Imatinib

Ketika ATH:
L01XX28

Ciri.

Agen antitumor, ИНГИБИТОР ПРОТЕИНТИРОЗИНКИНАЗЫ (BCR-Abl тирозинкиназы) — АНОМАЛЬНОГО ФЕРМЕНТА, dihasilkan oleh kromosom Philadelphia di kronis leukemia myeloid.

Imatinib mesylate adalah putih atau hampir putih kecoklatan atau kekuningan bubuk kristal putih. Larut dalam larutan buffer solusi di ≤ pH 5,5; sangat sedikit larut atau tidak larut dalam larutan netral dan basa. Daya larut dalam pelarut non-berair bervariasi dari terbatas untuk sangat sedikit di dimetil sulfoxide, methanol dan ethanol; tidak larut dalam n-octanol, Aseton dan asetonitril. Berat molekul 589,7.

Aksi farmakologi.
Antitumor.

Aplikasi.

Leukemia kronis myelogenous (Krisis blastnыy, fase eksaserbasi dan tahap kronis) kegagalan pengobatan sebelumnya dengan interferon Alfa.

Umur ke 18 tahun (Keamanan dan kemanjuran belum didirikan).

Dapat diberikan kepada ibu hamil hanya jika, jika manfaat pengobatan lebih besar daripada risiko potensial terhadap janin (tidak memadai dan baik dikontrol studi pada wanita hamil). Dalam kasus kehamilan atau selama kehamilan direncanakan harus memberitahu pasien dari potensi risiko pada janin. Wanita usia subur selama terapi, itu perlu menggunakan metode kontrasepsi yang efektif.

Kategori tindakan menghasilkan FDA - D. (Ada bukti dari risiko efek samping obat pada janin manusia, diperoleh dalam penelitian atau praktek, Namun, potensi manfaat, terkait dengan obat dalam hamil, mungkin membenarkan penggunaannya, terlepas dari risiko yang mungkin, jika obat yang dibutuhkan dalam situasi yang mengancam jiwa atau penyakit yang parah, ketika agen lebih aman tidak boleh digunakan atau tidak efektif.)

Imatinib mesylate memiliki efek teratogenik pada tikus di ≥ dosis 100 mg/kg (kira-kira setara dengan dosis maksimum klinis 800 mg / hari, berdasarkan luas permukaan tubuh). Teratogenik efek termasuk: èkzencefaliâ atau susunan saraf pusat, kurangnya penurunan frontal, dan tulang parietal kekurangan. Tikus perempuan pada dosis ≥ 45 mg/kg (tentang 1/2 MRDC- 800 mg / hari, berdasarkan luas permukaan tubuh) juga ada kerugian yang signifikan postimplantacionnye (atau awal janin resorpsi, atau umum), Kelahiran pups layak, kematian prematur betis, antara 0-4 hari setelah pengiriman. Pada dosis di atas 100 mg/kg janin kerugian yang dicatat dalam semua hewan, Sedangkan pada dosis <30 mg / kg (tentang 1/3 MRDC- 800 mg / hari) mereka belum pernah terpantau.

Perempuan dan laki-laki tikus yang terpapar Imatinib mesylate di dosis 45 mg/kg selama perkembangan janin, mulai dari hari 6 kehamilan dan sampai akhir masa menyusui. Kemudian hewan-hewan ini tidak menerima Imatinib tentang 2 Bulan. Tikus ini diturunkan berat badan pada saat lahir dan sampai akhir pengamatan. Meskipun pelanggaran kesuburan pada hewan yang diamati, mengalami loss janin setelah kawin ini pria dan wanita.

Pada hewan percobaan menunjukkan, itu Imatinib mesylate dan metabolit nya infiltrasi ASI tikus. Jadi, Dengan diperkenalkannya tikus perempuan menyusui pada dosis 100 mg/kg Imatinib dan metabolit nya dalam ASI ini adalah secara ekstensif. Konsentrasi dalam susu adalah sekitar 3 kali lebih tinggi, dari dalam plasma. Mapan, kira-kira 1,5% Ibu dosis èkskretirovalos′ dalam susu, dosis setara untuk bayi, sebesar 30% Ibu dosis, berdasarkan luas permukaan tubuh. Diketahui, Imatinib mesylate Lee menonjol dan/atau metabolit nya dalam ASI antara wanita. Namun, mempertimbangkan kemungkinan pengembangan efek samping yang berpotensi serius pada anak dalam kasus HP dalam tubuh, Imatinib mesilate tidak memberikan ibu menyusui.

