Etravirine

Ketika ATH: J05AG

Aksi farmakologi

Antivirus (HIV) cara. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor HIV-1. Langsung mengikat dan blok reverse transcriptase RNA- dan bergantung pada DNA DNA polimerase aktivitas, menyebabkan kehancuran situs katalitik enzim. Aktif terhadap strain laboratorium dan klinis isolat jenis liar HIV-1 garis sel t akut terinfeksi, Sel mononuklear perifer manusia dan monosit / makrofag oleh manusia. Aktif terhadap berbagai wakil-wakil dari kelompok m HIV-1 (subtipe dan, IN, DARI, D, AKU S, F, G) dan isolat utama G, untuk yang 50% efektif konsentrasi berkisar 0,7 untuk 21,7 nM. Dinyatakan menunjukkan aktivitas antivirus terhadap 56 (dari 65) strain HIV-1 dengan substitusi asam amino tunggal dalam posisi RT, terkait dengan resistensi terhadap toksisitas transkriptase nenukleozidnomu, termasuk yang paling umum mutasi K103N dan Y181C. Substitusi asam amino, yang menyebabkan resistansi tinggi untuk ètravirinu pada kultur sel, mutasi Y181I (13-perubahan nilai 45-fold 50% konsentrasi yang efektif) dan Y181V (17-perubahan nilai 45-fold 50% konsentrasi yang efektif). Aktivitas antivirus dalam kultur sel etravirine terhadap 24 Strain HIV-1 dengan substitusi asam amino beberapa, menyebabkan resistensi nenukleozidnomu transkriptase toksisitas dan/atau protease inhibitor, mirip dengan aktivitas terhadap strain liar HIV-1. Pilihan ètravirinu resistan terhadap wild-jenis HIV-1 asal yang berbeda dan berbeda subtipe, dan pemilihan strain HIV-1, tahan terhadap nenukleozidnomu transkriptase toksisitas, terjadi ketika tinggi dan rendah virus inokulâte. Perkembangan resistensi terhadap ètravirinu membutuhkan banyak mutasi transkriptase, yang paling sering berikut: L100I, E138K, E138G, V179I, U181S dan M2301. Mutasi paling umum (Jika sebagai akibat dari virusologičeskom dalam hal perawatan Etravirine) yang V179F, VI791, Y181C dan Y1811. Diidentifikasi terbatas cross-resistance antara etravirine dan èfavirenzom dari 3 (dari 65) strain mutan dari HIV-1, membawa mutasi, yang menyebabkan resistensi terhadap nenukleozidnomu transkriptase toksisitas. Strain lain posisi asam amino, terkait dengan penurunan kerentanan terhadap etravirine dan efavirenz, bermacam-macam. Mempertahankan Etravirine 50% konsentrasi efektif kurang dari 10 nM terhadap 83% dari 6171 klinis isolat, tahan terhadap delavirdinu, efavirenz dan / atau nevirapine.

Farmakokinetik

Penyerapan obat (pada orang sehat) tidak tergantung pada asupan simultan ranitidine atau omeprazole, yang meningkatkan pH lambung. Konsentrasi dalam plasma Etravirine sama saat menerima makanan biasa dan berlemak. Dibandingkan dengan konsentrasi dalam pengakuan setelah makan, konsentrasi ketika mengambil obat sebelum makan dikurangi 17% dan 51% — dengan prandial, titik O. optimal absorbsi dari obat tersebut diraih pada saat itu diterima setelah makan. Tcmax- 4 tidak. Protein kontak - 99,9% (sebagian besar dengan albuminom- 99,6% dan dengan Alpha1-asam glikoproteinom-97.66-99.02%). Etravirine mengalami metabolisme oksidatif dalam hati di bawah pengaruh Ca2 isoenzim hepatik CYP3A dan CYP2C (kurang) dengan glûkuronirovaniem berikutnya. Mengurangi clearance Etravirine pada pasien, B-HIV 1 dan hepatitis dan / atau hepatitis C., tidak ada signifikansi klinis. T1/2 target adalah 30-40 h. Laporan berita- 1,2% dan usus — 93,7% (81,2-86,4% dalam bentuk yang dimodifikasi). Paul, umur dan cahaya dan sedang mengalami insufisiensi hati tidak mempengaruhi farmakokinetiku.

Kesaksian

Infeksi HIV-1 pada pasien dewasa, menerima obat antiretroviral, termasuk pasien dengan resistensi terhadap Inhibitor transkriptase nenukleozidnym (dalam terapi kombinasi).

