Rituximab

Ketika ATH:
L01XC02

Rituximab – Ciri

Ini adalah sintetis (rekayasa genetika) antibodi monoklonal chimeric adalah mouse / manusia, memiliki kekhususan untuk CD20 antigen, terdeteksi pada permukaan limfosit B yang normal dan ganas. Struktur milik rituximab imunoglobulin G₁ (IgG₁ kappa), fragmen molekul yang mengandung variabel tikus ringan dan rantai berat, dan segmen konstan manusia. Rituximab terdiri dari 2 rantai berat 451 amino dan 2 rantai ringan dari 213 asam amino dan memiliki berat molekul sekitar 145 kd. Afinitas rituximab untuk prymerno CD20 antigen 8 nM. Chimeric antibodi anti-CD20 diproduksi berada di media kultur dengan sel mamalia (budaya sel hamster Cina), mana telah diperkenalkan oleh rekayasa genetika, gen chimeric yang dihasilkan.

Rituximab – Aksi farmakologi

Antitumor.

Rituximab – Aplikasi

Limfoma sel-B non-Hodgkin (berulang atau himioustoychivye, kelas rendah atau folikel) dewasa.

Rituximab – Kontraindikasi

Rituximab – Pembatasan berlaku

Beban tumor tinggi (ukuran kantong dari 10 cm), opwxolevaya infiltrasi legkïx, insufisiensi paru dalam sejarah, penyakit kardiovaskular (angina, aritmia), neutropenia (kurang 1500 sel /), trombositopenia (kurang 75000 sel /), masa kanak-kanak (keamanan dan efektivitas pada anak-anak belum ditetapkan).

Rituximab – Kehamilan dan menyusui

Dapat diberikan kepada ibu hamil hanya jika, jika manfaat pengobatan lebih besar daripada risiko potensial terhadap janin. Belum ada studi jangka panjang pada hewan untuk menentukan potensi karsinogenik, mutagenisitas, dampak pada kesuburan, tidak izuchalosy tindakan toksicheskoe rituximab reproduktivnuyu sistemu Hewan. Apakah rituximab memiliki efek merusak pada janin dalam pengangkatan wanita hamil dan apakah pengaruh kesuburan, diketahui. Dikenal, Kelas IgG imunoglobulin yang melewati sawar plasenta, Oleh karena itu rituximab dapat menyebabkan penipisan renang sel-B pada janin. Selama dan untuk 12 bulan setelah pengobatan rituximab untuk wanita usia subur harus menggunakan metode kontrasepsi yang efektif.

Kategori tindakan menghasilkan FDA - C. (Studi reproduksi pada hewan telah menunjukkan efek buruk pada janin, dan studi yang memadai dan terkendali dengan baik pada wanita hamil belum diadakan, Namun, potensi manfaat, terkait dengan obat dalam hamil, mungkin membenarkan penggunaannya, terlepas dari risiko yang mungkin.)

Diketahui, Apakah rituximab dialokasikan dengan ASI pada wanita. Namun, karena, bahwa imunoglobulin kelas IgG, beredar dalam darah ibu, masuk ke ASI, Rituximab tidak boleh diberikan untuk ibu menyusui.

Rituximab – Efek samping

Reaksi Fatal infus. Ada laporan dari kematian selama 24 jam setelah infus rituximab. Kasus-kasus yang fatal adalah hasil dari reaksi infus yang kompleks, termasuk hipoksia, infiltrasi paru, sindrom gangguan pernapasan akut, infark miokard, fibrilasi ventrikel atau syok kardiogenik. Tentang 80% Reaksi infus fatal terjadi selama infus pertama (cm. "Reaksi infus"Dan" Tindakan ").

Tumor sindrom lisis. Dilaporkan gagal ginjal akut, yang mengembangkan pengobatan dengan rituximab dan memerlukan dialisis, ada kasus yang fatal (cm. "Komplikasi dari ginjal"Dan" Tindakan ").

