Entacapone

Ketika ATH:
N04BX02

Aksi farmakologi

Aksi farmakologi – antiparkinson. COMT Inhibitor.

Entacapone adalah kelas baru obat - inhibitor katekol-O-methyltransferase (KOMT). Obat ini adalah reversibel, spesifik dan terutama periferal bertindak, yang telah dirancang untuk digunakan bersamaan dengan levodopa. Entacapone, menghambat enzim COMT, menghambat degradasi metabolik levodopa, dan mengubahnya menjadi 3-O-metildopa (3-UMD). Hal ini menyebabkan peningkatan bioavailabilitas levodopa dan meningkatkan jumlah levodopa, mencapai otak. Aksi entacapone dikonfirmasi oleh studi klinis, di mana ia ditampilkan, bahwa penggunaan kombinasi entacapone dengan levodopa meningkatkan "pada" waktu untuk 16% dan mengurangi "off" pada 24%.

Entacapone menghambat enzim COMT terutama di jaringan perifer. Penghambatan eritrosit COMT jelas tergantung pada konsentrasi dalam plasma entacapone, menunjukkan sifat reversibel inhibisi COMT.

Farmakokinetik

Penyerapan entacapone ditandai dengan variabilitas yang signifikan. Konsentrasi plasma maksimum (C maks ) Ini mencapai sekitar 1 jam setelah mengambil tablet entacapone, mengandung 200 mg. Obat ini sebagian besar dimetabolisme di "lulus pertama" melalui hati. Setelah bioavailabilitas oral entacapone sekitar 35%. Makanan tidak secara signifikan mempengaruhi penyerapan entacapone.

Entacapone cepat didistribusikan ke jaringan perifer. Volume distribusi di steady state 20 l. Tentang 92% dosis diekskresikan dalam b-fase, paruh sangat pendek dan 30 menit.

Entacapone memiliki tingkat tinggi mengikat protein plasma, sebagian besar untuk albumin. Setelah rentang konsentrasi terapi fraksi terikat dalam plasma manusia adalah sekitar 2%. Kisaran terapeutik konsentrasi entacapone tidak menggantikan karena protein obat lain, ditandai dengan tingkat tinggi mengikat (misalnya, warfarin, asam salisilat, fenilbutazon, atau diazepam). Zat dalam konsentrasi terapeutik atau lebih tinggi, gantinya, tidak untuk menggantikan tingkat yang signifikan dari entacapone karena protein plasma.

Sejumlah kecil entacapone, yang (E)-isomer, Ternyata menjadi (DARI)-isomer. (E)-isomer 95% besarnya daerah di bawah kurva "konsentrasi-waktu" (AUC) entacapone. Sisa 5% naik (DARI)-isomer, dan melacak jumlah metabolit lainnya.

Tentang 80-90% dari dosis diekskresikan dalam tinja entacapone (Meskipun uji klinis, dilakukan pada manusia, Data ini belum sepenuhnya dikonfirmasi). Tentang 10-20% obat ini diekskresikan dalam urin, dan terutama (95%) sebagai konjugat dengan asam glukuronat. Entacapone dimodifikasi ditemukan dalam air seni di jejak hanya sebesar. Di antara metabolit yang ditemukan dalam urin hanya 1% diwakili oleh senyawa, terbentuk sebagai hasil dari reaksi oksidasi. Total clearance entacapone sekitar 800 ml / menit.

Parameter farmakokinetik entacapone pada orang dewasa muda dan tua sama. Metabolisme entacapone diperlambat pada pasien dengan gangguan hati ringan dan sedang, yang mengarah ke peningkatan konsentrasi plasma dalam fase hisap, dan eliminasi fase. Gangguan ginjal tidak mempengaruhi farmakokinetik entacapone. Namun, dalam pengobatan pasien, hemodialisis, Ini harus memperhitungkan kebutuhan untuk memperpanjang interval antara dosis obat.

Kesaksian

Sebagai pelengkap terapi dengan levodopa / benserazid atau levodopa / carbidopa.

Untuk pengobatan pasien dengan penyakit Parkinson dan motor fluktuasi akhir dosis mana, ketika aplikasi dari persiapan gabungan di atas tidak menyebabkan stabilisasi.