Kontraindikasi

Hipersensitivitas, kehamilan, laktasi, masa kanak-kanak (untuk 18 tahun). LF mengandung laktosa (tambahan): Intoleransi Laktosa, kekurangan laktase, malabsorpsi glukosa galaktosa.

Dosis rejimen

Dalam, setelah makan, dalam kombinasi dengan lainnya. dengan HP pada 200 mg 2 kali sehari, pada saat yang sama. Dosis harian maksimum - 400 mg.

Jika Anda mengabaikan dosis reguler resepsi obat (tidak lebih dari 6 tidak), butuhkan secepat mungkin untuk mengambil dosis ini, mengambil dosis berikutnya saat biasa.

Jika lebih dari 6 h setelah dosis waktu diperlukan, pasien tidak harus mengambil dosis yang tidak terjawab, tetapi hanya melanjutkan minum obat dengan cara yang biasa.

Kombinasi Etravirine dengan DDI dapat digunakan tanpa penyesuaian dosis. Didanosine harus diambil pada perut kosong (untuk 1 jam sebelum atau setelah 2 jam setelah mengambil Etravirine, yang menerima setelah makan) oleh 400 mg 1 sekali sehari.

Efek samping

Frekuensi: Sering (lebih 1/10), sering (lebih 1/100 kurang 1/10), jarang (lebih 1/1000 kurang 1/100).

Dari CCC: sering iklan; jarang infark miokard Infark, Fibrilasi atrium, angina, stroke hemoragik.

Dari sisi hematopoiesis: Bagian - trombositopenia, anemia.

Dari sistem saraf: neuropati periferal sering, sakit kepala, alarm, insomnia; jarang-kejang, keruntuhan, amnesia, gempa, kantuk, parestesia, gipesteziya, hipersomnia, kebingungan, disorientasi, mimpi buruk, gangguan tidur, kegugupan, mimpi yang tidak biasa.

Dari indra: jarang-penglihatan kabur, rasa pusing.

Sistem pernapasan: jarang - bronkospasme, sesak napas saat beraktivitas.

Dari sistem pencernaan: sering-gastroesophageal reflux, diare, muntah, mual, sakit perut, perut kembung, radang perut; jarang-pankreatitis, hematemesis, stomatitis, sembelit, kekeringan mukosa mulut, vomiturition, hepatitis, degenerasi lemak hati, hepatitis cytolytic, gepatomegaliya.

Pasien, secara bersamaan terinfeksi virus hepatitis b dan/atau hepatitis c, Ada peningkatan aktivitas ACT dan ALT.

Dari sistem kemih: sering gagal ginjal.

Untuk kulit: sering kali, ruam; jarang-pembengkakan wajah, lipohipertrofi, keringat malam, hiperhidrosis, prurigo, xerosis, lipodistrofi, angioedema, eritema multiforme, Stevens-Johnson syndrome.

Metabolisme: sering kali, diabetes, giperglikemiâ, hiperkolesterolemia, hipertrigliseridemia, hiperlipidemia, dislipidemia; jarang – anoreksia.

Laboratorium indikator: peningkatan amilase, lipase, kolesterol total, LDL, TG, Glukosa, GOLD, BERTINDAK, neutropenia.

Lain: sering kelelahan; jarang-kelemahan, sindrom pemulihan kekebalan, hipersensitivitas, ginekomastia.

Efek samping yang paling umum adalah: ruam kulit, diare, mual, hipertrigliseridemia.

Penyebab paling umum dari penarikan obat: ruam kulit (ringan atau sedang, umumnya makula, maculo-papular eritematosa atau), terjadi pada Minggu 2-nd pengobatan (jarang setelah minggu ke-4), dan menghilang dalam 1-2 minggu di tengah melanjutkan terapi tanpa pengolahan khusus.

Efek samping yang cukup parah (tidak lagi 0,5%) yang diperoleh Lipodistrofi, angioedema, mnogoformnaya eritema dan hemorrhagic stroke.

Jarang (kurang 0,1%) berpengalaman Stevens - Johnson sindrom.

Overdosis

Pengobatan: muntah buatan, lavage lambung, Karbon aktif, Terapi simptomaticheskaya.

Dialisis tidak mengakibatkan penghapusan obat bermakna karena tinggi plasma darah.

Interaksi obat

Etravirine dimetabolisme oleh isoenzim CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, dan metabolit yang mengalami glûkuronirovaniû di bawah pengaruh enzim uridindifosfatglûkuronoziltransferazy. PM, menginduksi CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, mempercepat kliring Etravirine, sehingga mengurangi konsentrasi dalam plasma.

