Fluvastatin

Ketika ATH:
C10AA04

Ciri.

Fluvastatin (garam natrium) - bubuk higroskopis dari warna putih menjadi agak kuning, larut dalam air, etanol dan metanol. Berat molekul 433,46.

Farmakologi tindakan.
ГИПОХОЛЕСТЕРИНЕМИЧЕСКОЕ.

Aplikasi.

По данным Dokter Desk Reference (2009), natrium fluvastatin diindikasikan untuk orang dewasa (senior 18 tahun):

– untuk menurunkan kadar kolesterol total yang tinggi, LDL kolesterol, trigliserida, apolipoprotein B dan peningkatan kadar kolesterol HDL pada pasien dengan hiperkolesterolemia primer dan hiperlipidemia (tipe IIA dan IIB menurut klasifikasi Fredrickson), yang tidak memiliki respons yang memadai terhadap terapi diet dan metode non-obat lainnya;

– untuk memperlambat perkembangan aterosklerosis koroner pada pasien dengan penyakit arteri koroner (sebagai bagian dari strategi pengobatan, ditujukan untuk menurunkan kadar kolesterol total dan LDL).

– untuk pencegahan sekunder komplikasi kardiovaskular yang serius pada pasien dengan penyakit arteri koroner setelah angioplasti balon transluminal perkutan;

anak-anak dan remaja:

– dalam kombinasi dengan terapi diet untuk menurunkan kadar kolesterol total, LDL kolesterol, apolipoprotein B pada anak laki-laki dan perempuan (setidaknya melalui 1 tahun setelah menstruasi pertama) berusia 10-16 tahun dengan hiperkolesterolemia familial heterozigot, yang tidak merespon secara adekuat terhadap terapi diet, dengan baseline LDL ≥190 mg/dL atau baseline LDL ≥160 mg/dL dan satu atau lebih faktor risiko penyakit kardiovaskular (termasuk. CAD awal pada kerabat);

Kontraindikasi.

Hipersensitivitas, penyakit hati dalam fase aktif atau peningkatan terus-menerus dalam konsentrasi serum transaminase hati dari etiologi yang tidak diketahui, kehamilan, menyusui.

Pembatasan berlaku.

Umur ke 10 tahun (keamanan dan efektivitas penggunaan belum ditetapkan).

Kehamilan dan menyusui.

Kontraindikasi pada kehamilan. Tidak ada data dari penelitian tentang penggunaan natrium fluvastatin pada ibu hamil.. Namun, ada laporan langka anomali kongenital, paparan intrauterin yang menyertai inhibitor reduktase HMG-CoA lainnya.

Karena inhibitor reduktase HMG-CoA mengurangi sintesis kolesterol dan, mungkin, sintesis senyawa biologis aktif lainnya dari kolesterol (merupakan komponen penting untuk perkembangan embrio), termasuk sintesis steroid dan pembentukan membran sel, mereka dapat menyebabkan gangguan pada perkembangan embrio bila diberikan pada wanita hamil.

Sodium fluvastatin menyebabkan keterlambatan perkembangan kerangka pada keturunan tikus pada dosis 12 mg/kg/hari dan pada keturunan kelinci sesuai dosis 10 mg / kg / hari. Perpindahan vertebra toraks diamati pada keturunan tikus dengan dosis tertentu 36 mg / kg, yang beracun bagi induk betina.

Penelitian, di mana tikus betina menerima dosis pada trimester ketiga 12 dan 24 mg / kg / hari, menunjukkan kematian ibu saat melahirkan, dalam hal dekat dengan persalinan dan pada periode postpartum. Selain, отмечались случаи внутриутробной и неонатальной летальности. Влияния на матку или плод при дозе 2 мг/кг/сут не обнаружено. Второе исследование при дозах 2, 6, 12 dan 24 mg/kg/hari menunjukkan kematian mereka pada dosis dari 6 mg/kg ke atas. Selain itu, efek dosis dipelajari 12 atau 24 mg/kg/hari dengan/tanpa suplementasi asam mevalonat secara bersamaan, необходимой для биосинтеза холестерина при участии ГМГ-КоА редуктазы. Одновременное применение мевалоновой кислоты полностью предотвращало материнскую и неонатальную смертность, но не предотвращало уменьшение массы тела детенышей при дозе 24 мг/кг в день родов и через 7 hari postpartum.

