Mekanisme kerja obat

Dalam sebagian besar kasus,, untuk zat obat (Ligan) telah memiliki efek, Itu harus memenuhi komponen tertentu dalam tubuh-target reseptor, struktur molekul, mewakili adalah protein, lebih jarang asam nukleat, lipid atau konfigurasi lainnya, terletak di dalam atau di permukaan sel, dengan siapa ia berinteraksi, meluncurkan rantai proses biokimia dan fisik-kimia, menyebabkan efek tertentu.

Ada dua jenis reseptor membran - saluran ion dan reseptor, berpasangan dengan protein G. Sebagai Contoh, Adetilkolin dan obat serupa dicirikan oleh saluran natrium. Asetilkolin berinteraksi dengan protein saluran, menyebabkan perubahan konformasi di dalamnya, yang mendorong pembukaan saluran dan penetrasi ion natrium ke dalam sel. Proses ini mendasari eksitasi saraf. Beberapa obat, berinteraksi dengan protein saluran natrium, mencegahnya terbuka, sehingga menghalangi transmisi eksitasi saraf.

Yang disebut protein G menempel pada bagian dalam membran plasma sel., yang memastikan sinkronisasi proses interaksi obat dengan aktivasi simultan protein target intraseluler yang sesuai. Seperti yang ditunjukkan gambar, molekul obat berinteraksi dengan reseptor (P) pada permukaan luar membran, yang menyebabkan perubahan konformasi pada protein reseptor. Karena itu, protein G mengubah struktur spasialnya, bermigrasi di bidang membran ke enzim, yang berada dalam keadaan tidak aktif di dalam sel. Interaksi protein G dengan enzim (T) menyebabkan aktivasi mereka (LV/R/T). Norepinefrin, dopamin dan ligan lain berinteraksi secara spesifik dengan reseptor, G-protein digabungkan. Perlu diperhatikan, bahwa asetilkolin dapat berinteraksi tidak hanya dengan protein saluran, tetapi juga dengan reseptor, G-protein digabungkan.

Agar interaksi antara ligan dan bioreseptor terjadi, hal ini diperlukan, agar mereka mempunyai sifat saling melengkapi, artinya, harus ada kedekatan tertentu di antara keduanya, atau afinitas (pencocokan ukuran, konfigurasi spasial, adanya muatan berlawanan, dll.. d.). Sebagai Contoh, muatan positif ligan eksogen harus sesuai dengan muatan negatif reseptor, dan radikal non-polar dari zat tersebut dapat berikatan dengan daerah hidrofobik reseptor.

Diantara sifat fisikokimia bahan obat, mempengaruhi interaksinya dengan reseptor, ukuran molekul harus disorot, tergantung pada zat mana yang dapat berinteraksi dengan seluruh reseptor atau dengan komponennya. Kinetika penetrasinya melalui membran biologis juga bergantung pada ukuran molekul obat.. Biasanya, seiring bertambahnya ukuran molekul, fleksibilitasnya dan kemungkinan pembentukan ikatan van der Waals dengan mitra makromolekul meningkat.. Selain, Stereokimia molekul obat itu penting. Dari, Bentuk isomer apakah obat tersebut?, tergantung pada aktivitas farmakologisnya. Dan Anda perlu mengingatnya: semakin kaku konformasi molekul reseptor, semakin besar perbedaan efek stereoisomer.

Interaksi obat-reseptor terjadi melalui ikatan antarmolekul. Awalnya, zat tersebut tertarik ke reseptor menggunakan gaya elektrostatik, dan dengan adanya saling melengkapi, ia membentuk ikatan dengan reseptor melalui interaksi fisik dan fisikokimia (khas untuk bahan obat, yang dikeluarkan dari tubuh tidak berubah atau sedikit berubah) atau interaksi kimia (melekat pada koneksi, yang mengalami transformasi kimia dalam tubuh). Gaya van der Waals yang paling lemah berperan dalam menentukan kekhususan interaksi obat dengan sistem reaktif biokimia. Ikatan hidrogen terlibat dalam proses pengenalan dan fiksasi zat (dari ligan) ke biostruktur. Ikatan ionik terjadi ketika, bila zat obat mengandung gugus kationik atau anionik, dan struktur sebaliknya terletak di bioreseptor. Ikatan ionik sering kali terbentuk pada tahap pertama reaksi farmakologis antara zat dan reseptor. Dalam kasus seperti itu, efek obat bersifat reversibel. Pembentukan ikatan kovalen koordinasi merupakan hal yang penting. Dengan partisipasi mereka, interaksi agen alkilasi dengan biosubstrat terjadi, serta obat-obatan dan penangkal logam dalam pembentukan kompleks khelat yang stabil, misalnya, unithiol dengan arsenik atau tetasin-kalsium dengan timbal. Efek dari zat-zat tersebut tidak dapat diubah.