Simultan aplikasi inhibitor menghambat Etravirine CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 melambat clearance nya dan meningkatkan konsentrasi dalam plasma.

Etravirine adalah inducer lemah CYP3A4. Simultan untuk aplikasi nya dengan HP, orang-orang dengan partisipasi yang menghambat CYP3A4, dapat mengakibatkan penurunan mereka konsentrasi dalam plasma dan, Karena itu, melemahkan atau mempersingkat efek terapi mereka.

Etravirine adalah inhibitor lemah CYP2C9 dan CYP2C19 isoenzim. Simultan untuk aplikasi nya dengan HP, yang melibatkan CYP2C9 atau CYP2C19, dapat meningkatkan konsentrasi mereka dalam plasma dan, Karena itu, meningkatkan atau memperpanjang mereka efek terapeutik atau sisi.

Hal ini tidak dianjurkan untuk menerapkan Etravirine bersamaan dengan orang lain. Inhibitor transkriptase bebas nukleosida.

Bersama dengan menggunakan tenofovir dosis obat tidak memerlukan tidak ada koreksi; tenofovir harus mengambil 300 mg 1 sekali sehari. Abacavir, эmtricitabin, lamivudine, stavudine, AZT berasal terutama ginjal, mungkin, Oleh karena itu, Etravirine, Siapa yang menulis terutama pencernaan, Itu tidak berinteraksi dengan HP tertentu.

Hal ini tidak dianjurkan untuk menerapkan secara bersamaan atazanavir (400 mg 1 sekali sehari) tanpa secara bersamaan menerima dosis rendah ritonavir dan Etravirine (konsentrasi atazanavir dikurangi 47%, Meningkatkan konsentrasi Etravirine oleh 58%).

Hal ini tidak dianjurkan untuk secara bersamaan menerapkan dosis penuh ritonavir (600 mg 2 sekali sehari) dengan Etravirine, tk. Mungkin penurunan yang signifikan dalam konsentrasi plasma Etravirine, yang akan menurunkan efek terapeutik.

Jika Anda mendaftar dengan nelfinavirom Etravirine nelfinavir konsentrasi dalam plasma meningkat.

Simultan aplikasi Fosamprenavir amprenavir konsentrasi dapat meningkatkan plasma.

Hal ini tidak dianjurkan untuk menerapkan Etravirine lain. protease inhibitor (termasuk sebagai saquinavir) tanpa penerimaan simultan dosis rendah ritonavir.

Pada saat yang sama menerapkan kombinasi tipranavir/ritonavir (500/200 mg 2 sekali sehari) dan Etravirine tidak direkomendasikan, tk. meningkatkan konsentrasi tipranavir oleh 24%, dan konsentrasi Etravirine dikurangi 82%.

Sambil menerapkan etravirine dan kombinasi dari Fosamprenavir ritonavir (700/100 mg 2 sekali sehari) mungkin memerlukan dosis koreksi HP ini.

Etravirine dapat digunakan dalam hubungannya dengan kombinasi: atazanavir/ritonavir (300/100 mg 1 sekali sehari), darunavir/ritonavir (600/100 mg 2 sekali sehari), Lopinavir/ritonavir (400/100 mg 2 sekali sehari), Saquinavir/ritonavir (1000/100 mg 2 sekali sehari) tanpa koreksi dosis.

Etravirine dapat digunakan dalam hubungannya dengan kombinasi lopinavir/saquinavir/ritonavir (400/800-1000/100 mg 2 sekali sehari) tanpa koreksi dosis.

Sambil menerapkan etravirine dan enfuvirtide (90 mg 2 sekali sehari) Diasumsikan, bahwa mereka tidak akan berinteraksi.

Kombinasi dari etravirine dan raltegravira (400 mg 2 sekali sehari) Hal ini dapat digunakan tanpa penyesuaian dosis.

Jika Anda mendaftar dengan Etravirine antiaritmicakimi HP (Amiodarone, bepridil, Disopiramid, flekainid, lidokain (I /), mexiletine, propafenone, quinidine), konsentrasi mereka dapat menurunkan. Anda harus menggunakan hati-hati dan, mungkin, pemantauan Kadar plasma HP anti-arrhythmics.

Sambil menerapkan Etravirine dengan warfarin warfarin konsentrasi dapat bervariasi, Oleh karena itu dianjurkan untuk target internasional dinormalisasi hubungan.

