Anemia hemolitik herediter, terkait dengan pelanggaran aktivitas enzim eritrosit

Dalam empat puluhan awal abad terakhir muncul dalam literatur menggambarkan kasus-kasus individu anemia hemolitik herediter, tidak memiliki dasar, ciri (ia berpikir pada saat itu) Fitur ini Penyakit - microspherocytosis. Ini dikenal sebagai anemia nesferotsitarnyh. Kriteria utama adalah kurangnya perubahan dalam bentuk sel darah merah, sedikit kecenderungan meningkat dalam diameter eritrosit, resistensi osmotik normal atau meningkat, Tidak ada efek adalah efek dari splenektomi atau tidak lengkap, warisan resesif.

Itu kemudian ditemukan, bahwa banyak dari apa yang disebut anemia hemolitik herediter enzim nesferotsitarnyh terkait eritrosit patologi. Pada pasien lain dalam kelompok ini, terutama pada individu, di mana sel-sel darah merah pada warna khusus diidentifikasi inklusi - betis Heinz, maka berbagai pilihan telah ditemukan hemoglobin normal tidak stabil.

Etiologi dan patogenesis

Kurangnya aktivitas enzim eritrosit dapat menyebabkan gangguan produksi ATP di ini, apa, gantinya, Hal ini menyebabkan terganggunya komposisi ionik sel darah merah dan memperpendek durasi hidup mereka. Dalam kasus lain, pelanggaran aktivitas enzim menyebabkan kurangnya sel darah merah kemampuan untuk melawan efek pada mereka dari oksidan, mengakibatkan oksidasi hemoglobin dan pembentukan peroksida asam lemak tak jenuh dari membran sel darah merah dan kerusakan parah sel darah merah. Selain, menyebabkan peningkatan hemolisis sel darah merah mungkin melanggar aktivitas enzim, yang terlibat dalam metabolisme ATP.

Saat ini dikenal selama lebih dari 20 Reaksi di eritrosit metabolisme, blokade yang mengurangi harapan hidup mereka.

Runtuhnya glukosa dalam eritrosit Ini dilakukan terutama oleh glikolisis. Satu molekul glukosa dibelah menjadi dua molekul asam laktat (laktat) tanpa menggunakan molekul oksigen. Metabolisme sel-sel darah merah, berbeda dengan metabolisme yang paling jaringan lain memiliki asam trikarboksilat (Krebs) dan fosforilasi oksidatif, di mana glukosa dipecah menjadi karbon dioksida dan air. Dalam jaringan lain 95 % energi dalam bentuk ATP yang dihasilkan dalam siklus asam sitrat dan hanya 5 % Energi memberikan glikolisis. Eritrosit satunya sumber energi adalah glikolisis.

Proses glikolisis adalah serangkaian reaksi berturut-turut. Di bawah pengaruh udara terbentuk heksokinase glukosa - glukosa-6-fosfat.

Dengan geksafosfoizomerazy membentuk fosfat ester fruktosa - fruktosa-6-fosfat, dan kemudian melibatkan 6-fosfofruktokinase - diphosphoric ester fruktosa - fruktosa 1,6-bifosfat.

Untuk konversi glukosa menjadi fruktosa 1,6-bifosfat membutuhkan dua molekul ATP, tapi tidak ada ATP di langkah ini tidak disintesis. Di bawah pengaruh enzim aldolase fruktosa 1,6-bifosfat dibelah menjadi dua molekul triosa fosfat. Dibentuk dioksiatsetonfosfat dan gliseraldehida-3-fosfat. Dengan partisipasi pembentukan isomerase fosfat triose, gliseraldehida 3-fosfat dari dioksiatsetonfosfata. Gliseraldehida-H-fosfat dioksidasi, dan dengan adanya fosfat anorganik disintesis 1,3-difosfoglitserinovaya asam. Reaksi ini dikatalisis oleh gliseraldehida.

Langkah selanjutnya - pendidikan 3- asam fosfogliserat oleh enzim kinase phosphoglycerate dan ATP. Molekul kedua ATP disintesis selama pembentukan piruvat dari fosfoenolpiruvat terkena piruvat. Demikian, menghabiskan dua molekul ATP, dan menghasilkan empat, karena setiap molekul glukosa menghasilkan dua molekul piruvat. Ini sejumlah kecil daya memastikan bahwa keseimbangan ion eritrosit yang normal.

Glikolisis selesai pengurangan piruvat menjadi laktat, yang menembus melalui membran eritrosit dan dibakar dalam siklus asam trikarboksilat di jaringan lain. Eritrosit berbeda dengan jaringan lain selama glikolisis dibentuk dalam jumlah besar asam 2,3-difosfoglitserinovaya, menghubungkan dengan rantai β-globin dan perlu untuk kembali oksigen ke jaringan sebagai akibat dari penurunan afinitas hemoglobin terhadap oksigen.