Rituximab menyebabkan lisis cepat sel B CD20-positif jinak dan ganas. Gejala dijelaskan, karakteristik tumor sindrom lisis (gagal ginjal akut, hiperkalemia, hipokalsemia, hyperuricemia, giperfosfatazemiя), selama 12-24 jam setelah infus pertama rituximab.

Komplikasi dari ginjal. Kadang-kadang disertai dengan pengenalan toksisitas ginjal berat rituximab, termasuk gagal ginjal akut dengan kebutuhan untuk dialisis, dan dalam beberapa kasus terkandung dalam kematian. Kejadian toksisitas ginjal lebih tinggi pada pasien dengan tingginya jumlah limfosit ganas yang beredar dan pemuatan tumor tinggi (cm. Tumor sindrom lisis), dan pada pasien, yang dalam uji klinis secara bersamaan diberikan cisplatin. Kombinasi cisplatin dengan rituximab tidak dianjurkan. Dalam kasus seperti kombinasi diperlukan sangat hati-hati dan diawasi secara cermat pasien untuk deteksi dini peningkatan serum kreatinin atau oliguria.

Reaksi berat dengan kulit dan selaput lendir . Dijelaskan reaksi menyatakan, kadang-kadang disertai dengan kematian, sehubungan dengan rituximab (cm. Kewaspadaan). Reaksi ini meliputi pemfigus paraneoplastic (penyakit langka, yang memanifestasikan dirinya pada pasien dengan tumor ganas), Stevens-Johnson syndrome, dermatitis lichenoid, dermatitis vesiculobullous, TEN. Rumah manifestasi reaksi ini bervariasi dari kasus yang dipilih 1 untuk 13 minggu setelah pemberian rituximab. Pasien dengan reaksi kulit yang parah tidak harus menerima infus pernah lanjut dari rituximab (Reintroduksi keamanan rituximab dalam kelompok pasien dievaluasi).

Sebagian besar efek samping yang serius, disebabkan oleh rituximab, Itu termasuk: Reaksi infus, tumor sindrom lisis, respon dari selaput lendir dan kulit, Reaksi hipersensitivitas, aritmia jantung, stenokardiю, gagal ginjal. Yang paling umum reaksi infus dan limfopenia.

Monoterapi rituksimabom

Di meja 1 Data yang disajikan pada efek samping, diamati pada pasien, rituximab sebagai monoterapi (N = 356), selama studi banding non-acak. Kebanyakan pasien yang menerima rituximab pada dosis 375 mg / m² 1 sekali seminggu untuk 4 minggu. Di antara pasien ini 39 adalah tumor besar (nilai ≥10 cm) dan 60 pasien, yang menerima lebih dari 1 kursus terapi dengan rituximab. Efek samping yang paling menonjol di kolom digabungkan sebagai "3 dan 4 keparahan "menurut Kriteria National Cancer Institute Umum Keracunan.

Data tentang efek samping, diperoleh dalam uji klinis, Mereka tidak dapat digunakan secara langsung untuk perbandingan dengan hasil uji klinis lainnya (tk. Studi yang berbeda dilakukan dengan satu set yang berbeda dari kondisi), serta untuk memprediksi terjadinya efek samping dalam praktek medis yang normal, karena keadaan pasien dan lain faktor mungkin berbeda dari yang, yang berlaku dalam uji klinis. Namun, informasi tentang efek samping, diamati dalam uji klinis, dapat memberikan gambaran tentang kontribusi relatif dari substansi dan faktor-faktor lain dalam pengembangan efek samping dengan obat dalam populasi.

Tabel di bawah ini berisi daftar efek samping, dicatat dalam uji klinis memiliki tidak kurang dari 5% pasien selama periode 12 bulan setelah terapi rituximab.

Efek samping, diamati dalam uji klinis dengan rituximab

Faktor risiko, memiliki hubungan dengan peningkatan frekuensi kejadian buruk. Pengantar 8 dosis rituximab 1 seminggu sekali mengakibatkan peningkatan frekuensi reaksi yang merugikan 3 dan 4 keparahan untuk 70% (dibandingkan dengan 57% bila diberikan 4 dosis). Frekuensi efek samping 3 dan 4 keparahan adalah serupa pada pasien, kembali diobati dengan rituximab, dibandingkan dengan pengobatan awal (58 dan 57% masing-masing).