Dosis rejimen

Entacapone ditunjuk interior, bersamaan dengan dosis masing-masing levodopa / carbidopa atau levodopa / benserazid. Dalam kasus penggunaan simultan dari entacapone dengan instruksi levodopa untuk penggunaan obat ini tidak berubah.

Entacapone dapat diambil dengan makanan, dan puasa.

Satu tablet, mengandung 200 entacapone mg, diambil bersama-sama dengan setiap dosis obat, terdiri dari levodopa dan inhibitor dopa dekarboksilase.

Entacapone meningkatkan efek levodopa. Tentang, untuk mengurangi efek samping levodopa, dopaminergik (termasuk diskinesia, mual, muntah dan halusinasi) pada hari-hari pertama dan minggu setelah mulai terapi entacapone sering diperlukan koreksi dosis rejimen levodopa. Dosis harian levodopa harus dikurangi sekitar 10-30%, baik dengan meningkatkan interval antara dosis, dan / atau dengan mengurangi dosis tunggal, dipandu oleh status klinis pasien.

Dalam hal pemutusan pengobatan entacapone, untuk mencapai kontrol yang memadai dari gejala penyakit Parkinson harus 'dikoreksi rejimen dosis obat antiparkinson lainnya, terutama levodopa .

Di bawah pengaruh entacapone bioavailabilitas levodopa dari levodopa standar / benserazid meningkatkan beberapa lagi (di 5-10%), dari levodopa / carbidopa. Oleh karena itu, pengobatan dini pasien entacapone, mengambil levodopa obat / benserazid, Ini mungkin memerlukan penurunan yang signifikan dalam dosis levodopa.

Pada gagal ginjal farmakokinetik entacapone tidak berubah, Karena itu, tidak perlu mengubah dosis. Pasien, hemodialisis, harus, Namun, diingat kemungkinan meningkatkan interval antara dosis obat.

Untuk pasien usia lanjut mode koreksi tidak diperlukan.

Efek samping

Sering – tardive, mual, dan perubahan warna urin (urin dapat memperoleh warna coklat kemerahan, fenomena ini tidak berbahaya.

Sering – diare, peningkatan efek dari penyakit Parkinson, pusing , sakit perut, insomnia, mulut kering, kelelahan, halusinasi, sembelit, dystonia, meningkat keringat, giperkineziya , sakit kepala, kram kaki, disorientasi, mimpi buruk, menjatuhkan, hipotensi ortostatik, menyatakan pusing dan tremor.

Kebanyakan efek samping, disebabkan oleh entacapone, terkait dengan peningkatan aktivitas dopaminergik dan biasanya diamati pada awal pengobatan. Dengan mengurangi dosis levodopa mengurangi keparahan dan frekuensi terjadinya fenomena ini.

Entacapone efek samping yang disebabkan biasanya ringan atau sedang dinyatakan. Alasan untuk menghentikan pengobatan entacapone efek samping biasanya dari saluran pencernaan (misalnya, diare, 2,5%) dan gejala dopaminergik (misalnya, diskinesia, 1,7%).

Bila menggunakan entacapone, dibandingkan dengan plasebo, lebih sering diamati fenomena seperti tardive (27%), mual (11%), diare (8%), sakit perut (7%) dan mulut kering (4,2%).

Beberapa efek samping, Taki bagaimana tardive, mual dan sakit perut, dapat terjadi lebih sering ketika dosis yang lebih tinggi dari entacapone (1,4-2,0 g per hari), daripada ketika menggunakan dosis yang lebih rendah.

Ada laporan dari sedikit penurunan kadar hemoglobin , hematokrit, dan sel-sel darah merah selama pengobatan dengan entacapone. Dasar dari mekanisme ini mungkin terletak mengurangi penyerapan zat besi dari saluran cerna. Selama berkepanjangan (6 bulan) entacapone pengobatan penurunan klinis yang signifikan dalam hemoglobin diamati di 1,5% pasien.

Ada laporan langka peningkatan yang signifikan secara klinis enzim hati.

Kontraindikasi

Hipersensitivitas.

Kehamilan.

Laktasi.

Fungsi hati yang abnormal.

Pheochromocytoma (karena peningkatan risiko krisis hipertensi).

