponatriemiya, tranzithornoe tingkat alkali fosfatase, penyimpangan dari normal nilai menormalkan hubungan internasional (INR) dan prothrombin.

Lain: sangat sering kelelahan, Sindrom nyeri berbeda lokalisasi (termasuk sakit di rongga mulut, sakit perut, di daerah nyeri kanker, sakit kepala, nyeri pada ekstremitas); sering kelelahan, gejala seperti flu, demam, penurunan berat badan; jarang – aksesi infeksi sekunder.

Sebagai tambahan, selama uji klinis Neksavara jarang dilaporkan mengikuti peristiwa merugikan medis penting: tranzitornaya serangan ishemicheskaya, aritmia, tromboemboli. Untuk ini yang tidak diinginkan fenomena belum dikukuhkan kausal link dengan menggunakan Neksavara.

Sebuah studi terkontrol acak, dirancang untuk membandingkan keamanan dan efektivitas carboplatina dan paclitaxel dalam kombinasi dengan atau tanpa sorafenibom pada pasien dengan kanker paru-paru bebas (NMRL) Stadium IIIB-IV, sebelumnya tidak diobati dengan kemoterapi, Itu berhenti di saran dari Komite pemantauan data, studi yang tidak memenuhi tujuan yang utama – meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan. Efek samping, ditandai dengan studi, umumnya konsisten dengan profil keamanan yang diketahui sorafenib, carboplatina dan paclitaxel. Tapi, dalam kelompok pasien dengan kanker paru-paru sel skuamosa, diperlakukan dengan carboplatin dan paclitaxel dalam kombinasi dengan sorafenibom, ditandai dengan mortalitas lebih tinggi dibandingkan pasien, menerima hanya carboplatin dan paclitaxel (rasio risiko 1.81, 95 %; interval keyakinan 1.19-2.74). Menentukan penyebab fenomena ini telah diidentifikasi.

Overdosis

Dalam kasus overdosis dapat meningkatkan kejadian buruk yang tercantum di atas, reaksi terutama diare dan kulit. Pengobatan simtomatik. Penawar sorafenibu yang tidak diketahui.

Interaksi obat

induktor CYP3A4: Persiapan, merangsang aktivitas menghambat CYP3A4 (misalnya, rifampisin, fenitoin, Carbamazepine, fenobarbital, deksametason dan persiapan, mengandung ekstrak herbal St John's wort) dapat meningkatkan metabolisme sorafenib dan, demikian, mengurangi konsentrasi dalam tubuh.

penghambat CYP3A4: Interaksi pharmacokinetic klinis sorafenib dengan inhibitor zitohroma menghambat CYP3A4 tidak mungkin.

Substrat CYP2C9: Penerimaan simultan sorafenib dan warfarin tidak menyebabkan perubahan dalam waktu berarti prothrombin dan hubungan menormalkan internasional (INR) dibandingkan dengan plasebo. Namun, sebaiknya biasa penentuan INR pada semua pasien, menerima dicampur terapi dengan warfarin dan sorafenibom.

Substrat isoenzim spesifik dari kelompok sitokrom P450: sorafenib atau menghambat, Tidak menginduksi 1a2 sitokrom P450 Group.

Kombinasi dengan obat lain protivoopujolevami: sorafenib tidak mempengaruhi farmakokinetiku gevetabina dan Oxaliplatin. Penunjukan simultan sorafenib dan doxorubicin mengarah ke peningkatan kadar plasma maksimum (IGC) doxorubicin pada 21%. Bersama-sama dengan penunjukan sorafenib dan irinotekana, metabolit aktif SN-38 yang selanjutnya dimetabolisme melibatkan UGT1A1, IASC SN-38 pada 67-120% dan peningkatan IPC di irinotekana 26-42 %. Klinis pentingnya data observasi tidak diketahui. Simultan aplikasi docetaksela (oleh 75 atau 100 mg / m² Sekali melalui masing-masing 21 hari) dan sorafenib (200 atau 400 mg 2 kali sehari dengan 2 oleh 19 hari selama siklus 21-hari) dengan 3 hari interval sebelum dan sesudah pengangkatan docetaksela disertai dengan peningkatan AUC dan C_maks docetaksela, masing-masing, di 36-80 % dan 16-32 %. Bersama-sama dengan penunjukan sorafenib dan docetaksela hati-hati.

Neomycin

Penggunaan simultan neomycin, Porto-sistemik antibakteri obat, digunakan untuk pemberantasan flora gastro-usus, efek pada sirkulasi enterogepaticescuu sorafenib, penurunan dihasilkan eksposur sorafenib. Pada sukarelawan sehat, menerima selama 5 hari neomycin, ketersediaanhayati berarti dari sorafenib diturunkan menjadi 54%. Signifikansi klinis data ini tidak diketahui. Mempelajari pengaruh antibiotik lainnya, tetapi akan, yang paling disukai, tergantung pada kemampuan untuk mengurangi aktivitas glucuronidase.

Perhatian

Sorafenibom perawatan harus di bawah pengawasan seorang spesialis dengan pengalaman dalam penggunaan obat antikanker.