Pasien dengan tumor yang tinggi beban c (ukuran pusat tunggal ≥10 cm diameter) (N = 39) dibandingkan dengan pasien dengan ukuran lesi <10 cm (N = 195) telah meningkatkan frekuensi ini efek samping dari klinis yang signifikan - sakit perut, anemia, nafas yg sulit, gipotenziya, neutropenia.

Reaksi infus (cm. juga Reaksi Fatal infus dan "Pencegahan"). Sebagian besar pasien selama infus pertama, sindrom infus ditandai dengan ringan sampai sedang keparahan, yang terdiri dalam penampilan demam dan menggigil / menggigil. Lain tanda-tanda sering diamati adalah mual infus, gatal, angioedema, kelemahan, gipotenziya, sakit kepala, bronkospasme, iritasi tenggorokan, rhinitis, gatal-gatal, ruam, muntah, mialgia, pusing, hipertensi. Biasanya, Reaksi ini terjadi dalam 30-120 menit setelah dimulainya infus pertama dan menghilang setelah pemberian lambat atau terputus dari kegiatan narkoba dan memelihara (termasuk. / Dalam larutan garam, difengidramina dan parasetamol). Ketika menganalisis data yang rituximab 356 pasien, Dapatkan mingguan 1 infus lebih 4 (N = 319) atau 8 (N = 37) minggu, frekuensi reaksi tersebut adalah yang tertinggi selama infus pertama dan 77%, dan di setiap infus berikutnya menurun itu: untuk 30% (4-Infus Januari) dan 14% (8-Infus Januari).

Komplikasi infeksi . Rituximab menghabiskannya renang sel-B dalam 70-80% pasien dan penurunan kadar imunoglobulin serum di sejumlah kecil pasien; limfopenia, dengan durasi rata-rata 14 hari-hari (berkisar dari 1 untuk 588 hari-hari). Tingkat infeksi adalah 31%: 19% - Infeksi bakteri, 10% - Viral, 1% - Jamur, 6% - Etiologi tidak diketahui (Persentase ini tidak menambahkan hingga, tk. pada pasien tunggal dapat direkam lebih dari satu jenis infeksi). Kasus yang parah (3-rd dan 4 th derajat keparahan), termasuk sepsis, terjadi di 2% pasien.

Efek samping hematologi. Dalam uji klinis pada pasien, rituximab, di 48% Untuk mengembangkan sitopenia, termasuk. limfopenia (40%), neutropenia (6%), leukopenia (4%), anemia (3%), trombositopenia (2%). Durasi rata-rata adalah limfopenia 14 hari-hari (berkisar dari 1 untuk 588 hari-hari), neutropenia - 13 hari-hari (berkisar dari 2 untuk 116 hari-hari). Ketika rituximab digambarkan 1 kasus anemia aplastik transient (aplasia tolyko эritrotsitarnogo rostka) dan 2 kasus anemia hemolitik.

Selain, sejumlah laporan pasca-pemasaran pansitopenia berkepanjangan, hipoplasia sumsum tulang dan akhir neutropenia (didefinisikan sebagai terjadi kemudian 40 hari setelah injeksi terakhir, rituximab) pada pasien dengan keganasan hematologi.

Efek samping kardiovaskular. Reaksi kardiovaskular derajat 3 dan 4 keparahan termasuk hipotensi. Dijelaskan langka, kasus fatal gagal jantung dengan perkembangan gejala minggu setelah memulai pengobatan dengan rituximab.

Infus harus dihentikan dalam hal serius, aritmia yang mengancam jiwa. Pasien, yang mengembangkan gejala aritmia, monitoring jantung harus dilakukan selama dan setelah infus berikutnya rituximab. Pasien dengan gangguan jantung sebelumnya, termasuk aritmia dan angina, Ini mungkin merupakan manifestasi dari gejala selama terapi dengan rituximab, Oleh karena itu, mereka harus dipantau selama periode infus dan segera sesudahnya.