Cara kedua runtuhnya glukosa dalam eritrosit - Siklus fosfat pentosa, di mana ia terbentuk dalam bentuk eritrosit berkurang dari koenzim NADP, diperlukan untuk memulihkan glutathione yang. Mengurangi glutathione di eritrosit - substansi utama, vozdestviyu menentang oksidan. Aktif kelompok sulfhidril hidrogen glutathione digunakan untuk menetralkan peroksida, dibentuk pada membran dan melanggar integritas,

Saat dijelaskan kelainan bawaan enzim aktif glikolisis - Hexokinase, geksofosfatizomerazy fosfofruktokinase, isomerase fosfat triose, gliseraldehida, 2,3-difosfoglitseromutazy, 3-fosfogliceratkinazy, piruvatkinazы.

Semua gangguan ini sangat langka. Bahkan kekurangan kinase piruvat, terjadi lebih sering, Selain daripada, Hal ini dijelaskan dalam sedikit lebih dari 200 kasus.

Antara gangguan motilitas enzim dari siklus pentosa fosfat kekurangan yang paling penting dari fosfat dehidrogenase glukosa-6-. Ini cacat sel darah merah - kelainan genetik yang paling umum. Kegiatan apalagi kekurangan dari 6-fosfoglukonat dehidrogenase.

Dari pelanggaran aktivitas enzim glutation Kekurangan glutathione sintetase dijelaskan dan glutathione peroxidase.

Sejumlah cacat enzim dalam metabolisme nukleotida: adenilatkinazы, adenozintrifosfatazy dan pyrimidin-5-nukleotidnukleozidazy. Gangguan ini jarang terjadi.

Patogenesis anemia, terkait dengan defisiensi aktivitas enzim glikolisis, Hal ini memainkan pembangkit listrik utama pelanggaran peran, sehingga mengubah komposisi ionik sel darah merah, memperpendek harapan hidup mereka. Penghancuran eritrosit dilakukan terutama intraseluler makrofag Limpa dan hati.

Melanggar aktivitas enzim dari siklus pentosa fosfat, Sistem kehancuran glutathione eritrosit terkait dengan peroksidasi membran dan sering terjadi bila terkena oksidan (obat-obatan), biasanya dalam aliran darah. Kadang-kadang, ketika pelanggaran tersebut terjadi kerusakan enzimatik intraseluler sel darah merah, gambaran klinis tidak dapat dibedakan dari hemolisis dengan anemia, terkait dengan defisiensi enzim glikolisis.

Manifestasi klinis anemia hemolitik dengan defisit enzim glikolitik

Manifestasi klinis defisiensi anemia hemolitik enzim glikolisis dapat berbeda - dari berat asimtomatik. Kebanyakan manifestasi klinis mungkin untuk membedakan satu dari defisit enzim lain.

Kebanyakan pasien mengalami anemia hemolitik berat ringan dengan penurunan konstan dalam hemoglobin untuk 5,59-6,83 mmol / l (90-110 G / l) dan periodik krisis hemolitik pada latar belakang ini ketika infeksi atau kehamilan. Pada beberapa pasien, hemoglobin tidak pernah menurun dan penyakit memanifestasikan dirinya hanya sclera ikterichnost kecil. Apalagi penyakit kuning ditandai.

Limpa meningkat pada kebanyakan pasien, kadang-kadang sebagian besar. Ukuran limpa normal tidak mengecualikan adanya anemia hemolitik, terkait dengan pelanggaran aktivitas enzim. Pada beberapa pasien meningkat hati.

Kasus-kasus individu keturunan kekurangan dijelaskan aktivitas glyukozofosfatizomerazy, isomerase triosephosphate disertai anemia hemolitik berat. Pada defisiensi aktivitas fosfofruktokinase, heksokinase, 3-phosphoglycerate untuk anemia hemolitik biasanya tidak serius. Ketika aktivitas defisiensi kinase piruvat, 2,3-difosfoglitseromutazy, glitseraldegidrofosfatdegidrogenazy bersama dengan tidak adanya manifestasi klinis dapat diamati kekurangan enzim yang sangat parah sel darah merah.

Mungkin kombinasi dari aktivitas enzim defisit eritrosit dengan lesi herediter lainnya, misalnya sindrom miastenia, terkait dengan pelanggaran aktivitas enzim, terlibat dalam pemecahan glikogen otot, dengan ichthyosis, dll. Pada defisiensi aktivitas heksokinase, Selain isomerase triosephosphate anemia diamati lejko- dan trombositopenia.