Selain, ada interaksi hidrofobik. Meski energi ikatannya kecil, interaksi sejumlah besar rantai alifatik panjang menyebabkan munculnya sistem yang stabil. Interaksi hidrofobik berperan dalam menstabilkan konformasi biopolimer dan pembentukan membran biologis.

Residu asam amino dalam molekul reseptor protein mengandung gugus polar dan nonpolar, yang menentukan pembentukan ikatan polar dan non-polar antara mereka dan zat obat. Kelompok kutub (-OH, -NH, MENDEKUT-, -N₃H, =HAI) memberikan pendidikan, terutama, ikatan ionik dan hidrogen. Kelompok non-polar (hidrogen, metil, radikal siklik, dll.) membentuk ikatan hidrofobik dengan obat dengan berat molekul rendah.

Demikian, interaksi obat dengan reseptor spesifik dapat terjadi karena berbagai ikatan kimia, mempunyai kekuatan yang tidak seimbang. Jadi, perkiraan kekuatan zat mirip curare dengan reseptor kolinergik untuk elektrostatik (ionik) interaksi berjumlah 5 kkal/mol, ion-dipol - 2-5 kkal/mol, dipol-dipol - 1-3 kkal/mol, ikatan hidrogen - 2-5 kkal/mol, koneksi van der Waals - 0,5 kkal/mol, ikatan hidrofobik - 0,7 kkal per CH₂-kelompok. Penurunan kekuatan ikatan sebagai fungsi jarak antar atom untuk interaksi elektrostatis adalah r^-2, ion-dipol - r^-3, dipol-dipol - r^-4, ikatan hidrogen - r^-4, obligasi van der Waals - r^-7. Koneksi semacam ini bisa terganggu, yang menjamin reversibilitas kerja obat. Ikatan kovalen lebih kuat, yang memberikan efek zat jangka panjang dan seringkali tidak dapat diubah, misalnya, obat antikanker alkilasi. Kebanyakan obat berikatan dengan reseptor secara reversibel. Dimana, biasanya, sifat hubungannya sangat kompleks: itu secara bersamaan dapat melibatkan ionik, dipol-dipol, van der Waals, hidrofobik dan jenis ikatan lainnya, yang sangat ditentukan oleh komplementaritas zat dan reseptor dan, masing-masing, tingkat kedekatan mereka satu sama lain.

Kekuatan pengikatan suatu zat pada reseptor disebut sebagai “afinitas”. Zat, bekerja pada reseptor yang sama, mungkin memiliki tingkat ketertarikan yang berbeda-beda terhadap mereka. Dalam hal ini, zat dengan afinitas lebih tinggi dapat menggantikan zat dengan afinitas lebih rendah untuk berikatan dengan reseptor. Untuk menentukan keadaan keseimbangan antara reseptor yang “terhuni”. (DR), reseptor bebas dan zat bebas (D) konstanta disosiasi digunakan (K_D), yang ditentukan dengan rumus berikut:

K_D=[D]*[R]/[ DR]

Logaritma negatif K_D (hal_D) merupakan indikator afinitas. Indikator pD sering digunakan untuk mengkarakterisasi afinitas₂, t. Ini adalah. logaritma negatif EC₅₀, (konsentrasi zat, di mana hal itu menghasilkan suatu efek, komponen 50% dari efek maksimal).

Keanekaragaman ikatan interaksi kimia dan kekuatannya yang tidak sama, atau afinitas antara ligan dan bioreseptor dijelaskan oleh struktur obat yang kompleks, mengandung radikal dengan reaktivitas berbeda dan memiliki bentuk volumetrik multidimensi, serta kompleksitas proses interaksi, sering terjadi dalam beberapa tahap (fase): pembentukan kompleks reseptor obat; pengelompokan intramolekul; disosiasi kompleks.

Demikian, efek farmakologis hanya dapat disebabkan oleh zat yang memiliki afinitas yang jelas terhadap bioreseptor. Tingkat keparahan efeknya tergantung pada konsentrasi zat obat dan jumlah reseptor.

Jika zat tersebut mempunyai aktivitas internal yang cukup, kemudian mereka disebut agonis. Aktivitas intrinsik mengacu pada kemampuan agonis untuk menimbulkan efek biologis dengan mengubah konformasi reseptor, t. Ini adalah. kemampuan ligan untuk mengaktifkan reseptor. Fenomena ini dianggap sebagai afinitas kompleks agonis-reseptor terhadap transduser, transformasi sinyal eksternal menjadi sinyal internal disebut transduksi. Transmisi sinyal intraseluler mendasari proses tersebut, seperti kontraksi serat otot, pembelahan sel, proliferasi, diferensiasi, dll.. Sekarang didirikan, bagaimana dengan banyak zat (hormon, peptida bioaktif, Nukleotidam, steroid, bioregulator dengan berat molekul rendah, dll.) sel memiliki reseptor spesifik. Sebagai hasil interaksi zat-zat ini dengan reseptor spesifik ini, pembawa pesan sekunder terbentuk (perantara), yang memicu serangkaian reaksi biokimia.

