Pemetrexed

Ketika ATH:
L01BA04

Ciri.

Agen antitumor, antimetaʙolit.

Heptahydrate Dinatrium Pemetrexed adalah putih atau hampir materi putih. Berat molekul 597,49.

Farmakologi tindakan.
Antitumor.

Aplikasi.

Ganas mesothelioma pleura dalam kombinasi dengan obat-obatan Platinum. Kanker paru-paru bukan sel kecil (lokal umum atau metastasis) sebagai terapi 2 baris.

Kontraindikasi.

Hipersensitivitas.

Fungsi ginjal terganggu (Cl kreatinin <45 ml / menit), giperʙiliruʙinemija (tingkat bilirubin lebih dari 1,5 kali VGN), peningkatan transaminaz hati lebih 3 kali dalam ketiadaan hati metastasis, atau lebih dari 5 kali depan metastasis hati (data kurangnya untuk menilai efektivitas dan keamanan), masa kanak-kanak (efikasi dan keamanan belum ditetapkan).

Ada penelitian penggunaan pemetrexed pada wanita hamil. Dalam kasus kehamilan atau selama kehamilan direncanakan harus memberitahu pasien dari potensi risiko pada janin. Pemetrexed mungkin memiliki efek yang merugikan pada perkembangan janin dalam aplikasi pada wanita hamil.

Kategori tindakan menghasilkan FDA - D. (Ada bukti dari risiko efek samping obat pada janin manusia, diperoleh dalam penelitian atau praktek, Namun, potensi manfaat, terkait dengan obat dalam hamil, mungkin membenarkan penggunaannya, terlepas dari risiko yang mungkin, jika obat yang dibutuhkan dalam situasi yang mengancam jiwa atau penyakit yang parah, ketika agen lebih aman tidak boleh digunakan atau tidak efektif.)

Acara dan Fetotoxicity tertogennosti pemetrexed pada tikus dengan di/dalam dosis 0,2 mg / kg (0,6 mg / m²) atau 5 mg / kg (15 mg / m²) dalam periode dari 6 15 kehamilan. Pemetrexed disebabkan kelainan dalam perkembangan janin (tulang talus dan tengkorak osifikasi lengkap) di 0,2 mg / kg (tentang 1/833 direkomendasikan dalam dan dalam dosis manusia dalam hal mg/m²) dan cleft palate ketika 5 mg / kg (tentang 1/33 direkomendasikan dalam dan dalam dosis manusia dalam hal mg/m²). Embrio toksisitas ditandai oleh kematian èmbriofetal′nyh peningkatan dan penurunan nilai keturunan.

Diketahui, Apakah pemetrexed dialokasikan atau metabolit nya di payudara susu perempuan. Namun, karena, bahwa banyak HP diekskresikan kedalam air susu dan dapat menyebabkan reaksi merugikan serius pada anak-anak, ASI, dianjurkan untuk berhenti makan dalam pengobatan pemetreksedom ibu menyusui.

Efek samping, diamati pada pasien dengan ganas mesothelioma pleura pemetreksedom terapi/cisplatin ketika ditambahkan ke terapi sebagai tindakan pencegahan, produk dengan asam folat dan vitamin b₁₂, disajikan pada Tabel 1. Hubungan sebab-akibat dengan pengakuan HP tidak diinstal. Tabel di bawah ini menunjukkan efek samping, yang bertemu setidaknya 5% pasien, juga seperti yang dialami dengan frekuensi yang lebih rendah, tetapi dianggap sebagai hal penting (gagal ginjal, infeksi). Efek yang paling sering telah hematological toksisitas, demam dan infeksi, stomatitis / faringitis, ruam deskuamasi.

Efek samping, seperti tercantum dalam studi klinis dari pemetrexed
Normal 0 21 palsu palsu palsu UK X-tidak ada X-tidak ada MicrosoftInternetExplorer4

Normal 0 21 palsu palsu palsu UK X-tidak ada X-tidak ada MicrosoftInternetExplorer4

Di meja 2 menyajikan perbandingan data frekuensi efek samping (3 dan 4 kerasnya) pasien, menerima dan tidak menerima asam folat dan Sianokobalamin.

Meja 2

Perbandingan frekuensi efek samping yang parah, diamati dalam uji klinis
Normal 0 21 palsu palsu palsu UK X-tidak ada X-tidak ada MicrosoftInternetExplorer4

Normal 0 21 palsu palsu palsu UK X-tidak ada X-tidak ada MicrosoftInternetExplorer4

Efek samping, bahwa studi bertemu lebih banyak pasien sering, Selain itu diobati dengan asam folat dan vitamin b₁₂, itu hipertensi (11, 3%), sakit dada (8, 6%) dan trombosis thromboembolism (6, 3%).