Etravirine secara bersamaan tidak dianjurkan untuk digunakan dengan carbamazepine, fenoʙarʙitalom, fenitoin (sistem induktif isoenzim CYP450), tk. Hal ini dapat menyebabkan penurunan yang signifikan dalam konsentrasi dalam plasma dan, masing-masing, efek terapeutik.

Flukonazol, itrakonazol, ketoconazole, posaconazole adalah inhibitor ampuh isoenzim menghambat CYP3A4 dan dapat meningkatkan konsentrasi dalam plasma Etravirine. Selain itu, etravirine mampu mengurangi konsentrasi ketoconazole dan plasma itrakonazol, karena mereka juga substrat untuk CYP3A4.

Voriconazole adalah substrat dan inhibitor menghambat CYP3A4 dan CYP2C19 CYP2C. Penerapan vorikonazola bersamaan dengan Etravirine dapat meningkatkan kadar plasma HP kedua.

Azithromycin muncul ginjal, dan karena itu, rupanya, Itu tidak berinteraksi dengan Etravirine.

Etravirine mengurangi konsentrasi == (500 mg 2 sekali sehari) dalam plasma 53%; Namun, konsentrasi metabolit nya aktif (14-hidroksi-klaritromisin) meningkat sebesar 46%. 14-gidroksiklaritromicin telah mengurangi aktivitas melawan Mycobacterium avium kompleks, Oleh karena itu, kegiatan total clarithromycin dan metabolit nya dengan patogen ini dapat berubah. Oleh karena itu, untuk mengobati infeksi, disebabkan oleh Mycobacterium avium kompleks, Dianjurkan untuk menggunakan dll. PM, misalnya, azitromisin.

Rifampisin, rifapentin yang kuat inducers dari CYP450 isoenzim. Etravirine tidak boleh digunakan dalam kombinasi dengan rifampicin dan rifapentinom, tk. Ini secara signifikan mengurangi konsentrasi plasma dan Etravirine, masing-masing, efek terapeutik.

Kombinasi Etravirine/rifabutin (300 mg 1 sekali sehari) dapat digunakan tanpa koreksi dosis.

Ribavirin diekskresikan oleh ginjal, dan karena itu, rupanya, Itu tidak berinteraksi dengan Etravirine.

Penerapan Etravirine bersamaan dengan diazepam dapat meningkatkan konsentrasi plasma.

Deksametason (oral atau parenteral) menginduksi menghambat CYP3A4 dan CYP dapat mengurangi konsentrasi dalam plasma dan Etravirine, masing-masing, efek terapeutik. Deksametason (kecuali untuk penggunaan eksternal) harus digunakan dengan hati-hati atau menggunakan alternatif HP, terutama ketika terapi jangka panjang.

Gabungan berbasis estrogen kontrasepsi (etinilestradiol, norethisterone) dan/atau progesteron dan Etravirine dapat digunakan tanpa koreksi dosis.

ЗВЕРОБОЙ ПРОДЫРЯВЛЕННЫЙ (Hypericum perforatum) adalah inducer ampuh dari isoenzim CYP450. Tidak dianjurkan simultan aplikasi HP, yang mengandung Hypericum perforatum, dengan Etravirine, tk. Hal ini menyebabkan penurunan yang signifikan dari dengan konsentrasi dalam plasma dan, masing-masing, efek terapeutik.

Sedangkan impor etravirine dan atorvastatin (40 mg 1 sekali sehari) dosis terakhir harus disesuaikan untuk mencapai efek klinis yang diinginkan (Konsentrasi Atorvastatin dikurangi 37%, meningkatkan konsentrasi 2-gidroksiatorvastatina oleh 27%).

Pravastatin, rupanya, Itu tidak berinteraksi dengan Etravirine.

Lovastatin, rosuvastatin dan simvastatin menghambat CYP3A4 substrat dan simultan penggunaan ini HP dengan Etravirine dapat mengurangi konsentrasi mereka dalam plasma.

Fluvastatin, rosuvastatin dan, kurang, pitavastatin dimetabolisme oleh CYP2C9 izofermentom dan aplikasi mereka simultan dengan Etravirine dapat meningkatkan kadar plasma statin. Mungkin perlu untuk menyesuaikan dosis mereka.

Ranitidin (150 mg 2 sekali sehari) dapat digunakan secara bersamaan dengan Etravirine tanpa koreksi dosis.

Bila diterapkan secara bersamaan dengan Etravirine immunodepressantami (cyclosporine, sirolimus, tacrolimus) Perawatan harus diambil, etravirine dapat berubah karena konsentrasi dalam plasma.