Gejala paru. Dalam uji klinis, efek samping paru yang diamati pada 135 pasien (38%). Efek samping yang paling umum termasuk sistem pernapasan: peningkatan batuk, rhinitis, bronkospasme, nafas yg sulit, radang dlm selaput lendir. Seperti dalam uji klinis, dan pasca-pemasaran pengamatan telah telah membatasi jumlah pesan pada obliterans bronkiolitis, apakah ada cara untuk 6 bulan setelah infus rituximab, dan sejumlah laporan dari pneumonitis (termasuk pneumonitis interstitial), Kehadiran hingga 3 bulan setelah infus rituximab (beberapa komplikasi paru fatal). Kembalinya keamanan atau kelanjutan dari rituximab pada pasien dengan pneumonitis atau bronkiolitis obliterans tidak diketahui.

Reaktivasi hepatitis B. Melaporkan reaktivasi virus hepatitis B untuk pengembangan hepatitis fulminan, gagal hati dan kematian pada beberapa pasien dengan keganasan hematologi, diobati dengan rituximab. Kebanyakan pasien menerima rituximab dalam kombinasi dengan kemoterapi. Waktu rata-rata untuk diagnostsirovaniya hepatitis adalah sekitar 4 Bulan setelah awal suntikan dan sekitar rituximab 1 bulan setelah dosis terakhir.

Pasien berisiko tinggi untuk infeksi hepatitis B harus dievaluasi sebelum pengobatan dengan rituximab untuk deteksi virus. Pembawa hepatitis B harus hati-hati diperiksa secara tanda-tanda infeksi dan gejala hepatitis aktif selama terapi dengan rituximab, dan beberapa bulan setelah dia. Dalam kasus pasien hepatitis rituximab dan setiap kemoterapi bersamaan harus dicabut dan pengobatan yang tepat, terapi antivirus awal incl. Data yang cukup, menunjukkan keselamatan kembalinya pasien rituximab, yang mengembangkan hepatitis karena reaktivasi virus hepatitis B.

Immune / reaksi yang tidak diinginkan autoimun. Reaksi tersebut telah dilaporkan, sebagai uveitis, neuritis optik pada pasien dengan vaskulitis sistemik, efusi pleura pada pasien dengan sindrom lupus, serum sickness dengan arthritis polyarticular dan vaskulitis dengan ruam.

Kurang efek samping yang umum diamati. Dalam uji klinis, kurang 5% dan lagi 1% pasien yang diamati memiliki efek samping berikut (hubungan kausal dengan rituximab tidak diinstal) - Ažitaciâ, anoreksia, radang sendi, konjungtivitis, depresi, pencernaan yg terganggu, Eden, giperkineziya, hipertensi, gipesteziya, gipoglikemiâ, nyeri di tempat suntikan, insomnia, pelanggaran lakrimasi, rasa tidak enak, sifat lekas marah, radang urat saraf, sakit saraf, parestesia, kantuk, rasa pusing, underweight.

Rituximab – Kerja sama

Ketika diberikan dengan antibodi monoklonal lain untuk pasien untuk tujuan diagnostik, dengan antibodi terhadap protein mouse, atau antibodi antihimernye, mereka dapat mengembangkan reaksi hipersensitivitas atau alergi reaksi.

Dalam penunjukan siklofosfamid, doxorubicin, vynkrystynom, prednisolon - meningkatkan frekuensi terjadinya efek toksik dicatat. PM, menekan sumsum tulang hematopoiesis, meningkatkan risiko myelosupresi.

Rituximab – Overdosis

Tidak ada kasus overdosis dalam studi klinis pada manusia belum diamati. Dosis Namun, tunggal atas 500 mg / m² Kami belum diteliti.