Женщинам детородного возраста флувастатин назначают только в том случае, jika kehamilan tidak mungkin terjadi dan jika mereka diberitahu tentang potensi risiko pada janin. Jika kehamilan terjadi selama pengobatan dengan obat dari kelompok ini, Terapi harus dihentikan, menginformasikan pasien tentang potensi risiko pada janin.

Kategori tindakan menghasilkan FDA - X. (Tes hewan atau uji klinis mengungkapkan pelanggaran janin dan / atau ada bukti risiko efek buruk pada janin manusia, diperoleh dalam penelitian atau praktek; risiko, terkait dengan penggunaan obat dalam kehamilan, lebih besar dari manfaat potensial.)

Kontraindikasi selama menyusui (studi praklinis telah menunjukkan, bahwa fluvastatin hadir dalam ASI, rasio fluvastatin dalam susu dan plasma 2:1).

Efek samping.

Dalam semua studi klinis 1% (32/2969) pasien, diobati dengan kapsul natrium fluvastatin, menghentikan pengobatan karena efek samping (durasi pengobatan 1 untuk 36 bulan atau lebih, berarti - 16 Bulan). Dalam studi terkontrol, efek samping terjadi pada 0,8% (32/4051) pasien per tahun diobati dengan fluvastatin dibandingkan dengan 1,1% (4/355) pasien, plasebo. Tingkat keparahan efek samping ringan sampai sedang..

Dalam uji klinis terkontrol 3,9% (36/912) pasien, diobati dengan tablet retardasi fluvastatin 80 mg, menghentikan pengobatan karena efek samping (penyebab tidak ditetapkan).

Tabel menunjukkan efek samping yang signifikan secara klinis., diamati saat mengambil fluvastatin (kapsul, tablet retard), dalam studi terkontrol dengan frekuensi lebih banyak 2%, terlepas dari penyebab mereka.

Meja

Efek samping, diamati pada pasien yang menerima fluvastatin

* Studi terkontrol dengan kapsul (20 dan 40 mg setiap hari atau 40 mg dua kali sehari)

** Studi terkontrol saat mengambil tablet retard 80 mg

NA – Data tidak tersedia

Di bawah ini adalah efek samping, diamati saat mengambil obat dari kelas ini. Tidak semua efek yang tercantum di bawah ini terkait dengan terapi natrium fluvastatin..

Muskuloskeletal: kram otot, mialgia, miopati, raʙdomioliz, arthralgia.

Neurologis dan mental: disfungsi beberapa saraf kranial (termasuk perubahan rasa, disfungsi otot ekstraokular, Kelumpuhan Bell), gempa, pusing, rasa pusing, Hilang ingatan, parestesia, perifericheskaya neuropati, kelumpuhan perifer, gangguan mental, alarm, insomnia, depresi.

Reaksi hipersensitivitas: sindrom hipersensitivitas sejati kadang-kadang telah dilaporkan, termasuk satu atau lebih dari manifestasi berikut: anafilaksis, angioedema, sindrom seperti lupus; polymyalgia rheumatica, vaskulitis, purpura, trombositopenia, leukopenia, anemia gemoliticheskaya, peningkatan laju sedimentasi eritrosit, eozinofilija, radang sendi, arthralgia, gatal-gatal, kelemahan, fotosensitifitas, demam, panas dingin, pembilasan, rasa tidak enak, sesak napas, TEN, eritema multiforme (termasuk sindrom Stevens-Johnson).

Gastrointestinal: pankreatitis, hepatitis (termasuk hepatitis aktif kronis), ikterus kolestatik, perubahan lemak di hati dan jarang sirosis, FUL′minantnyj hati nekrosis, gepatoma; anoreksia, muntah.

Dermatologis: alopecia, prurit. Berbagai perubahan kulit telah dilaporkan (misalnya nodul, perubahan warna, kulit/selaput lendir kering, perubahan rambut/kuku).

Reproduksi: ginekomastia, hilangnya libido, disfungsi ereksi.

Mata: perkembangan katarak (katarak), oftalmoplegia.

