Lopinavir

Ketika ATH: J05AE06

Aksi farmakologi

Agen antivirus, PI HIV-1 dan HIV-2. Penghambatan protease HIV mencegah sintesis protein virus, Hal ini mengarah pada pembentukan dewasa dan tidak mampu untuk infeksi virus.

Farmakokinetik

EC50 lopinavir secara in vitro tentang 10 kali lebih rendah dibandingkan dengan ritonavir.

Ketika Css di plasma lopinavir sekitar 98-99% Ini mengikat protein. Lopinavir berhubungan baik dengan α1-glikoprotein asam, dan albumin, tetapi memiliki afinitas tinggi untuk α1-glucoprotein asam.

Lopinavir pada awalnya mengalami metabolisme oksidatif intensif, dengan partisipasi dari zitohroma r450 izofermentom hepatocytes yang hampir secara eksklusif di bawah pengaruh izofermenta menghambat CYP3A4. Plasma ditemukan tidak kurang dari 13 metabolit lopinavir oksidatif. Metabolit utama, memiliki aktivitas antivirus, adalah 4-Hydroxy- dan 4 gidroksimetabolitnye isomer pasangan.

Disajikan dengan terutama dengan kotoran (Unmodified lopinavir – 19.8%) , Bagian bawah – kencing (Unmodified lopinavir – 2.2%).

Pembersihan lopinavir menelan 5.98 ± 5.75 l / h.

Kesaksian

AIDS (dalam kombinasi terapi dengan ritonavir).

Dosis rejimen

Individu, Tergantung pada usia pasien, diterapkan bentuk medis dan skema terapi.

Efek samping

Reaksi yang merugikan, mengamati ketika menerapkan kombinasi dari lopinavir dan ritonavir.

Dari sistem pencernaan: sakit perut, diare, disfagia, pencernaan yg terganggu, perut kembung, muntah, mual.

Dari sistem saraf pusat dan perifer: insomnia, sakit kepala, depresi, paresthesia.

Sistem kardiovaskular: hipertensi arteri, gangguan pembuluh darah.

Metabolisme: anoreksia, penurunan berat badan.

Pada bagian dari sistem reproduksi: hipogonadisme laki-laki, amenore, penurunan libido.

Kulit dan lemak subkutan: lipodistrofi, ruam kulit.

Lain: kelemahan, demam, panas dingin, bronkitis, mialgia.

Kontraindikasi

Gagal hati yang parah, penerapan gabungan dengan astemizolom, terfenadine, midazolamom, triazolamom, cizapridom, pimozidom, alkaloid ergot (termasuk. ergotamin, digidroergotamin, ergometrin, metilergometrin), lovastatin, simvastatin, Hypericum perforatum, rifampisin, vorikonazolom; hipersensitif terhadap lopinaviru.

Kehamilan dan menyusui

Kehamilan hanya mungkin, ketika manfaat dimaksudkan untuk ibu melebihi potensi risiko pada janin.

Jika perlu, gunakan selama menyusui harus memutuskan isu penghentian menyusui.

Perhatian

Waspada terhadap virus hepatitis b dan c, sirosis, ringan sampai sedang insufisiensi hati, meningkatkan enzim hati, hemofilia A dan B, dislipidemia (termasuk. hiperkolesterolemia, hipertrigliseridemia), pada pasien usia lanjut (senior 65 tahun).

Selama postmarketing surveilans pada pasien yang terinfeksi HIV, menerima PI, Kami telah melaporkan kasus dekompensasi diabetes mellitus dan hiperglikemia. Dalam beberapa kasus, itu untuk menunjuk insulin atau obat hipoglikemik oral yang (atau meningkatkan dosis mereka). Kadang-kadang mengembangkan diabetic ketoacidosis. Pada beberapa pasien, hiperglikemia bertahan setelah penghapusan PI. Laporan tentang insiden ini telah dilaporkan secara sukarela, Oleh karena itu memperkirakan frekuensi mereka dan hubungan dengan protease inhibitor tidak mungkin.

