Paliperidone
Ketika ATH: N05AX13
Aksi farmakologi
Aksi farmakologi – antipsikotik (anxiolytic).
Paliperidone - tindakan D2-antagonis dopaminovыh retseptorov tsentralynogo, juga memiliki antagonisme tinggi terhadap serotonin reseptor 5-HT2. Selain, paliperidone yavlyaetsya antagonistom α1- dan α2-adrenergik dan histamin H1 reseptor. Paliperidone tidak memiliki afinitas untuk holinoretseptorami, muscarinic, dan β1- и beta2-адренорецепторам. Kegiatan Farmakologi (+)- dan (-) -enantiomer dari paliperidone adalah sama kualitatif dan kuantitatif.
Efek antipsikotik karena blokade dopamine D2-reseptor dan sistem mesolimbic Mesocortical. Hal ini menyebabkan penekanan minimal aktivitas motorik dan pada tingkat lebih rendah menginduksi katalepsi, dari antipsikotik klasik (neuroleptik).
Seimbang antagonisme serotonin dan dopamin sentral dapat mengurangi kerentanan terhadap efek samping ekstrapiramidal dan meningkatkan efek terapi obat, termasuk gejala negatif dan positif skizofrenia.
Paliperidone memiliki efek pada struktur tidur: mengurangi latency tidur, mengurangi jumlah terbangun setelah tidur, meningkatkan waktu tidur total, Hal ini meningkatkan selama tidur dan meningkatkan indeks kualitas tidur. Ini memiliki efek antiemetik, Hal ini dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi prolaktin dalam plasma.
Farmakokinetik
Karakteristik farmakokinetik paliperidone setelah konsumsi sebanding dengan dosis dalam kisaran terapi yang dianjurkan (3-12 Mg 1 waktu / hari).
Penyerapan
Setelah dosis tunggal obat dalam konsentrasi plasma paliperidone terus meningkat, dan Cmax dicapai setelah 24 tidak. Fitur pelepasan zat obat dari Invegi menyediakan kurang fluktuasi konsentrasi maksimum dan minimum paliperidone, dari, diamati dengan bentuk sediaan konvensional.
Setelah menerima tablet paliperidone adalah transformasi saling (+)- dan (-)-enantiomer, dan rasio AUC(+)/AUC(-) steady state adalah tentang 1,6. Bioavailabilitas absolut paliperidone setelah pemberian oral 28%. Setelah dosis tunggal 15 paliperidone mg dalam bentuk tablet rilis berkelanjutan dengan tinggi kalori makanan berminyak Cmax dan AUC meningkat, rata-rata, di 42-60% dan 46-54% masing-masing, relatif terhadap parameter yang sama saat mengambil tablet pada waktu perut kosong. Demikian, ada atau tidak adanya makanan di perut selama resepsi dapat bervariasi konsentrasi paliperidone di paliperidone plasma.
Distribusi
Kebanyakan pasien dicapai setelah paliperidone Css 4-5 hari dosis 1 waktu / hari.
Paliperidone cepat didistribusikan dalam jaringan dan cairan tubuh. CEO Кажущийся – 487 l. Protein plasma mengikat adalah 74%. Paliperidone mengikat secara istimewa untuk α1-asam glikoprotein dan albumin.
Metabolisme dan ekskresi
Ada empat cara dalam metabolisme vivo paliperidone, tidak ada yang mencakup lebih dari 6,5% dosis: dealkilasi, hidroksilasi, dehidrogenasi dan membelah benzisoxazole. Studi in vitro telah menunjukkan, yang CYP2D6 dan CYP3A4 isoenzim mungkin memainkan peran dalam metabolisme paliperidone, Namun, bukti, mereka memainkan peran penting dalam metabolisme paliperidone in vivo, gagal untuk mendapatkan. Meskipun, bahwa pada populasi umum, tingkat metabolisme substrat CYP2D6 bervariasi, Studi farmakokinetik populasi tidak mengungkapkan perbedaan signifikan izin jelas paliperidone setelah pemberian antara cepat dan lambat metabolisme substrat CYP2D6. Studi in vitro menggunakan preparat mikrosomal sistem heterolog menunjukkan, что изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 dan CYP3A5 tidak terlibat dalam metabolisme paliperidone. Melalui 1 satu minggu setelah menerima tablet standar, terkandung 1 paliperidone mg, 59% dosis diekskresikan dalam urin sebagai tidak berubah. Hal ini menunjukkan bahwa, paliperidone yang tidak mengalami metabolisme intensif di hati. Tentang 80% zat aktif yang ditemukan dalam air seni dan sekitar 11% – Calais. Akhir T1 / 2 adalah tentang paliperidone 23 tidak.