Pasien yang lebih tua 65 tahun itu lebih sering leukopenia, neutropenia, trombositopenia. Laki-laki pasien akan lebih (24%), dibandingkan pada wanita (16%) Ada ruam.

Kerja sama.

Nefrotoksicnae LS dan/atau LS, petunjuk oleh sekresi tubulus ginjal, dapat mengurangi kliring pemetrexed. Hasil penelitian in vitro menunjukkan, pemetrexed itu tidak menyebabkan klinis yang signifikan inhibisi metabolisme HP, metaboliziruthan melibatkan isoenzim CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, Citohromoma P450 CYP1A2. Sementara konsumsi asam folat atau / m pengenalan zianokobalamina pharmacokinetics dari pemetrexed tidak berubah. Cisplatin tidak mempengaruhi farmakokinetiku pemetrexed. Pemetrexed tidak akan mengubah keseluruhan kliring Platinum. Asetilsalisilat asam dalam dosis rendah atau menengah (325 mg setiap 6 tidak) tidak mempengaruhi farmakokinetiku pemetrexed. Pengaruh dosis besar asetilsalisilat asam farmakokinetiku pemetrexed tidak diketahui.

Asupan harian ibuprofen (400 mg 4 sekali sehari) mengurangi kliring pemetrexed sekitar 20% (dan meningkatkan AUC pada 20%) pada pasien dengan fungsi ginjal normal (kreatinin clearance ≥ 80 mL/min). Efek lebih besar dosis ibuprofen pada pemetrexed farmakokinetiku tidak diketahui. Hati-hati harus dilaksanakan sambil menerapkan ibuprofen dan pemetrexed melanggar ginjal ringan atau sedang (bersihan kreatinin adalah 45-79 mL/menit). Pasien dengan ringan sampai tingkat moderat gravitasi dari gagal ginjal tidak boleh menggunakan OAINS dengan singkat T_1/2 selama 2 hari sebelum menggunakan pemetrexed, hari aplikasi dan selama 2 hari setelah aplikasi. Karena kurangnya data mungkin interaksi antara pemetreksedom dan NSAID dengan panjang T_1/2, Semua pasien, mengambil NSAID, harus mengganggu pengobatan NSAID setidaknya 5 hari sebelum, pada saat pendaftaran dan selama 2 hari setelah penggunaan pemetrexed. Jika Anda ingin bersama-administrasi NSAID, membutuhkan pengawasan ketat toksisitas, terutama terhadap mielosupression dan toksisitas darah.

Overdosis.

Ada sangat sedikit kasus overdosis pemetrexed. Gejala: depresi sumsum tulang (neutropenia, trombositopenia dan anemia), aksesi infeksi sekunder, diare, mucositis, ruam kulit.

Pengobatan: gejala, termasuk. segera penerapan folinata kalsium (Lejkovorina).

Dosis dan Administrasi.

B / menjatuhkan, selama 10 m.

Ganas mesothelioma pleura (gabungan pengobatan dengan cisplatin): dosis anjuran pemetrexed adalah 500 mg / m² dalam 1 hari St setiap siklus 21-hari; cisplatin adalah 75 mg / m² sebagai 2 jam/dalam infus di tengah hidrasi melalui 30 menit setelah pengenalan pemetrexed 1 St hari setiap siklus 21-hari.

Dalam non-sel kecil kanker paru-paru (monoterapi): dosis yang disarankan adalah 500 mg / m² dalam 1 hari St setiap siklus 21-hari.