Dosis dan Administrasi

B /. Konsentrat sebelumnya diencerkan dengan botol infus (paket) steril, non-pyrogenic 0,9% larutan natrium klorida atau 5% larutan glukosa berair untuk konsentrasi 1-4 mg / ml; diberikan pada dosis infus 375 mg / m² permukaan tubuh 1 sekali seminggu untuk 4 Matahari; laju infus awal masa pemerintahan pertama 50 mg / jam dengan peningkatan bertahap 50 mg / jam setiap 30 m (Kecepatan maksimum 400 mg / jam); dalam proses selanjutnya dapat mulai dengan kecepatan 100 mg / hr, dan meningkatkannya untuk 100 mg / jam setiap 30 min ke max (400 mg / jam).

Rituximab – Kewaspadaan

Infus yang mungkin hanya di rumah sakit di bawah pengawasan yang ketat dari seorang ahli onkologi atau hematologi, memiliki pengalaman pengobatan tersebut, pada saat yang sama siap menjadi semua yang Anda butuhkan untuk resusitasi penuh. Karena risiko hipotensi dianjurkan penghapusan antihipertensi 12 jam sebelum dan sepanjang waktu infus. Ini harus mematuhi secara ketat untuk infus, tidak dapat diterima di / atau administrasi bolus bolus.

Untuk mencegah perkembangan "sitokin rilis sindrom" selama 30-60 menit sebelum setiap prosedur memerlukan sedasi: analgesik / antipiretik (misalnya parasetamol) dan antihistamin (diphenhydramine dan lain-lain.) cara, dan meningkatkan risiko reaksi alergi - kortikosteroid. Ringan sampai reaksi moderat mungkin dihilangkan mengurangi kecepatan, yang dapat ditingkatkan lagi setelah hilangnya gejala. Dalam kebanyakan kasus pasien dengan efek samping, tidak mengancam kehidupan, pengobatan dengan rituximab mampu menyelesaikan.

Tumor sindrom lisis. Kasus terisolasi dari hasil yang fatal telah diamati sehubungan dengan perkembangan sindrom ini pada pasien, rituximab poluchavshih. Risiko mengembangkan sindrom lebih tinggi pada pasien dengan sejumlah besar limfosit ganas beredar (≥25000 sel / mm²) atau beban tumor tinggi. Pasien yang beresiko untuk sindrom lisis tumor diperlukan untuk melaksanakan langkah-langkah pencegahan (observasi yang cermat, melakukan pemantauan laboratorium yang tepat, termasuk. Pemantauan fungsi ginjal dan keseimbangan elektrolit, perkembangan gejala lisis tumor yang cepat - melakukan terapi obat yang tepat, koreksi gangguan elektrolit, dialisis). Dalam sejumlah kasus setelah bantuan lengkap gejala terus rituximab dalam kombinasi dengan pencegahan sindrom lisis tumor Cepat.

Perhatian harus dilakukan (pengenalan pertama - tingkat yang lebih rendah dari infus, observasi yang cermat) pada pasien dengan kantong ganas ukuran tunggal lebih 10 cm, atau jumlah yang beredar sel-sel ganas ≥25000 sel / mm³ karena peningkatan laju reaksi samping yang serius. Karena risiko tinggi "sitokin sindrom rilis" pasien dengan bimbingan belum ditemukan pada kegagalan paru-paru dan cahaya infiltrasi neoplastik mungkin janji di bawah pengamatan yang cermat, dan hanya setelah kegagalan perawatan lain. Dengan perkembangan "sitokin sindrom rilis" infus harus dihentikan segera dan mulai terapi simtomatik intensif.

Akan waspada menunjuk pasien dengan neutropenia (kurang 1500 Sel 1 l) dan trombositopenia (kurang 75000 Sel 1 l); selama pemantauan reguler sel darah perifer.

Imunisasi. Keamanan imunisasi dengan vaksin, terutama hidup vaksin virus, setelah pengobatan dengan rituximab belum dievaluasi. Kemampuan untuk memberikan respon humoral primer atau anamnestic untuk vaksin belum diteliti dengan baik.