Pada pasien dengan leukemia myelogenous kronis terlihat di kebanyakan kasus sideeffects ringan sampai sedang keparahan. Namun, penghapusan Imatinib mesylate sehubungan dengan perkembangan efek yang tidak diinginkan, terkait dengan akuisisi HP, diadakan di 4% Penderita kronis tahap penyakit, di 5% pasien pada fase akut dan 5% pasien dengan blastnom krize.

Efek samping yang paling sering, terkait dengan terapi imatinibom, yang bengkak, mual dan muntah, mialgia dan kejang otot, diare, ruam. Edema perifer diamati terutama di periorbital area dan ekstremitas bawah, mereka adalah di dioretikami terapi atau pada saat yang sama mengurangi dosis Imatinib mesylate. Diungkapkan oleh perifer edema diamati dengan frekuensi 0.9-6%. Efek samping, terkait dengan retensi air, termasuk efusi pleura, asites, edema paru, dan cepat berat badan dengan perifer edema atau tanpa mereka, dosis yang, lebih sering diamati dalam studi di blastnom krize dan dalam fase akut (pasien dalam studi ini, dosis adalah 600 mg / hari), dan pada pasien usia lanjut. Efek ini juga biasanya terhapus setelah penghentian HP, Ketika mengambil diuretik. Namun, dalam beberapa kasus, komplikasi bisa serius atau mengancam kehidupan. Satu kasus kematian pada pasien dengan blastnym krisis dan munculnya efusi pleura, jantung kongestif dan gagal ginjal.

Tabel di bawah ini menunjukkan efek samping, diamati dalam uji klinis pada pasien, diperlakukan dengan Imatinib mesylate, dan diamati ≥ 10% pasien.

Efek samping, mengamati ketika melakukan uji klinis pada pasien dengan leukemia limfositik kronis

* Efek lainnya, terkait dengan retensi air, termasuk efusi pleura, asites, edema paru, efusi perikardial, Umum pembengkakan jaringan subkutan (anasarca), terbebani dengan pembengkakan, retensi cairan yang spesifik

Toksisitas hematologi. Zitopenia, neutropenia dan trombositopenia terus-menerus diamati dalam semua studi, dengan frekuensi yang lebih besar-ketika menetapkan tinggi (≥ 750 mg) dosis (Studi tahap I). Namun, pada pasien dengan CML zitopenia tergantung di juga pada tahap penyakit. Pada pasien dengan baru didiagnosis CML zitopenia diamati kurang sering, daripada pasien lain. Frekuensi 3-4 derajat neutropenia (3 derajat: jumlah neutrofil 0.5-1.010⁹/l, 4 derajat: jumlah neutrofil <0,5·10⁹/l) trombositopenia dan (3 derajat: jumlah trombosit 10-5010⁹/l, 4 derajat: jumlah trombosit <10·10⁹/l) 2 - 3 kali lebih tinggi di blastnom krize dan dalam tahap kemerosotan dibandingkan dengan tahap kronis CML. Durasi rata-rata episode neutropenia dan trombositopenia, bervariasi dari 2 untuk 3 Ned dan dari 3 untuk 4 Minggu masing-masing. Pengurangan dosis, atau penghentian sementara perawatan telah menyebabkan penurunan dalam manifestasi gematotoksicnosti.

Gepatotoksichnostь. Diungkapkan oleh meningkatkan transaminaz atau bilirubin yang diamati dalam 3-6% dari kasus dan biasanya dikendalikan oleh rendah dosis atau gangguan pengobatan (Durasi rata-rata episode tersebut adalah tentang 1 Matahari). Pengobatan dibatalkan karena perubahan dalam indeks laboratorium hati kurang dari 1% pasien. Namun, satu kasus kematian — satu pasien pada fase akut, mengambil parasetamol secara teratur dalam hubungannya dengan demam, Ia meninggal akibat gagal hati akut.

Efek samping pada anak-anak. Efek samping, diamati pada 39 anak-anak, diperlakukan dengan Imatinib mesylate, mirip dengan yang tercatat pada pasien dewasa, dengan pengecualian nyeri tulang dan otot, diamati kurang (20,5%); juga ada edema tidak perifer.

Efek samping pada populasi pasien lain. Dalam pasien ≥ 65 tahun, Ada tidak ada perbedaan dalam frekuensi dan tingkat keparahan efek samping, kecuali edema, yang diamati lebih sering. Neutropenia terjadi lebih sering antara wanita, juga sebagai perifer edema, sakit kepala, mual, panas dingin, muntah, ruam, kelelahan. Ada tidak ada perbedaan ras, Tapi sampel sangat kecil.

Kerja sama.

Imatinib meningkatkan konsentrasi substrat isoenzim menghambat CYP3A4 (termasuk triazolobenzodiazepiny, BPC seri digidropiridinovogo, beberapa inhibitor HMG-CoA reduktase inhibitor, termasuk. simvastatin, cyclosporine, pimozid), CYP2C9 (warfarin dll.), CYP2D6, CYP3A5.