Penyimpangan parameter laboratorium: elevasi transaminase, Alkaline fosfatase, gamma-glutamil transpeptidase dan bilirubin; penyakit tiroid.

Efek samping yang paling sering, diamati dalam uji klinis pada anak-anak dan remaja dengan hiperkolesterolemia familial heterozigot, terkena flu dan infeksi.

Kerja sama.

Informasi interaksi berikut didasarkan pada penelitian yang menggunakan kapsul fluvastatin.. Penelitian serupa dengan menggunakan tablet fluvastatin retard tidak dilakukan (cm. dan "Tindakan Pengamanan").

Studi in vitro menunjukkan, bahwa metabolisme fluvastatin melibatkan banyak isoenzim sitokrom P450 (kebanyakan CYP2C9 - kira-kira 75%, serta isoenzim CYP2C8 - kira-kira 5% dan CYP3A4 - kira-kira 20%). Dengan menghambat salah satu cara penghapusan fluvastatin lain dapat mengkompensasi kurangnya.

Studi hidup menunjukkan, Inhibitor / substrat CYP3A4, seperti siklosporin, эritromitsin dan itrakonazol, memiliki sedikit efek pada farmakokinetik fluvastatin, yang menegaskan partisipasi isoenzim CYP3A4 yang lebih rendah dalam metabolismenya. Pemberian bersama dengan fenitoin meningkatkan kadar fenitoin dan fluvastatin, yang menegaskan keterlibatan utama CYP2C9 dalam metabolisme fluvastatin.

Pemberian bersama kapsul pelepasan cepat fluvastatin sodium dengan asam nikotinat atau propranolol tidak mempengaruhi bioavailabilitas sodium fluvastatin.

Mengambil kapsul pelepasan cepat fluvastatin sodium dengan atau pada interval cholestyramine 4 h setelah penggunaannya mengurangi AUC fluvastatin lebih dari 50% dan C_.max pada 50–80%. Namun, penggunaan fluvastatin melalui 4 h setelah cholestyramine menyebabkan peningkatan efek aditif yang signifikan secara klinis, dibandingkan dengan penggunaan obat ini dalam monoterapi.

Fluvastatin (20 mg / hari) tidak mengubah kadar plasma siklosporin bila digunakan bersamaan dengan itu pada pasien dengan ginjal yang ditransplantasikan, pada terapi siklosporin standar. AUC fluvastatin meningkat pada 1,9 kali, C_.max - Dalam 1,3 kali dibandingkan dengan kontrol.

Dalam sebuah studi crossover yang melibatkan 18 pasien, pengobatan jangka panjang dengan digoksin, fluvastatin dosis tunggal 40 mg tidak berpengaruh pada digoksin AUC, tapi mengangkatnya C_.max di 11% dan sedikit peningkatan klirens ginjal.

Eritromisin (dosis tunggal 500 mg) tidak mempengaruhi tingkat plasma stabil fluvastatin (40 mg / hari).

Pemberian bersama fluvastatin (40 mg) dan itrakonazol (100 mg / hari untuk 4 hari-hari) tidak mempengaruhi kadar plasma obat ini.

Tingkat plasma fluvastatin (20 mg 2 sekali sehari) atau gemfibrozil (600 mg 2 sekali sehari) tidak berubah ketika mereka diambil bersama-sama.

Dosis tunggal fenitoin di pagi hari (300 mg dalam bentuk berkepanjangan) meningkatkan C_.max fluvastatin (40 mg) dalam tahap kesetimbangan 27% dan AUC — aktif 40%, sedangkan fluvastatin meningkatkan C_.max fenitoin dari 5% dan AUC dari 20%. Pasien, menerima fenitoin, harus di bawah pengawasan konstan, terutama pada awal terapi fluvastatin atau saat mengubah dosisnya.

Pemberian bersama fluvastatin (40 mg) meningkatkan C_.max dan AUC diklofenak dari 60 dan 25% masing-masing.

Pada sukarelawan sehat, pemberian bersama natrium fluvastatin dosis tunggal atau ganda (40 mg / hari) dan tolbutamid (1 g) tidak ada efek yang signifikan secara klinis pada kadar plasma kedua obat.