Pada pasien dengan infeksi HIV lanjut meningkatkan risiko mengembangkan hipertrigliseridemia dan pankreatitis.

Dalam studi dari protease inhibitor telah resistansi silang dari berbagai tingkat keparahan tetap. Sekarang mempelajari dampak pada efisiensi terapi berikutnya dengan lopinavir lainnya protease inhibitor.

Pasien dengan hemofilia A dan B dalam pengobatan PI dijelaskan kasus perdarahan, termasuk pembentukan spontan hematoma subkutan dan pengembangan hemarthrosis. Beberapa pasien menerima dosis tambahan faktor VIII. Lebih dari setengah kasus, pengobatan dengan inhibitor protease dilanjutkan. Hubungan kausal, atau mekanisme pengembangan efek samping seperti dalam pengobatan PI belum ditetapkan.

Latar belakang antiretroviral terapi diamati redistribusi/akumulasi lemak tubuh dari nya pengendapan di bagian tengah dari tubuh, di belakang, Leher, penampilan “gorʙa ʙujvola”, penurunan lemak tubuh dalam menghadapi dan ekstremitas, pembesaran payudara dan kushingoidom. Mekanisme dan jangka panjang konsekuensi dari efek samping ini tidak diketahui. Hubungan mereka dengan terapi tidak diinstal.

Sebelum memulai pengobatan dan secara berkala selama pengobatan harus mengontrol kadar trigliserida dan kolesterol. Dengan adanya gangguan lipid menunjukkan terapi yang sesuai.

Pasien, menerima terapi antiretroviral kombinasi, termasuk. menggunakan kombinasi dari lopinavir dan ritonavir, mengamati perkembangan sindrom pemulihan kekebalan. Latar belakang pemulihan fungsi kekebalan tubuh pada awal kombinasi terapi dapat memperburuk asimtomatik atau sisa infeksi oportunistik (termasuk. Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Cytomegalovirus), yang mungkin memerlukan pemeriksaan dan pengobatan tambahan.

Peningkatan ALT dan AST diamati ketika menerapkan kombinasi lopinavir/ritonavir dalam dosis tinggi dalam kombinasi dengan rifampicin. Selama pengobatan, hal ini diperlukan untuk hati-hati memonitor fungsi hati.

Dikenal, Banyak faktor yang berperan dalam etiologi osteonekrosis (termasuk. GCS, penyalahgunaan alkohol, BMI tinggi, imunosupresi berat). Khususnya, kasus pengembangan osteonekroza pada pasien dengan infeksi HIV tingkat lanjut dan/atau penggunaan jangka panjang dari kombinasi terapi antiretroviral. Oleh karena itu, pasien tersebut harus dianjurkan untuk mengatasi ke dokter jika Anda memiliki sakit, kekakuan pada sendi dan gangguan fungsi motorik.

Dalam menerapkan lopinavir yang / ritonavir pada orang tua harus berhati-hati, mengingat peningkatan frekuensi menurun hati, ginjal atau jantung, komorbiditas dan terapi bersamaan.

Keselamatan dan pharmacokinetics dari lopinavir/ritonavir pada anak-anak kurang 6 bulan tidak diinstal. Pada anak-anak yang terinfeksi HIV dari 6 Bulan sebelum 12 tahun profil kejadian buruk di studi klinis ini sama dengan orang dewasa. Aplikasi lopinavir / ritonavir 1 waktu/adalah anak-anak tidak diinvestigasi dalam.

Interaksi obat

Lopinavir menghambat CYP menghambat CYP3A4 . Simultan penggunaan lopinavir dan persiapan, метаболизирующихся изоферментами CYP3A (termasuk. Kalsium antagonis berasal digidropiridina, inhibitor HMG-CoA reduktase inhibitor, Imunosupresan dan sil′denafila) Hal ini dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi mereka dalam plasma dan meningkatkan atau memperpanjang tindakan terapeutik dan efek samping.

Risiko peningkatan yang signifikan dalam AUC (≥3 kali) selama pengobatan dengan lopinavir / ritonavir tertinggi, sedangkan penggunaan obat, aktif metaboliziruthan di bawah pengaruh isoenzim CYP3A dan mengalami metabolisme ketika “pertama lulus” melalui hati.