Inhibitor menghambat Izofermenta CYP3A4 (termasuk. ketoconazole, itrakonazol, Eritromisin, klaritromisin) meningkatkan konsentrasi Imatinib dalam plasma. Menampilkan, nilai-nilai yang di sehat relawan ketika Imatinib dan satu dosis ketoconazole (C)_.max dan AUC meningkat di 26 dan 40% masing-masing. Индукторы изофермента CYP3A4 (termasuk. fenitoin, Deksametason, Carbamazepine, rifampisin, fenobarbital) mengurangi konsentrasi dalam plasma Imatinib.

Studi in vitro menunjukkan, Imatinib yang menghambat aktivitas CYP2D6 izofermenta zitohroma r450 dalam konsentrasi yang sama, memiliki efek pada aktivitas menghambat CYP3A4. Dalam hal ini, dapat meningkatkan dampak sistem obat-CYP2D6 substrat ketika digabungkan dengan menggunakan imatinibom; Studi khusus telah dilaksanakan, Perhatian harus dilakukan.

In vitro Imatinib menghambat pada-glûkuronidaciû parasetamol (K_saya= 58,5 µm) pada tingkat terapeutik. Sistemik efek parasetamol ketika digabungkan dengan menggunakan imatinibom dapat meningkatkan; Studi khusus telah dilaksanakan, Perhatian harus dilakukan.

Overdosis.

Pengalaman aplikasi Imatinib dalam dosis yang lebih besar dari 800 mg terbatas. Overdosis pasien pemantauan dan terapi gejala yang sesuai.

Ada pesan tentang meningkatkan tingkat kreatinin serum (kerasnya 1), pengembangan Asites dan membesarkan hati transaminaz (kerasnya 2), meningkatkan cium (kerasnya 3) pada pasien dengan mieloidnym krisis blastnym, menerima dosis Imatinib 1200 mg untuk 6 hari-hari. Terapi telah sementara ditangguhkan dan semua angka-angka ini benar-benar kembali ke nilai dasar dalam 1 Matahari. Pengobatan dilanjutkan pada dosis harian 400 mg, Sementara peningkatan berulang indikator ini tidak disebutkan.

Ada juga sebuah pesan tentang pengembangan kejang otot kuat setelah mengambil dosis Imatinib 1600 mg / hari untuk 6 hari-hari. Setelah penghentian sementara terapi kejang-kejang imatinibom berhenti.

Dosis dan Administrasi.

Dalam (sambil makan, dengan segelas penuh air), 1 sekali sehari.

Dewasa, dosis harian yang direkomendasikan dalam pengampunan — 400 mg, dalam tahap akut dan ketika blastnom krize — 600 mg. Dengan perkembangan penyakit, kurangnya hematological efek dalam 3 bulan terapi dan kurangnya efek samping yang serius dapat meningkatkan dosis: dalam pengampunan, sampai 600 mg / hari, dalam tahap akut dan ketika blastnom krize — untuk 800 mg / hari (oleh 400 mg 2 sekali sehari). Pengobatan yang berkepanjangan, dengan tujuan untuk mencapai dan memelihara klinis dan Hematological pengampunan.

Dalam hal terjadinya neutropenia dan trombositopenia pengobatan tergantung pada tahap penyakit. Pada tahap remisi dengan penurunan jumlah neutrofil menjadi 1,0 10⁹/l, trombosit - hingga 50 10⁹/l pengobatan berhenti untuk menormalkan indikator (neutrofil - tidak kurang dari 1,5 10⁹/l, trombosit - setidaknya 75 10⁹/l), pengobatan kemudian melanjutkan seperti biasa (400 mg / hari); Jika itu terjadi lagi penurunan di bawah nilai-nilai yang dibolehkan, perawatan dari resume setelah gangguan (diperlukan untuk rekonstruksi darah) dalam dosis 300 mg / hari. Dalam blastnom krize dan dalam tahap akut (dosis 600 mg / hari) dalam kasus penurunan jumlah neutrofil kurang dari 0,5 10⁹/l dan / atau jumlah trombosit - kurang dari 10 10⁹/l pengobatan berhenti. Untuk membedakan penyebab, disebabkan citopeniû, melakukan biopsi dari sumsum tulang; Jika zitopenia tidak terkait dengan leukemia, dosis Imatinib mesylate dikurangi 400 mg; Jika zitopenia berlanjut selama 2 Matahari, dosis 300 mg; Jika zitopenia berlanjut sampai 4 Matahari, pengobatan berhenti sebelum restorasi darah (neutrofil - tidak kurang dari 1,0 10⁹/l, trombosit - tidak kurang dari 20,0 10⁹/l), dan kemudian melanjutkan dosis — 300 mg / hari.