Pada pasien dengan diabetes melitus yang tidak tergantung insulin, diobati dengan glibenklamid (N = 32), pemberian fluvastatin (40 mg 2 dua kali sehari untuk 14 hari-hari) menyebabkan peningkatan C_.max, AUC dan T_1/2 glibenklamid aktif 50, 69 dan 121% masing-masing. Glibenklamid (5–20 mg/hari) meningkatkan nilai C_.max dan fluvastatin AUC di 44 dan 51% masing-masing. Tidak ada perubahan kadar glukosa yang diamati dalam penelitian ini, insulin dan S-peptida. Namun, pasien, menerima glibenklamid, harus di bawah pengawasan konstan, terutama ketika dosis fluvastatin ditingkatkan menjadi 40 mg 2 sekali sehari.

Penggunaan bersama fluvastatin dengan losartan tidak mempengaruhi bioavailabilitas losartan, maupun metabolitnya.

Pemberian bersama natrium fluvastatin dengan simetidin, ranitidine dan omeprazole menyebabkan peningkatan yang signifikan pada C_.max (43, 70 dan 50% masing-masing) dan AUC (24-33%) fluvastatin dengan penurunan klirens plasma sebesar 18-23%..

Pemberian natrium fluvastatin kepada pasien, sebelumnya diobati dengan rifampisin, menyebabkan penurunan yang signifikan pada C_.max (59%) dan AUC (51%) dan signifikan (95%) klirens plasma meningkat.

Dalam eksperimen in vitro studi pengikatan protein menunjukkan tidak ada interaksi pada konsentrasi terapeutik. Pemberian bersama warfarin dosis tunggal (30 mg) pada pria muda yang sehat, menerima natrium fluvastatin (40 mg / hari untuk 8 hari-hari), tidak menyebabkan peningkatan konsentrasi rasemat warfarin. Jika dibandingkan dengan penggunaan gabungan warfarin dan plasebo, tidak ditemukan efek pada aktivitas kompleks protrombin.. Namun, terdapat bukti perdarahan dan/atau peningkatan PT pada pasien, diobati dengan antikoagulan kumarin bersama dengan penghambat HMG-CoA reduktase lainnya. Oleh karena itu pasien, menerima antikoagulan jenis warfarin, PT harus dipantau secara hati-hati pada awal pengobatan dengan sodium fluvastatin atau ketika dosisnya diubah.

Overdosis.

LD₅₀ ketika diambil secara lisan lebih dari 2 g/kg pada tikus dan banyak lagi 0,7 g/kg pada tikus.

Fluvastatin diberikan kepada sukarelawan sehat dengan dosis tunggal maksimum 80 mg (dalam bentuk kapsul), tidak ada efek samping yang signifikan secara klinis yang diamati. Saat meresepkan fluvastatin dalam bentuk berkepanjangan, dosis maksimumnya adalah 640 mg untuk 2 Matahari. Dalam hal ini, tolerabilitas obatnya tidak terlalu baik., berbagai keluhan pada saluran pencernaan dan peningkatan kadar plasma transaminase diamati (AKU S, GOLD).

Pengobatan: gejala, melakukan langkah-langkah pendukung yang diperlukan. Saat ini diketahui, apakah fluvastatin dan metabolitnya menjalani dialisis.

Dosis dan Administrasi.

Dalam, terlepas dari makanan. Pasien, yang perlu menurunkan kadar kolesterol LDL hingga ≥25% - dosis awal 40 mg (1 topi.) atau 80 mg (1 tab.p.o.retard) 1 sekali sehari di malam hari atau 80 mg 2 penerimaan (kapsul 40 mg 2 sekali sehari). Pasien, yang perlu menurunkan kadar kolesterol LDL mereka <25%, dosis awal - 20 mg. Tingkat dosis yang dianjurkan adalah 20-80 mg/hari. Setelah maksimal menurunkan kadar kolesterol LDL (diamati melalui 4 minggu pengobatan) secara berkala menentukan tingkat lipid dan menyesuaikan dosis fluvastatin. Efek terapeutik fluvastatin bertahan dengan penggunaan jangka panjangnya..