Selama terapi harus dipantau secara berkala sorafenibom darah perifer (termasuk leikocitarnuu formula dan trombosit).

Paling sering reaksi yang tidak diinginkan ketika menerima sorafenib reaksi kulit di daerah ekstremitas (Palmar Plantar èritrodizèsteziâ) dan ruam. Dalam kebanyakan kasus, mereka 1 dan 2 keparahan dan dipamerkan, terutama, selama enam minggu pertama dari pengobatan sorafenibom. Untuk mengobati kulit beracun reaksi dapat menggunakan obat-obatan lokal dengan gejala tindakan. Jika Anda perlu untuk menghentikan pengobatan dan/atau mengubah dosis sorafenib atau, dalam kasus-kasus yang parah atau berulang dari reaksi kulit, Terapi sorafenibom menimpa.

Pasien, perawatan sorafenibom, itu terdaftar peningkatan frekuensi arteri hipertensi. Arteri hipertensi biasanya mengenakan ringan atau sedang, di awal perawatan dan menolak pengobatan standar obat antigipertenzivei. Selama pengobatan sorafenibom secara teratur harus memantau tekanan darah dan menyesuaikan dengan peningkatan terapi anti hipertensi. Dalam kasus parah atau tahan hipertensi atau ketika PND krizov, Meskipun terapi anti hipertensi memadai, harus mempertimbangkan untuk mengakhiri pengobatan sorafenibom.

Sorafenib dapat mengarah pada peningkatan risiko perdarahan. Perdarahan berat langka. Ketika Anda melihat pendarahan, memerlukan intervensi medis, Pertimbangkan penghentian pengobatan sorafenibom.

Penunjukan bersama warfarin dan sorafenib pada beberapa pasien tidak yang langka episode perdarahan atau meningkat menormalkan hubungan internasional (INR). Penunjukan bersama warfarin dan sorafenib kebutuhan biasa penentuan waktu prothrombin, INR, tanda-tanda klinis pendarahan.

Dalam kasus intervensi bedah yang direkomendasikan penghentian sementara terapi dengan pencegahan item sorafenibom. Pengamatan klinis, dimulainya menerima sorafenib setelah intervensi bedah, sangat jarang. Oleh karena itu, keputusan mengenai kembalinya sorafenibom terapi setelah intervensi bedah harus didasarkan pada evaluasi klinis kecukupan penyembuhan luka.

Kapan terjadinya iskemia dan/atau infark miokard harus sementara atau secara permanen menghentikan sorafenibom terapi. CPMSR saluran cerna jarang terjadi dan dijelaskan kurang dari 1% pasien, diperlakukan dengan sorafenib. Dalam beberapa kasus, peristiwa ini tidak terkait dengan tumor dalam rongga perut. Dalam kasus pencernaan perforasi
saluran pengobatan sorafenibom harus dihapuskan.

Ada tidak ada data tentang pengobatan sorafenibom pasien dengan disfungsi hati yang parah (kelas anak-Pugh klasifikasi). Karena sorafenib muncul, terutama, hati, pada pasien dengan disfungsi hati yang parah, dapat meningkatkan obat.

Berhati-hatilah menunjuk sorafenib bersama dengan obat-obatan, yang dimetabolisme/diekskresikan didominasi melibatkan UGT1A1 (misalnya, irinotecan).

Simultan aplikasi docetaksela (75 atau 100 mg/m2) dan sorafenib (200 atau 400 mg 2 sekali sehari) dengan interval 3-hari sebelum dan setelah penunjukan disertai dengan peningkatan AUC docetaksela untuk docetaksela 36-80%. Bersama-sama dengan penunjukan sorafenib dan docetaksela hati-hati.

Penggunaan simultan neomycin dapat mengakibatkan penurunan ketersediaanhayati sorafenib.

Kehamilan, laktasi, dampak fertilynosty.

Wanita harus menghindari kehamilan selama pengobatan sorafenibom. Wanita dengan kapasitas reproduksi yang diawetkan menginformasikan tentang potensi bahaya dari sorafenib ke janin, itu termasuk cacat kelahiran, masalah kelangsungan hidup toksisitas janin dan embrio. Selama dan untuk setidaknya 2 minggu setelah terapi sorafenibom harus menggunakan dapat diandalkan metode kontrasepsi.

Diketahui, Apakah ini dialokasikan untuk perempuan susu sorafenib. Karena obat-obatan banyak dibuat dengan susu payudara dan efek sorafenib pada bayi-bayi yang tidak diketahui, perempuan harus menyerah menyusui selama pengobatan sorafenibom.

Studi sorafenib pada wanita hamil tidak telah dilaksanakan. Studi pada hewan menunjukkan toksisitas reproduksi sorafenib, termasuk kemampuan substansi menyebabkan malformasi. Dalam percobaan pada tikus menunjukkan, sorafenib itu dan metabolit nya infiltrasi melalui plasenta. Diharapkan, sorafenib yang menekan angiogenesis di janin. Hewan telah menunjukkan bahwa susu sorafenib dan/atau metabolit nya.