Lopinavir / ritonavir in vivo untuk menginduksi metabolisme sendiri dan menyebabkan peningkatan biotransformasi beberapa obat, dimetabolisme oleh aksi isozim isoenzim bawah pengaruh sitokrom P450 dan oleh glyukuronirovaniya.

Lopinavir / ritonavir metaboliziruetsya bawah deystviem izofermentov CYP3A. Seiring penggunaan lopinavir / ritonavir dengan induser dari isoenzim ini dapat mengurangi konsentrasi plasma lopinavir dan efek terapeutik. Obat lain, menghambat isoenzim CYRZA, dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi plasma lopinavir, meskipun perubahan ini tidak diamati dalam penerapan simultan ketoconazole.

Dalam sebuah aplikasi dengan penggunaan ritonavir ritonavir atau lopinavir / dalam kombinasi dengan stavudine dan lamivudine tidak diamati perubahan farmakokinetik lopinavir.

Lopinavir ritonavir meningkatkan konsentrasi tenofovir dalam plasma (mekanisme interaksi tidak diketahui).

Dalam pengobatan PI, terutama dalam kombinasi dengan nukleosida analog reverse transcriptase inhibitor diamati peningkatan aktivitas KFK, mialgii, myositis, jarang – raʙdomioliz.

Pada anak-anak yang terinfeksi HIV menunjukkan penurunan konsentrasi lopinavir, sedangkan penggunaan nevirapine. Pengaruh nevirapine pada orang dewasa HIV-positif mungkin mirip dengan yang di anak, yang dapat menyebabkan konsentrasi yang lebih rendah dari lopinavir. Signifikansi klinis dari interaksi farmakokinetik tidak diketahui.

Dozы meningkatkan lopinavir / ritonavir untuk 600/150 mg 2 dalam kombinasi dengan èvafirenzom mengarah pada peningkatan konsentrasi lopinavir dalam plasma di 36% dan ritonavir 56-92% dibandingkan dengan dosis lopinavir / ritonavir takaran 400/100 mg 2 tanpa èvafirenza.

Èvafirenz dan nevirapine dapat menginduksi kegiatan isoenzim dan CYP3A, masing-masing, konsentrasi yang lebih rendah dari protease inhibitor lain.

Delavirdine dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi lopinavir dalam plasma.

Lopinavir / ritonavir dapat menyebabkan kenaikan konsentrasi amprenavir. Dalam kombinasi dengan lopinavir ritonavir amprenavir lopinavir konsentrasi penyebab penurunan.

Lopinavir ritonavir dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi indinavir dalam plasma, dimana AUC tidak berubah secara signifikan. Dalam lopinavir primenenii / ritonavir di tertidur 400/100 mg 2 Anda mungkin harus mengurangi dosis dari indinavir. Lopinavir / ritonavir sleduet primenyaty 1 kali/dalam kombinasi dengan indinavir.

Lopinavir / ritonavir dapat menyebabkan kenaikan konsentrasi nelfinavir dan M8 metabolitnya.

Lopinavir / ritonavir dengan nelfinavirom privodit k snizheniyu konsentrasi lopinavir.

Dalam odnovremennom primenenii lopinavir / ritonavir dengan ritonavirom untuk tertidur 100 mg 2 Ada peningkatan AUC lopinavir di 33% dan di Smin 64% dibandingkan dengan orang-orang ketika hanya menggunakan lopinavir / ritonavir takaran 400/100 mg 2

Lopinavir / ritonavir dapat menyebabkan kenaikan konsentrasi saquinavir. Dalam sebuah aplikasi dalam dosis saquinavir 800 mg 2 dengan lopinavir ritonavir mencatat peningkatan AUC, Cmax dan Smin dibandingkan dengan ketika menerapkan dosis saquinavir 1200 mg 3 Dalam lopinavir primenenii / ritonavir di tertidur 400/100 mg 2 mungkin memerlukan dosis rendah saquinavir. Aplikasi lopinavir / ritonavir dalam kombinasi dengan sakvinavirom 1 kali/itu tidak diselidiki.