Jika fungsi hati yang abnormal (meningkatkan konsentrasi bilirubin dalam 3 lipat dibandingkan dengan batas atas normal, hati transaminaz- 5 dibandingkan dengan aturan atas) pengobatan harus dihentikan, Sementara nilai yang jatuh di bawah <1,5 dan <2,5 masing-masing. Dalam hal ini pengobatan melanjutkan, mengurangi dosis 400 untuk 300 mg dan dengan 600 untuk 400 mg.

Menghitung dosis untuk anak-anak dilakukan berdasarkan luas permukaan tubuh (mg / m²). Total dosis harian untuk anak-anak tidak boleh melebihi dosis setara untuk orang dewasa (400 dan 600 mg).

Kewaspadaan.

Gunakan hanya di bawah pengawasan Hematologi atau Onkologi, memiliki pengalaman pengobatan tersebut.

Retensi cairan dan edema. Imatinib mesilate sering menyebabkan retensi bengkak dan cairan dalam tubuh (cm. Efek samping). Oleh karena itu pasien harus secara teratur memantau berat dan tanda-tanda/gejala retensi cairan. Dengan peningkatan tiba-tiba berat badan, Anda harus hati-hati menyelidiki penyebab dan memberikan terapi yang sesuai. Pasien yang lebih tua 65 tahun, kemungkinan pembengkakan meningkatkan dan meningkatkan risiko pleura dan perikardial′nogo efusi, edema paru. Diungkapkan oleh dangkal edema yang diamati pada 0,9% kasus di pasien dengan CML baru didiagnosis, diperlakukan dengan Imatinib mesylate, dan 2-6% dari pasien dewasa lainnya, pada Imatinib terapi mezilatom. Pembengkakan hilang ketika rendah dosis dan dioretikov janji atau penarikan.

Pendarahan. Dalam uji klinis di 0,7% pasien dengan CML baru didiagnosis diamati pendarahan 3/4 kerasnya.

Toksisitas hematologi. Pengobatan imatinib mezilatom terkait dengan perkembangan anemia, neutropenia, trombositopenia. Selama terapi harus dipantau gambar darah perifer mingguan dalam bulan pertama, 1 kali dalam 2 minggu selama bulan kedua dan setiap 2-3 bulan berada di luar. Jika CML risiko zitopenia tergantung pada tahap penyakit meningkat di blastnom krize dan dalam fase akut.

Gepatotoksichnostь. Gepatotoksichnostь, kadang-kadang dinyatakan, diamati dalam pengobatan Imatinib mezilatom (cm. «Efek samping dari»). Untuk menghindari pembentukan gagal hati sebelum perawatan, bulanan atau di hadapan gejala klinis selama pengobatan harus memantau fungsi hati (kegiatan transaminaz hati dan AP, konten bilirubin dalam darah). Pada pasien dengan insufisiensi hati menunjukkan hati-hati mengendalikan konsentrasi obat dalam plasma untuk menghindari keracunan.

Toksisitas dalam perawatan jangka panjang. Ini akan dihargai, bahwa jangka panjang terapi Imatinib mezilatom di sana adalah potensi risiko toksisitas, terutama yang terkait dengan hati dan ginjal, serta infeksi oportunistik (sebagai konsekuensi dari imunosupresi), Karena efek ini diamati pada hewan. Jadi, dalam anjing, diperlakukan dengan HP untuk 2 Matahari, Ada hepatotoksisitas diucapkan, dimanifestasikan dalam meningkatkan tingkat enzim hati, Nekrosis hepatocellular, Hiperplasia nekrosis atau saluran empedu. Nephrotoxicity telah ditampilkan dalam monyet, diperlakukan dengan HP untuk 2 Matahari; Ia dinyatakan mineralisasi fokus dan pelebaran tubulus ginjal dan nefrozom. Beberapa hewan-hewan ini diamati kenaikan urea nitrogen dan kreatinin darah. Peningkatan frekuensi infeksi oportunistik sementara terus menerima Imatinib telah dicatat dalam studi pada hewan laboratorium. Dalam studi 39 minggu di monyet menerima Imatinib mengakibatkan kejengkelan malaria ditekan secara efektif infeksi pada hewan. Limfopenia diamati pada hewan (seperti manusia).

Dalam kasus berat komplikasi bebas-hematological (seperti retensi hepatotoksisitas atau cairan) Anda ingin membatalkan menerima obat sebelum hilangnya efek samping (cm. "Dosis dan administrasi").

Imatinib dapat menyebabkan iritasi saluran pencernaan, Oleh karena itu, dianjurkan untuk mengambil dengan makanan dan minum segelas penuh air.