Pada defisiensi dehidrogenase glukosa-6-fosfat, 6-dehidrogenase fosfoglukonat, glutathione reductase sering anemia hemolitik akut, terkait dengan mengambil obat. Kekurangan enzim ini dapat menyebabkan gambaran klinis dan anemia hemolitik konstan, tidak berbeda dalam manifestasi mereka dan parameter hematologi anemia hemolitik, terkait dengan defisiensi aktivitas enzim glikolisis. Pada saat yang sama kekuningan waktu diamati, peningkatan limpa, anemia sedang konstan.

Sebuah fitur karakteristik dari kegiatan defisit pirimidin-5-nucleotidase diucapkan eritrosit punktatsiya basophilic anemia non-berat. Limpa sedikit meningkat.

Temuan laboratorium kekurangan anemia hemolitik enzim glikolisis

Gambar darah Hal ini tergantung pada manifestasi klinis dari penyakit. Hemoglobin dan sel darah merah mungkin normal, Kadang-kadang ada anemia berat (Hb 2,48-3,72 ммоль / л, atau 40-60 g / l). Indeks warna dekat dengan kesatuan, rata-rata konsentrasi hemoglobin dalam sel darah merah lebih dekat dengan norma.

Morfologi sel darah merah mungkin berbeda - dari yang ringan sampai diucapkan microspherocytosis makrositosis. Sering ditemukan anisocytosis diucapkan, poikilocytosis yang, polihromaziya eritrosit. Dalam berbagai bentuk anemia, sel darah merah adalah mishenevidnost bertekad, kadang-kadang terlihat punktatsiya basophilic mereka. Pada defisiensi aktivitas 3-fosfoglitserokinazy ditemukan sel darah merah dengan tepi bergelombang dan outgrowths penusuk berbentuk, Jolly corpuscles, aktivitas defisiensi kinase piruvat - eritrosit heterogen. Yang paling makrosit karakteristik, popalayutsya microspherocytes tunggal, ada kecenderungan untuk mendatarkan sel, kadang-kadang diidentifikasi eritrosit dengan bergigi tepi atau sebagai murbei. Pada defisiensi aktivitas diungkapkan glitseraldegidrofosfatdegidrogenazy makroditoz eritrosit.

Jumlah leukosit dan trombosit kebanyakan pasien dengan yang normal. Hanya jarang mendefinisikan cacat enzimatik gabungan dari sel darah merah, leukosit dan trombosit. ESR biasanya normal.

Untuk semua bentuk anemia hemolitik, mengalir dengan hemolisis konstan, ditandai dengan iritasi tulang sumsum merah kuman, beberapa derajat peningkatan retikulosit.

Ketika trepanobiopsy dalam banyak kasus terungkap hiperplasia sumsum tulang dengan meningkatkan jumlah erythrokaryocytes, mengurangi jumlah lemak (kuning) sumsum tulang.

Osmotik perlawanan eritrosit mungkin berbeda bahkan jika eritrosit cacat yang sama.

Diagnosis anemia hemolitik dengan defisit enzim glikolitik

Sebelumnya, tes diberi autogemoliza nilai. Diasumsikan, bahwa dalam kasus, когда глюкоза корригирует гемолиз in vitro, enzim glikolitik cacat dihilangkan sementara dalam kasus ini, ketika glukosa tidak berpengaruh, aktivitas defisiensi piruvat kinase atau enzim glikolitik lain sangat mungkin. Namun, penelitian telah menunjukkan nilai relatif metode ini. Hasil Autogemoliza tergantung pada tingkat nya pada saat itu, beratnya proses patologis pada pasien tertentu, dan berbagai faktor lainnya.

Di antara tes laboratorium, dengan nilai perkiraan, tapi sehingga memungkinkan untuk membedakan kelompok tertentu penyakit, perlu dicatat penampilan tubuh Heinz setelah inkubasi eritrosit dengan β-atsstilfenilgidrozinom. Taurus Heinz mudah dibentuk melanggar aktivitas enzim dari siklus pentosa fosfat dan sistem glutathione, serta adanya beberapa bentuk hemoglobin yang tidak stabil.

Manifestasi klinis dan hematologi penyakit sampai batas tertentu tergantung pada tingkat lesi, karena itu penting tidak hanya melanggar ATP sebagai hasil dari cacat, lalu, yang produk antara terakumulasi tergantung pada lokalisasi keturunan cacat enzimatik. Memiliki nilai gangguan enzimatik dan heterogenitas pada satu lokasi yang sama cacat. Sama seperti dengan hemoglobinopathies, substitusi asam amino yang berbeda dalam eritrosit molekul enzim dapat menyebabkan perubahan yang berbeda dalam fungsi enzim, maka perbedaan manifestasi klinis dari penyakit.