Konsentrasi amiodaron, bepridil, lidokain dan quinidine dapat meningkatkan bersama dengan menggunakan lopinavir ritonavir.

Konsentrasi pheniramine, xinidina, eritromisin dan klaritromisin dapat meningkatkan dengan perpanjangan berikutnya dari interval QT dan pengembangan efek samping dari sistem kardiovaskular sedangkan penggunaan lopinavir / ritonavir.

Sedangkan penggunaan ritonavir / lopinavir dapat meningkatkan konsentrasi plasma vincristine dan vinblastine diikuti oleh potensi kenaikan frekuensi efek samping, merupakan ciri khas dari obat ini.

Lopinavir / ritonavir dapat menyebabkan penurunan konsentrasi warfarin (Dianjurkan bahwa pemantauan INR).

Fenobarbital, fenitoin dan carbamazepine menginduksi CYP3A isoenzim dan dapat menyebabkan penurunan konsentrasi lopinavir.

Konsentrasi serum ketokonazol dan itrakonazol dapat ditingkatkan sedangkan penggunaan lopinavir / ritonavir.

Lopinavir / ritonavir dapat menyebabkan peningkatan moderat dalam AUC klaritromisin.

Dalam odnovremennom rifabutin primenenii dan lopinavir / ritonavir lebih 10 hari, rifabutin Cmax dan AUC (obat dan aktif dezatsetilovogo 25-O-metabolit) peningkatan 3.5 dan 5.7 kali, masing-masing,.

Mengingat penurunan yang signifikan dalam konsentrasi lopinavir selama penggunaan bersamaan dengan rifampisin, mungkin memperburuk respon virological dan potensi pengembangan resistensi terhadap lopinaviru ritonavir, seluruh kelas protease inhibitor atau obat anti-retroviral lainnya.

Deksametason dapat menyebabkan peningkatan aktivitas isoenzim CYP3A dan mengurangi konsentrasi lopinavir.

Kombinasi dengan lopinavir / ritonavir dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi fluticasone dan mengurangi konsentrasi kortisol serum.

Konsentrasi serum felodipin, nifedipine dan nicardipine dapat meningkatkan sedangkan penggunaan lopinavir / ritonavir.

Lopinavir / ritonavir dapat menyebabkan peningkatan yang signifikan dalam kadar plasma dari HMG-CoA reductase, metabolizirûŝihsâ di bawah pengaruh isoenzim CYP3A, Taki bagaimana lovastatin dan simvastatin. Tidak kombinasi rekomenduetsya lopinavir / ritonavir pm statinami, karena meningkatnya konsentrasi statin dapat menyebabkan perkembangan miopati, termasuk. rhabdomyolysis.

Metabolisme Atorvastatin kurang bergantung pada isoenzim CYP3A. Bersama dengan menggunakan atorvastatin dengan lopinavir ritonavir diamati kenaikan Cmax dan AUC atorvastatin di 4.7 dan 5.9 kali, masing-masing,. Dalam kombinasi dengan lopinavirom / ritonavirom atorvastatin sleduet primenyaty di dosis minimalynыh.

Tidak ada bukti interaksi klinis yang signifikan antara lopinavir / ritonavir dengan pravastatin ditemukan. Metabolisme Pravastatin dan fluvastatina tidak tergantung pada izofermenta CYP3A, Oleh karena itu mereka tidak harus terlibat dalam lopinavir / ritonavir.

Konsentrasi siklosporin, tacrolimus dan sirolimus dapat meningkatkan sedangkan penggunaan lopinavir / ritonavir.

Lopinavir / ritonavir adalah penurunan konsentrasi plasma metadon.

Mengingat kemungkinan menurunkan konsentrasi estradiol etinil dalam plasma dalam kasus simultan penggunaan lopinavir/ritonavir dengan kontrasepsi oral atau patch, mengandung estrogen, langkah-langkah lain atau tambahan cocok kontrasepsi.