Farmakokinetik dalam situasi klinis khusus
Pada pasien dengan gangguan fungsi hati tidak perlu untuk mengurangi dosis paliperidone, karena yang terakhir tidak mengalami metabolisme intensif di hati. Penelitian, yang melibatkan pasien dengan gangguan hati moderat (Kelas B untuk Anak-Pugh), ditemukan, bahwa pasien ini konsentrasi plasma paliperidone gratis yang mirip dengan yang pada orang sehat.
Pada pasien dengan gangguan ginjal sedang dan berat dosis harus dikurangi paliperidone. Ekskresi paliperidone dipelajari pada pasien dengan berbagai tingkat kerusakan ginjal. Ditemukan, bahwa penghapusan paliperidone menurun dengan menurunnya QC. Jumlah clearance paliperidone berkurang 32% pada pasien dengan gangguan ginjal ringan (KK dari 50 untuk 80 ml / menit), di 64% pada pasien dengan gangguan ginjal sedang (KK dari 30 kurang 50 ml / menit) dan 71% pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal berat (CC kurang dari 30 ml / menit). Rata T1 akhir / 2 dari paliperidone adalah 24, 40 dan 51 jam pada pasien dengan ringan, gangguan ginjal sedang dan berat, masing-masing,. Pada orang dengan fungsi ginjal normal (QC lebih 80 ml / menit) Angka itu 23 tidak.
Hal ini tidak dianjurkan untuk mengubah dosis paliperidone, tergantung pada usia pasien. Hasil penelitian farmakokinetik, yang termasuk pasien usia lanjut (usia 65 dan lebih tua, n = 26) ditampilkan, bahwa izin jelas paliperidone dalam kondisi mapan setelah menerima Invegi dalam kelompok ini adalah 20% di bawah, dibandingkan pada orang dewasa (18-45 Tahun, n = 28). Pada saat yang sama, setelah disesuaikan untuk penurunan terkait usia QC, analisis populasi menunjukkan tidak ada pengaruh umur terhadap farmakokinetika skizofrenia paliperidone.
Tidak perlu mengubah dosis paliperidone, tergantung pada ras pasien. Analisis populasi tidak menunjukkan efek balapan di farmakokinetik paliperidone setelah pemberian.
Dosis yang dianjurkan dari paliperidone adalah sama untuk pria dan wanita.
Clearance jelas paliperidone setelah pemberian pada wanita sekitar 19% di bawah, daripada laki-laki. Perbedaan ini terutama disebabkan oleh perbedaan massa tubuh tanpa lemak dan CK antara laki-laki dan perempuan, sebagai studi populasi, setelah disesuaikan massa tubuh tanpa lemak dan QC, mengungkapkan perbedaan tidak relevan secara klinis di farmakokinetik paliperidone pada pria dan wanita, mengonsumsi obat.
Karakteristik farmakokinetik paliperidone setelah konsumsi sebanding dengan dosis dalam kisaran terapi yang dianjurkan (3-12 Mg 1 waktu / hari).
Dosis yang dianjurkan dari paliperidone adalah sama untuk pria dan wanita.
Hal ini tidak dianjurkan untuk mengubah dosis paliperidone pada perokok. Dalam studi vitro menggunakan enzim hati manusia menunjukkan, paliperidone yang tidak substrat CYP1A2, dan karena itu merokok seharusnya tidak mempengaruhi farmakokinetik paliperidone. Sesuai dengan hasil penelitian in vitro, studi populasi tidak menemukan perbedaan dalam farmakokinetik paliperidone antara perokok dan bukan perokok.
Indikasi
Skizofrenia (termasuk. kekesalan).
Pencegahan eksaserbasi skizofrenia.
Dosis dan Administrasi
Paliperidone ditujukan untuk penggunaan oral.