Penggunaan seiring entacapone dengan MAO inhibitor non-selektif (MAO-A dan MAO-B) misalnya, phenelzine, tranylcypromine.

Penggunaan simultan kombinasi entacapone dan inhibitor selektif MAO-A selektif MAO-B inhibitor.

Catatan sejarah sindrom neuroleptik ganas dan / atau rhabdomyolysis, tidak terkait dengan trauma.

Umur ke 18 tahun (dengan tidak adanya data klinis untuk kelompok usia ini).

Kehamilan dan menyusui

Seperti pengalaman dengan entacapone pada wanita hamil belum, resep obat selama kehamilan seharusnya tidak.

Perhatian

Pasien dengan penyakit Parkinson jarang rhabdomyolysis ditandai dengan diskinesia parah atau sindrom neuroleptik maligna (NMS). Tidak ada laporan dari fenomena serupa dalam kasus entacapone dilaporkan.

NMS, termasuk rhabdomyolysis dan hipertermia, Hal ini ditandai dengan gejala motorik (kekakuan, myoclonus, gempa), perubahan dalam jiwa dan kesadaran (perangsangan, disorientasi, koma ), gangguan sistem saraf otonom (takikardia, tekanan darah tidak stabil) dan peningkatan kadar kreatinin fosfokinase (CPK) serum. Dalam beberapa kasus, mungkin ada hanya beberapa dari gejala-gejala ini.

Dalam studi terkontrol,, di mana tiba-tiba dibatalkan entacapone, Tidak ada kasus rhabdomyolysis atau CSN. Namun, sejak kasus yang jarang dari NMS pada pasien dengan penyakit Parkinson telah dilaporkan dengan pembatalan tiba-tiba obat dopaminergik lainnya, dokter harus berhati-hati ketika membatalkan entacapone. Jika Anda perlu untuk membatalkan entacapone, itu harus dilakukan secara perlahan. Jika, meskipun penghapusan lambat, gejala memang terjadi, Anda mungkin perlu untuk meningkatkan dosis levodopa .

Entacapone, karena mekanisme kerjanya, dapat mengubah metabolisme dan meningkatkan efek dari obat, mengandung gugus katekol. Oleh karena itu, entacapone harus digunakan dengan hati-hati pada pasien, pengobatan menjalani dengan, dimetabolisme dengan partisipasi catechol-O-methyltransferase (KOMT), misalnya, seperti rimiterol, Isoprenalin , adrenalin , noradrenalin, Dopamin , doʙutamin , alpha-metildopa, dan apomorphine.

Entacapone selalu digunakan sebagai tambahan untuk pengobatan levodopa . Karenanya, Perhatian, terkait dengan terapi levodopa, harus diperhatikan dalam pengobatan entacapone. Di bawah pengaruh entacapone bioavailabilitas levodopa dari standar levodopa / benserazid meningkat 5-10% lebih baik, dari levodopa / carbidopa. Dalam hal ini, dengan penambahan entacapone pengobatan levodopa / benserazid lebih mungkin untuk memenuhi efek samping yang tidak diinginkan dari dopaminergik. Untuk mengurangi levodopa karena efek samping dopaminergik sering membutuhkan penyesuaian dosis levodopa pada hari-hari pertama atau minggu setelah memulai pengobatan entacapone, dengan mempertimbangkan kondisi klinis pasien.

Entacapone dapat meningkatkan hipotensi ortostatik levodopa diinduksi. Hati-hati diperlukan ketika menetapkan pasien entacapone, mengambil obat lain, yang dapat menyebabkan hipotensi ortostatik.

Dalam studi klinis, tercatat, bahwa efek dopaminergik yang tidak diinginkan, misalnya, tardive, lebih umum pada pasien, menerima entacapone dan dopamin agonis (seperti bromocriptine ), selegiline atau amantadine , dibandingkan dengan pasien, menerima plasebo bersama dengan entacapone. Entacapone pengobatan dini mungkin memerlukan penyesuaian dosis obat antiparkinson lainnya.

Interaksi obat

Penggunaan simultan entacapone dengan selegiline (inhibitor selektif MAO-B), tetapi dosis harian selegiline tidak boleh melebihi 10 mg.