Bersamaan dengan penggunaan metadon (60-130 mg per hari) dengan etravirine dan setelah itu ada tidak perlu untuk penyesuaian dosis metadon.

Jika Anda mendaftar dengan sildenafilom Etravirine, vardenafilom, tadalafilom (50 mg) mungkin memerlukan dosis penyesuaian dengan tujuan mencapai efek klinis yang diinginkan (Sildenafil kocentracii dan N-desmetil-sildenafil menurun 57% dan 41% masing-masing).

Omeprazole (40 mg 1 sekali sehari) dapat digunakan secara bersamaan dengan Etravirine tanpa koreksi dosis.

Paroxetine (40 mg 1 sekali sehari) dapat digunakan secara bersamaan dengan Etravirine tanpa koreksi dosis.

Etravirine memiliki aktivitas antivirus aditif dalam kombinasi dengan protease inhibitor: amprenavir, atazanavirom, darunavirom, indinavirom, lopinavir, nelfinavirom, ritonavirom, saquinavir dan tipranavir; dengan nucleoside atau nucleotide reverse transcriptase inhibitor: zalcitabine, didanozinom, stavudine, abacavir dan tenofovir; dengan Inhibitor transkriptase bebas: EFV, delavirdine dan nevirapine, serta dalam kombinasi dengan enfuvirtide fusion inhibitor.

Etravirine memiliki sinergidnyj atau aditif antivirus efek dalam kombinasi dengan nukleosida analog reverse transcriptase inhibitor: emtricitabine, lamivudine dan AZT.

Perhatian

Perawatan harus melakukan dokter, memiliki cukup pengalaman perawatan untuk infeksi HIV.

Modern Art HP tidak menyembuhkan dan mencegah ketularan HIV kepada orang lain. orang-orang dengan darah atau kontak seksual. Selama pengobatan, pasien harus sesuai dengan langkah-langkah keamanan yang relevan.

Kapan memperlakukan Etravirine harus menanggung sejarah, dan, mungkin, hasil dari pengujian antiretroviral HIV-1 HP kerentanan. Untuk pengobatan pasien, virus yang telah terjadi gagal ketika nenukleozidnym reverse transcriptase inhibitor terapi dan nukleozidnym atau proliferasi Inhibitor transkriptase, Etravirine tidak direkomendasikan untuk digunakan dalam kombinasi dengan hanya proliferasi Inhibitor transkriptase.

Di antara pasien, secara bersamaan terinfeksi dengan virus hepatitis b dan/atau virus hepatitis c, berhenti pengobatan karena efek samping dari hati atau saluran empedu. Pada pasien kronis hepatitis b disarankan standar pengawasan klinis.

Ginjal klirens Etravirine adalah kurang 1,2%, Oleh karena itu, pada pasien dengan ginjal manusia, clearance total obat hampir tidak berubah, sehingga tidak diperlukan untuk mengurangi dosis Etravirine.

Kombinasi terapi antiretroviral telah disertai dengan Lipodistrofi, penurunan jaringan adiposa subkutan perifer dan wajah, peningkatan jumlah intraabdominal′nogo dan lemak, Hipertrofi kelenjar susu, akumulasi lemak di daerah dorsocervikal′noj (pembentukan punuk lemak). Terdapat bukti hubungan antara viseral Lipomatosis dan mengambil protease inhibitor, serta antara lipoatrofi dan nucleoside reverse transcriptase inhibitor. Peningkatan risiko Lipodistrofi terkait dengan karakteristik pasien (usia lanjut, Terapi antiretroviral jangka panjang dan gangguan metabolik terkait). Pemeriksaan klinis pasien harus meliputi evaluasi tanda-tanda Visual redistribusi jaringan adiposa.

Pada pasien dengan parah immunodeficiency pada awal (dalam minggu pertama atau bulan) kombinasi terapi antiretroviral dapat memperburuk asimtomatik atau sisa infeksi oportunistik, yang mungkin menyebabkan kerusakan pada status klinis. Pengembangan cytomeqaloviral retinita, Umum dan/atau fokus mikobakteri infeksi dan radang paru-paru, disebabkan oleh Pnewnocystis jiroveci. Munculnya gejala peradangan kebutuhan pemeriksaan langsung dan, jika perlu, pengobatan.

Tidak dianjurkan untuk terapi delavirdine, pasien efavirenz dan / atau nevirapine, etravirine yang telah menjadi tidak efektif dengan perspektif virological.