Dosis yang dianjurkan adalah 6 mg 1 waktu / hari, pagi, terlepas dari makanan. Peningkatan bertahap dari dosis awal diperlukan. Pada beberapa pasien, efek terapi menyebabkan dosis yang lebih rendah atau lebih tinggi dalam kisaran yang dianjurkan 3-12 mg 1 waktu / hari. Tablet harus ditelan utuh, dengan beberapa cairan, mereka tidak bisa mengunyah, dibagi menjadi potongan-potongan atau menggiling.
Untuk pasien dengan gangguan ginjal ringan (QC lebih 50 ml / menit, tapi kurang 80 ml / menit)
Dosis yang dianjurkan adalah 6 mg 1 waktu / hari. Untuk pasien dengan gangguan ginjal berat umerennymili (CC kurang dari 50 ml / menit) Dosis yang dianjurkan adalah 3 mg 1 waktu / hari. Mengubah dosis ketika ditunjukkan berikut re-evaluasi pasien.
Pasien dengan gangguan fungsi hati
Tidak diperlukan pengurangan dosis.
Untuk pasien usia lanjut dengan fungsi ginjal normal (QC lebih 80 ml / menit)
Kami merekomendasikan dosis yang sama, seperti untuk orang dewasa dengan fungsi ginjal normal. Pada saat yang sama, pasien usia lanjut fungsi ginjal dapat dikurangi, dalam kasus ini, dosis harus dipilih sesuai dengan fungsi ginjal pada pasien individu.
Hal ini tidak dianjurkan untuk mengubah dosis paliperidone menurut jenis kelamin, Kebiasaan usia dan merokok.
Aplikasi untuk pelanggaran fungsi hati
Pasien dengan gangguan hati pengurangan dosis fungsi tidak diperlukan.
Aplikasi untuk pelanggaran fungsi ginjal
Untuk pasien dengan gangguan ginjal berat umerennymili (CC kurang dari 50 ml / menit) Dosis yang dianjurkan adalah 3 mg 1 waktu / hari.
Kontraindikasi
Hipersensitivitas terhadap paliperidone.
Kehamilan dan menyusui
Saat ini tidak ada data tentang keamanan paliperidone selama wanita hamil dan dampaknya terhadap perkembangan janin. Obat harus tidak diberikan selama kehamilan kecuali dalam kasus kebutuhan ekstrim dari sudut pandang klinis,. Pengaruh paliperidone dalam kegiatan generik wanita tidak tahu.
Penggunaan obat-obatan antipsikotik pada trimester III kehamilan dikaitkan dengan gejala ekstrapiramidal reversibel pada bayi baru lahir.
Paliperidone diekskresikan dalam ASI, sehingga obat tidak harus diresepkan selama menyusui.
Efek samping
Efek samping yang paling umum
Sakit kepala, takikardia, akatisia, sinus takikardia, gejala ekstrapiramidal, kantuk, pusing, sedasi, gempa, hipertensi arteri, dystonia, hipotensi ortostatik, mulut kering.
Efek samping tergantung dosis
Berat badan, sakit kepala, hyperptyalism, muntah, tardive, akatisia, dystonia, gejala ekstrapiramidal, hipertensi arteri, parkinsonizm.
Frekuensi efek samping yang tercantum di bawah ini:
Sering (lebih 10 %).
Sering (lebih 1 % kurang 10 %).
Kadang-kadang (lebih 0,1 % kurang 1 %).
Jarang (lebih 0,01 % kurang 0,1 %)
Jarang (kurang 0,01 %).
Dari sistem saraf pusat dan perifer
Sangat sering - sakit kepala.
Sering – akatisia, pusing, dystonia, gejala ekstrapiramidal, hipertensi arteri, parkinsonizm, sedasi, kantuk, gempa.
Kadang-kadang - pusing postural, tardive, epilepsi umum, pingsan, mimpi buruk.
Pada bagian dari organ penglihatan
Rotasi paksa bola mata - kadang-kadang.
Sistem kardiovaskular
Takikardia sinus - sering, takikardia, AV блокада Saya степени, blok bundel-cabang, hipotensi ortostatik.
Inogda - bradikardia, denyut jantung, sinus aritmia, gipotenziya, išemiâ, Perubahan EKG.
Dari sistem pencernaan
Sering - nyeri di perut bagian atas, mulut kering, hyperptyalism, muntah.
Pada bagian dari sistem muskuloskeletal
Kadang-kadang - kekakuan otot.