Dosis penyesuaian sebelum kursus berulang harus didasarkan pada ambang batas terendah hematological indikator atau toksisitas maksimum negematologičeskoj selama siklus sebelumnya pengobatan. Pengobatan dapat ditunda untuk memulihkan. Sebagai pasien perlu melanjutkan pengobatan skema (di monoterapi atau dalam kombinasi dengan cisplatin): Ketika neutrofil <500 sel / mm³ dan isi minimal trombosit ≥ 50000/mm³ diperkenalkan 75% dari dosis sebelumnya (HP kedua); Jika jumlah trombosit <50000 sel / mm³ Terlepas dari isi minimal neutrofil ditentukan 50% dari dosis sebelumnya (HP kedua). Dengan perkembangan toksisitas hematologi (tidak termasuk neurotoksisitas) lain 3-rd gelar (kecuali untuk peningkatan tingkat 3-rd hati transaminaz) Pengenalan pemetrexed harus tunduk kepada pemulihan indikator, tingkat sebelum memulai pengobatan. Lebih lanjut terapi terus skema: setiap kelas 3 toksisitas (kecuali untuk peningkatan tingkat 3-rd hati transaminaz) atau tingkat 4-th kecuali peradangan selaput lendir — 75% dari dosis sebelumnya (HP kedua); diare, memerlukan rawat inap (terlepas dari) atau diare 3-rd atau 4-th gelar — 75% dari dosis sebelumnya (HP kedua); radang selaput lendir dari tingkat 3-rd atau 4-th — 50% dari dosis sebelumnya untuk pemetrexed dan 100% dari dosis sebelumnya untuk cisplatin. Dalam kasus neurotoxicity koreksi dosis pemetrexed dan cisplatin pada diagram: 0-1-saya tingkat toksisitas 100% dari dosis sebelumnya (HP kedua); 2-Saya tingkat toksisitas 100% dari dosis sebelumnya untuk pemetrexed dan 50% dari dosis sebelumnya untuk cisplatin. Pengobatan Perjanjian ini, Jika neurotoxicity 3-rd atau 4-th gelar, juga sebagai hematological dan negematologičeskaâ toksisitas 3-rd atau 4-th gelar setelah dua dosis dari pemotongan (kecuali untuk peningkatan tingkat 3-rd hati transaminaz) dan segera dibatalkan ketika ada neurotoxicity gelar 3-rd atau 4-th.

Kewaspadaan.

Pemetrexed harus di bawah pengawasan dokter yang berkualitas, dengan pengalaman terapi HP.

Rejimen premedication

Perlunya folat asupan dan zianokobalamina. Untuk mengurangi toksisitas pemetrexed pasien harus menerima obat asam folat dan vitamin b₁₂ sebagai tindakan pencegahan untuk mengurangi toksisitas hematological dan gastrointestinal terkait pengobatan. Asam folat obat atau multivitamin, yang mengandung dosis harian asam folat (350-1000 mcg, rata-rata 400 g), Anda harus setidaknya 5 hari sebelum pengenalan pertama pemetrexed. Asupan asam folat harus terus selama seluruh siklus pengobatan dan dalam 21 hari setelah administrasi terakhir pemetrexed. Anda juga perlu untuk memasukkan sekali zianokobalamin dosis 1000 ug / m selama 7 hari sebelum pengenalan pertama pemetrexed dan setiap 3 siklus setelah pengobatan. Kemudian pengenalan radio di dosis yang sama dapat diadakan pada hari pengenalan pemetrexed. Dalam penelitian klinis, dilaporkan bahwa, itu pengakuan muka asam folat dan vitamin b₁₂ Ada kurang toksisitas secara umum, toksisitas hematological pengurangan 3/4 gelar dan negematologičeskoj toksisitas, termasuk. neutropenia, demam neutropenia dan neutropenia infeksi 3/4 derajat.

Kortikosteroid. Pasien, diperlakukan pemetreksedom dan tidak memaksakan awal kortikosteroid, lebih sering ada ruam kulit. Dalam uji klinis menunjukkan, bahwa penunjukan deksametason (atau setara) dosis oral 4 mg 2 dua kali sehari untuk 1 hari sebelum dimulainya pengobatan pemetreksedom, pada hari pengenalan dan hari berikutnya setelah pengenalan pemetrexed mengurangi frekuensi dan keparahan dari reaksi kulit.

Fungsi ginjal terganggu. Pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal bersihan kreatinin di ≥ 45 mL/min koreksi modus tidak diperlukan. Ketika kreatinin <45 mL/menit tidak dianjurkan karena kurangnya data pada penggunaan pemetrexed dalam kelompok pasien.

Satu pasien dengan insufisiensi ginjal berat (kreatinin 19 ml / menit), yang tidak menerima asam folat dan Sianokobalamin, meninggal karena toksisitas disebabkan oleh obat yang mengikuti pengenalan pemetrexed.

Penindasan sumsum tulang. Pemetrexed dapat menghubungi penindasan dari sumsum tulang, dimanifestasikan oleh neutropenia, trombositopenia dan anemia (cm. Efek samping). Myelosupresi adalah biasanya dosis. Dosis yang lebih rendah dengan program berulang harus memperhitungkan penurunan jumlah neutrofil mutlak, Ketika menghitung jumlah trombosit dan analisis maksimum negematologičeskoj toksisitas dalam siklus sebelumnya (cm. "Dosis dan administrasi").

Laboratorium pemantauan. Sebelum penggunaan obat dalam jumlah neutrofil mutlak harus ≥ 1500 sel/mm³, trombosit — ≥ 100.000 sel/mm³. Sebelum setiap pengenalan pemetrexed harus melakukan analisis keseluruhan darah leukosit formula dan jumlah trombosit.

Untuk mengevaluasi fungsi ginjal dan hati harus secara berkala dilakukan analisis biokimia darah.