Ada konsep"agonis parsial» - zat obat, bahwa, berikatan dengan reseptor, tidak memberikan efek maksimal. Fenomena yang membingungkan ini mungkin dijelaskan oleh ketidaklengkapan (di) ketergantungan afinitas kompleks reseptor obat pada transduser. Sebagai Contoh, agonis reseptor opiat parsial nalorfin bekerja serupa dengan morfin agonis reseptor opiat penuh, meskipun lebih lemah dari yang terakhir. Pada saat yang sama, bila digunakan bersamaan, nalorfin melemahkan atau menghilangkan efek morfin; khususnya, efek penghambatan morfin pada pernapasan dihilangkan. Isoprenaline adalah agonis sejati, dan prenaterol adalah agonis parsial untuk reseptor β-adrenergik. Menurut teori reseptor, agonis sejati dapat menginduksi respon maksimal, bahkan jika ia hanya berinteraksi dengan sebagian reseptor.

Reseptor spesifik mungkin mempunyai tempat pengikatan agonis dan antagonis yang sama atau berbeda. Kemungkinan situs pengikatan yang berbeda untuk agonis yang berbeda. Dalam hal itu, ketika agonis dan antagonis memiliki tempat pengikatan yang sama dan efek pemblokiran antagonis pada reseptor dihilangkan sepenuhnya dengan meningkatkan konsentrasi agonis (efek agonis maksimum tercapai), hubungan antara antagonis dan agonis disebut antagonisme kompetitif. Jika tempat pengikatan agonis dan antagonis berbeda, maka hubungan di antara keduanya diartikan sebagai antagonisme non-kompetitif. Indikator pA sering digunakan untuk mengkarakterisasi antagonis₂

(logaritma negatif konsentrasi molar antagonis, dimana untuk mendapatkan efek standar agonis, konsentrasinya harus digandakan).

Dalam kondisi keseluruhan organisme, agonis dan antagonis menyebabkan perubahan fungsi fisiologis tertentu. Tindakan antagonis dalam hal ini ditentukan oleh, bahwa mereka mengganggu pengaruh ligan alami yang sesuai pada reseptor spesifik (misalnya, atropin antagonis reseptor M-kolinergik mengganggu kerja asetilkolin agonisnya). Perubahan, yang berhubungan langsung dengan interaksi zat dengan reseptor spesifik, dilambangkan dengan istilah “reaksi farmakologis primer, yang mungkin merupakan awal dari serangkaian reaksi, menyebabkan rangsangan atau penghambatan fungsi fisiologis tertentu..

Perubahan fungsi organ atau sistem (misalnya, perubahan kekuatan dan frekuensi kontraksi jantung, tonus otot polos organ dalam, sekret kelenjar, BP dan lain-lain.), diinduksi obat, dilambangkan sebagai efek farmakologis dari zat ini. Jadi, untuk glikosida jantung, reaksi farmakologis utamanya adalah penghambatan aktivitas transpor Na+, Serat K-ATP-ase di miokardium, yang dianggap sebagai reseptor spesifik yang mungkin untuk glikosida jantung. Dalam hal ini, masuknya K+ ke dalam serabut otot dan keluarnya Na+ dari serabut terganggu., Kandungan Ca2+ di sitoplasma meningkat, yang mendorong interaksi aktin dan miosin. Akibat dari perubahan tersebut adalah peningkatan kekuatan kontraksi jantung, apa efek farmakologis utama glikosida jantung.

Efek jangka panjang agonis pada reseptor spesifik sering kali disertai dengan penurunan sensitivitasnya. Yang terakhir ini mungkin terkait dengan perubahan reseptor, mengurangi jumlah mereka (kepadatan) atau gangguan proses, yang mengikuti rangsangan reseptor. Pada saat yang sama, efek farmakologis agonis menjadi kurang terasa.

Demikian, efek farmakologis dari sebagian besar obat dikaitkan dengan efeknya pada reseptor spesifik yang sesuai.

Zat dengan afinitas tinggi terhadap bioreseptor dan aktivitas internal rendah disebut antagonis, atau pemblokir, sejak mereka, tanpa menyebabkan perubahan konformasi bioreseptor, mencegah interaksi ligan agonis endogen dan/atau eksogen dengannya. Ada juga yang disebut “reseptor sekunder atau diam”, yang mengikat obat, tetapi tidak memiliki efek farmakologis. Reseptor “diam” seperti itu paling sering terdapat dalam protein dan plasma darah (tetapi juga dapat ditemukan di jaringan). Koneksi dengan reseptor “diam” menyebabkan penurunan konsentrasi zat obat bebas, dan oleh karena itu mengurangi efek terapeutik.