Sistem reproduksi
Kadang-kadang - amenore, galaktorea, keluarnya cairan dari puting, disfungsi ereksi, ginekomastia, perubahan siklus menstruasi.
Laboratorium indikator
Peningkatan kadar serum prolaktin.
Reaksi alergi
Kadang-kadang - reaksi anafilaksis.
Lain
Gangguan asthenic - sering.
Kadang-kadang - edema perifer, berat badan.
Interaksi obat
Paliperidone, mungkin, tidak masuk ke dalam interaksi farmakokinetik klinis yang signifikan dengan obat, dimetabolisme oleh sitokrom P450 isozim. Dalam studi vitro menggunakan mikrosom hati manusia mengungkapkan, paliperidone yang tidak substansial penindasan biotransformasi obat, dimetabolisme dengan partisipasi sitokrom isoenzim P450, termasuk CYP1A4, CYP2А6, CYP2С8 / 9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5. Oleh karena itu tidak ada alasan untuk menganggap, paliperidone yang akan menghambat pembersihan tingkat signifikan secara klinis obat, dimetabolisme oleh enzim ini. Selain, paliperidone, mungkin, Ini tidak menginduksi enzim.
Dalam konsentrasi paliperidone terapi tidak menghambat P-glikoprotein, dan karena itu dapat menghambat di tingkat klinis yang signifikan dari transportasi persiapan lainnya P-glikoprotein.
Mengingat fakta, paliperidone yang beroperasi terutama pada SSP, itu harus digunakan dengan hati-hati dalam kombinasi dengan obat yang bekerja sentral lain dan etanol.
Paliperidone dapat menetralkan efek levodopa dan agonis dopamin lainnya. Karena kemampuan paliperidone menyebabkan hipotensi ortostatik dapat terjadi efek aditif bila menggunakan obat bersamaan dengan obat lain, menyebabkan hipotensi ortostatik.
Paliperidone bukanlah substrat isoenzim CYP1A2, CYP2А6, CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А5. Hal ini menunjukkan probabilitas rendah interaksi dengan inhibitor atau induser enzim ini. Dalam penelitian in vitro mengungkapkan partisipasi minimal dari isoenzim CYP2D6 dan CYP3A4 dalam metabolisme paliperidone, pada saat yang sama, tidak ada bukti, Isoenzim ini memainkan peran penting dalam metabolisme paliperidone in vitro atau in vivo.
Paliperidone, adalah kationik pada pH fisiologis, diekskresikan sebagian besar tidak berubah oleh ginjal; dengan sekitar setengah dari ekskresi menyumbang sekitar setengah dari filter dan - pangsa sekresi aktif. Penggunaan paliperidone bersamaan dengan trimethoprim, yang, karena diketahui, Aktivitas penghambatan agen transportasi kationik ginjal, Itu tidak berpengaruh pada farmakokinetik paliperidone.
Penggunaan simultan dari paliperidone dan risperidone belum menjadi subyek penelitian ilmiah. Paliperidone merupakan metabolit aktif dari risperidone, dan karena itu penggunaan simultan paliperidone dan risperidone dapat meningkatkan konsentrasi paliperidone dalam plasma.
Kewaspadaan
Sindrom neuroleptik maligna
Dikenal, Obat antipsikotik, termasuk sebagai paliperidone, dapat menyebabkan sindrom neuroleptik maligna (NMS), yang ditandai dengan hipertermia, kekakuan otot, ketidakstabilan otonom fungsi sistem saraf, depresi kesadaran, serta peningkatan konsentrasi serum creatine phosphokinase. Pasien dengan NMS juga dapat terjadi mioglobinuria (raʙdomioliz) dan gagal ginjal akut. Jika Anda memiliki seorang pasien gejala objektif atau subjektif dari NMS harus segera membatalkan semua antipsikotik, termasuk sebagai paliperidone.
Pozdnyaya tardive
Persiapan, memiliki reseptor dopamin sifat antagonis, dapat menyebabkan tardive dyskinesia, yang ditandai dengan gerakan involunter ritmis, terutama bahasa dan / atau wajah otot. Jika Anda memiliki tujuan pasien atau gejala subjektif, menunjukkan diskinesia tardive, harus mempertimbangkan penghapusan semua antipsikotik, termasuk sebagai paliperidone.