Pasien dengan gangguan ginjal ringan sampai sedang tidak memerlukan penyesuaian dosis., karena fluvastatin diekskresikan oleh hati dan hanya <6% dosis diekskresikan dalam urin.

Untuk anak-anak: Dosis yang dianjurkan mulai 20 mg.

Sebelum memulai pengobatan, pasien dipindahkan ke diet hipokolesterol standar., yang diamati selama terapi.

Kewaspadaan.

Sebelum pengobatan, melalui 12 minggu terapi atau dengan peningkatan dosis fluvastatin, perlu dilakukan tes untuk menentukan fungsi hati. Pemantauan Pasien, yang mengalami peningkatan kadar transaminase atau gejala penyakit hati, menghabiskan sampai saat itu, sampai angka tersebut kembali normal.. Jika tingkat AST atau ALT di 3 kali batas atas normal dan bertahan pada level ini, menghentikan pengobatan fluvastatin.

Gunakan dengan hati-hati pada pasien dengan riwayat penyakit hati atau penyalahgunaan alkohol (pemantauan hati-hati pasien tersebut diperlukan).

Пациент должен быть предупрежден о необходимости сразу же информировать врача о возникновении необъяснимой мышечной боли или слабости в мышцах, terutama yang disertai dengan malaise atau demam. Dengan peningkatan yang signifikan pada tingkat kreatinin fosfokinase atau miopati, terapi dihentikan..

Peningkatan risiko miopati dan/atau rhabdomyolisis telah dilaporkan dengan pengobatan bersama dengan penghambat reduktase HMG-CoA dan siklosporin., gemfibrozil, eritromisin atau asam nikotinat. Dalam studi klinis di 74 pada pasien yang diobati dengan natrium fluvastatin dalam hubungannya dengan asam nikotinat, miopati tidak diamati.

Monoterapi fibrate sering dikaitkan dengan miopati. Penggunaan kombinasi inhibitor reduktase HMG-CoA dengan fibrat harus dikecualikan..

Gunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal berat pada dosis yang lebih tinggi dari 40 mg (penelitian belum dilakukan pada pasien ini dengan dosis fluvastatin yang lebih tinggi).

Perhatian.

Terapi dengan agen pengubah lipid hanya boleh dipertimbangkan setelah menyingkirkan kasus hiperlipidemia sekunder., seperti diabetes yang tidak terkontrol, gipotireoz, sindrom nefrotik, desproteinemia, обструктивное заболевание печени, терапия другими лекарственными препаратами или алкоголизм. Перед началом терапии флувастатином натрия необходимо определить липидный профиль (Kolesterol Total, kolesterol HDL dan trigliserida). Untuk pasien dengan trigliserida <400 mg / dL (<4,5 mmol/l) Kadar kolesterol LDL ditentukan dengan rumus: Kolesterol LDL = Kolesterol Total − Kolesterol HDL − 1/5 Trigliserida. Untuk pasien dengan trigliserida >400 mg / dL (>4,5 mmol/l) persamaan ini kurang akurat, dan konsentrasi kolesterol LDL ditentukan dengan ultrasentrifugasi. Banyak pasien dengan hipertrigliseridemia mungkin memiliki kadar kolesterol LDL rendah atau normal., meskipun kadar kolesterol total meningkat. Dalam kasus seperti itu, fluvastatin tidak diindikasikan untuk pengobatan..

Penentuan kandungan lipid setidaknya harus dilakukan 4 Matahari, dan dosis ditentukan sesuai dengan respons pasien terhadap terapi.

Jika trigliserida masih ≥200 mg/dL setelah mencapai target kolesterol LDL, melanjutkan terapi untuk mencapai kadar kolesterol non-HDL yang sesuai (kolesterol total - kolesterol HDL). Tujuan terapi untuk setiap kelompok risiko adalah untuk mencapai kadar kolesterol non-HDL pada 30 mg/dl di atas, dibandingkan kolesterol LDL.

Ketika dikombinasikan dengan resin, pengikatan asam empedu (misalnya kolestiramin), fluvastatin diresepkan pada malam hari, setidaknya, melalui 2 h setelah mengambil resin untuk menghindari interaksi yang signifikan.

Pemberian bersama dengan inhibitor reduktase HMG-CoA lainnya tidak dianjurkan..