Banyak teori modern, menjelaskan mekanisme interaksi ligan-reseptor, keadaan reseptor itu sendiri, kurangnya proporsionalitas antara jumlah reseptor yang ditempati dan reaksi akhir, perubahan efisiensi transmisi sinyal dan keberadaan reseptor cadangan dan agonis parsial, dll.. d. membentuk dasar gagasan tentang mekanisme kerja perwakilan berbagai kelompok bahan obat. Interaksi ini dibagi menjadi interaksi reseptor dan interaksi kimia.

Mekanisme interaksi obat dengan bioreseptor dapat digambarkan seperti diagram berikut: setiap ligan (obat atau substrat fisiologis) berikatan dengan situs tertentu pada reseptor tertentu. Reseptor yang diaktifkan secara langsung atau tidak langsung mengatur fluks ion (1) dan/atau proses intraseluler lainnya (sekresi atau kontraksi otot) atau mengaktifkan sistem protein pengikat nukleotida guanin (protein G), apa, gantinya, meningkatkan aktivasi sistem enzim pembawa pesan kedua. Beberapa fungsi utusan kedua yang berbeda dalam sitoplasma, mengaktifkan berbagai protein target, misalnya protein- kinase. Yang terakhir ini bekerja pada substrat tertentu dan memediasi efek farmakologis.

Dari uraian yang disajikan sudah jelas, bahwa kerja zat obat terjadi melalui mekanisme berikut:

• fungsi fisiologis jaringan (misalnya, kontraktil, sekretori) dapat diatur oleh banyak reseptor, dan karenanya, dan berbagai ligan;
• Mungkin ada beberapa langkah perantara antara interaksi obat-reseptor dan respon jaringan atau organ, khususnya aktivasi sistem pesan kedua yang berhubungan dengan reseptor;
• efisiensi mekanisme, bertanggung jawab atas urutan stimulus-respon, dan kepadatan reseptor dapat bervariasi dari satu jaringan ke jaringan lainnya.

Efek terapeutik dari beberapa bahan obat disebabkan oleh efek langsungnya (tidak terkait dengan reseptor spesifik) interaksi kimia dengan senyawa endogen atau mekanisme interaksi lainnya (osmolalitas, adsorpsi). Jadi untuk diuretik osmotik - manitol, urea - tidak ada reseptor spesifik. Zat ini meningkatkan tekanan osmotik di tubulus ginjal, akibatnya, reabsorpsi air terganggu dan diuresis meningkat. Tindakan zat adsorben tidak berhubungan dengan reseptor spesifik, diuretik pembentuk asam.

Antasida (misalnya, aluminium atau magnesium hidroksida) bereaksi dengan asam klorida membentuk produk dengan sifat asam lemah. Agen pengkelat, berikatan dengan logam tertentu, membentuk kompleks kimia yang tidak aktif.

Ketika pengetahuan tentang struktur reseptor dan mekanisme kemungkinan interaksi farmakodinamik obat pada tingkat sel semakin dalam, penciptaan target mereka menjadi mungkin., serta penjelasannya, Mengapa zat obat bisa mempunyai efek serupa?, berbeda, pada pandangan pertama, strukturnya. Contoh dari fenomena ini adalah estradiol dan isomer trans dietilstilbestrol, analog sintetik dari hormon seks wanita.. Molekul strukturalnya berbeda, tetapi mengandung gugus hidroksi fungsional dengan sifat dan ukuran yang identik, serupa letaknya dan berorientasi pada ruang, karena molekul zat ini dapat berinteraksi dengan reseptor yang sama dan memiliki efek farmakologis yang serupa.

Metode, dimana zat obat menyebabkan efek farmakologis tertentu, dilambangkan dengan istilah “mekanisme tindakan”. Konsep ini digunakan untuk menjelaskan kerja obat pada molekuler, tingkat organ dan sistem. Sebagai Contoh, Mekanisme kerja obat antikolinesterase pada tingkat molekuler direduksi menjadi blokade asetilkolinesterase melalui interaksi dengan pusat anionik dan esterasenya.. Pada saat yang sama, menjelaskan mekanisme kerja hipotensi obat antikolinesterase, menunjukkan bradikardia dan vasodilatasi sebagai penyebab efek ini, t. Ini adalah. pertimbangkan mekanisme efek ini pada tingkat organ.

Penelitian mengenai mekanisme kerja zat obat sedang berlangsung, Selain itu, gagasan tentang mekanisme kerja suatu bahan obat tertentu tidak hanya dapat menjadi lebih rinci seiring dengan diperolehnya data baru, tetapi juga berubah secara signifikan.