Giperglikemiâ
Dalam studi klinis paliperidone sesekali diamati efek yang tidak diinginkan, terkait dengan metabolisme glukosa. Disarankan untuk melakukan monitoring yang tepat pada pasien dengan diabetes, dan pada pasien, dengan faktor risiko untuk diabetes.
Hipotensi ortostatik
Paliperidone memiliki aktivitas α-blocker, dan dengan demikian dapat menyebabkan beberapa pasien hipotensi ortostatik. Paliperidone harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan penyakit kardiovaskular (misalnya, gagal jantung, infark miokard atau iskemia, gangguan konduksi otot jantung), penyakit serebrovaskular, dan untuk negara-negara, berkontribusi terhadap hipotensi (misalnya, dehidrasi dan hipovolemia).
Kejang
Seperti antipsikotik lainnya, Paliperidone harus digunakan dengan hati-hati pada pasien, dengan riwayat kejang atau penyakit lain, menurunkan ambang kejang.
Kemungkinan obstruksi gastrointestinal
Ada laporan langka gejala obstruktif saluran pencernaan, terkait dengan bentuk sediaan oral nondeformable dikendalikan pelepasan zat aktif. Paliperidone juga mengacu pada bentuk sediaan seperti, dan sehingga dapat diresepkan hanya untuk pasien, yang dapat menelan tablet seluruh.
Pasien lansia dengan demensia
Paliperidone tidak dipelajari pada pasien usia lanjut dengan demensia. Namun, uji coba terkontrol plasebo, yang melibatkan pasien usia lanjut dengan demensia, menunjukkan peningkatan kejadian efek samping serebrovaskular (stroke dan serangan iskemik transien), termasuk. Fatal, pasien, Dapatkan beberapa antipsikotik atipikal, vklyuchavshimi risperidone, aripiprazole, dan olanzapine, dibandingkan dengan pasien, yang menerima plasebo.
Penyakit Parkinson dan demensia dengan badan Lewy
Hal ini diperlukan untuk hati-hati menilai potensi risiko dan manfaat potensial dalam penunjukan obat antipsikotik, termasuk sebagai paliperidone, pasien, menderita penyakit Parkinson atau dementia dengan badan Lewy, karena pasien tersebut dapat meningkatkan risiko NMS, atau meningkat kepekaan terhadap antipsikotik, manifestasi yang meliputi, selain gejala ekstrapiramidal, kebingungan, reaksi tumpul dan hipotensi postural dengan sering jatuh.
Priapism
Persiapan, mampu memblokir efek α-adrenergik, dapat menyebabkan priapism. Dalam uji klinis paliperidone diamati kasus priapism, Aktivitas farmakologi Namun paliperidone mengatakan, sehingga pengobatan tidak dapat sepenuhnya mengecualikan risiko priapism.
Regulasi suhu tubuh
Antipsikotik dikaitkan efek yang tidak diinginkan ini, sebagai pelanggaran kemampuan tubuh untuk mengatur suhu. Perawatan harus diambil ketika menunjuk paliperidone pada pasien dengan kondisi, yang dapat meningkatkan suhu tubuh internal yang, yang meliputi latihan intens, dampak suhu eksternal yang tinggi, Penggunaan bersamaan obat dengan aktivitas antikolinergik, atau dehidrasi.
Efek antiemetik
Dalam studi praklinis itu diidentifikasi efek antiemetik dari paliperidone. Efek ini, jika terjadi pada manusia, mungkin menutupi gejala obyektif dan subyektif dari overdosis beberapa obat, dan penyakit seperti, sebagai obstruksi usus, Sindrom Reye dan tumor otak.
Pasien terjemahan pada pengobatan dengan obat antipsikotik lainnya
Saat ini tidak ada data yang sistematis dikumpulkan pada transfer pasien untuk pengobatan untuk pengobatan paliperidone obat antipsikotik lainnya. Farmakodinamik dan farmakokinetik di antipsikotik yang berbeda tidak sama, sehingga dokter harus hati-hati memantau pasien selama transfer mereka dari satu antipsikotik yang lain.
Efek pada kemampuan mengemudi kendaraan dan mekanisme manajemen
Paliperidone dapat mengganggu kemampuan kegiatan, membutuhkan reaksi mental yang cepat, Oleh karena itu, pasien harus menahan diri dari mengemudi dan menggunakan mesin sampai, sampai Anda telah menetapkan sensitivitas masing-masing untuk obat.
