Decitabine

Ketika ATH:
L01B

Aksi farmakologi.

Agen antitumor, antimetaʙolit, nucleoside alami analog 2′-deoxycytidine, Ini adalah inhibitor enzim methyltransferase DNA. Metilasi dan demethylation berhubungan dengan kontrol ekspresi gen. Metilasi daerah promotor gen atau dekat dengan situs menghambat transkripsi. Demethylation DNA mengembalikan ekspresi gen. Gen aktivasi detsitabinom, Hal ini dapat dinyatakan dalam induksi diferensiasi, efek yang diinginkan dalam pengobatan sindrom myelodysplastic, dll. tumor ganas darah, aktivasi gen supresor tumor, dll. Genov, efek yang meluas ke berbagai jenis tumor. Kompleks enzim methyltransferase DNA dan 5-aza-deoxycytidine bisa menginduksi apoptosis, ketika sel keluar dari siklus sintesis DNA dan siklus sel yang disebabkan isolasi dan blok mitosis. Hasil efek decitabine dapat diatasi resistensi obat, respon imun bantuan, Induksi apoptosis. Decitabine bertindak di S-fase dari siklus sel. Sel sendiri harus mencapai S-fase, menunjukkan efek maksimum decitabine.

Farmakokinetik

Ketika infus 100 mg / m 1 tidak, konsentrasi plasma meningkat selama infus, kemudian menurun dwuhfazno; Cmax - 0,359-0,559 mg / ml, AUC - 320-496 ng x h / ml. Pasien, menerima 72 jam infus dengan dosis 20, 25 atau 30 mg / m / hari, AUC - 385-701, 645-841, 619-867 Ng x h / ml, masing-masing. Volume distribusi (при Css) - 3,17-6,01 l / kg. Protein kontak - kurang 1%. Jalur utama - deaminasi dari cytidine deaminase, hadir dalam hati, di granulosit, epitel usus, plasma. Dalam studi vitro menyarankan, decitabine yang tidak substrat enzim sitokrom P450 hati manusia. Ketika infus 100 mg / m 1 h Total izin 104-147 mL / menit / kg (melebihi aliran darah hepatik), yang menunjukkan adanya ekstrahepatik metabolisme decitabine . T1 akhir / 2 - 30-40 menit. Diekskresikan dalam urin terutama sebagai metabolit, kurang 1% - Tidak berubah.

Kesaksian

Sindrom myelodysplastic semua jenis.

Kontraindikasi

Hipersensitivitas, kehamilan, laktasi.

Hati-hati.

Gangguan ginjal / hati.

Batching

Siklus pertama: I / kontinyu 15 mg / m 3 setiap jam 8 h selama 3 hari (premedikasi dengan obat antiemetik pada dosis standar).

Siklus melalui 6 Matahari (minimum 4 Matahari) dapat terus selama, bagaimana terapi efek tetap. Penyesuaian dosis atau penundaan injeksi berikutnya dilakukan pada hasil analisis umum darah.

Jika pemulihan parameter hematologi (1000 neutrofil / ml atau lebih, trombosit 50.000 / l dan lebih) Hal ini membutuhkan lebih 6 minggu, kemudian berbaring siklus berikutnya, sementara mengurangi dosis pada algoritma berikut: jika pemulihan membutuhkan 6-8 minggu, menunda pengenalan hingga 2 Matahari, mengurangi dosis 11 mg / m setiap 8 tidak (33 mg / m / hari, tentu saja - 99 mg / m); jika pemulihan membutuhkan 8-10 minggu, dan dalam kasus ini, Jika penyakit tidak berkembang (melakukan survei), menunda pengenalan lebih lanjut 2 Matahari; diberikan dengan dosis 11 mg / m setiap 8 tidak (33 mg / m per hari, tentu saja - 99 mg / m).

Dalam siklus berikutnya dosis dapat dipertahankan atau ditingkatkan, tergantung pada indikasi klinis.

Ketika konsentrasi kreatinin 177 mkmol/l, ALT indikator dan jumlah bilirubin, melebihi di 2 kali batas atas normal, infeksi akut, eksaserbasi infeksi kronis, Infeksi yang tidak terkontrol, melanjutkan pengobatan setelah eliminasi mereka.

Efek samping

Dari sistem saraf: sakit kepala, pusing, giperesteziya, insomnia, kebingungan.

Sistem pernapasan: batuk, radang tekak, mengi di paru-paru, gipoksiya.

Dari sisi hematopoiesis: neutropenia, trombositopenia, anemia, febrile neutropenia, leukopenia.

Dari sistem pencernaan: mual, sembelit, diare, muntah, sakit perut, ruam pada selaput lendir mulut, stomatitis, pencernaan yg terganggu, asites.

Pada bagian dari sistem muskuloskeletal: arthralgia, nyeri pada ekstremitas, punggung bawah.

Untuk kulit: ecchymosis, ruam, эritema, lesi kulit, tidak ditentukan, gatal, petechiae, kepucatan.

Reaksi lokal: nyeri di tempat suntikan.

Lain: anoreksia, demam, edema perifer, gempa, edema, tidak ditentukan, nyeri, tidak ditentukan, limfadenopati, kelesuan, pneumonia, selulitis, Candidiasis, yang tidak ditentukan, herpes simpleks.

Laboratorium indikator: giperglikemiâ, hypoalbuminemia, gipomagniemiya, kaliopenia, hiperkalemia, peningkatan urea darah.

Overdosis.

Gejala: myelosupresi parah, termasuk tertunda neutropenia, trombositopenia, giperkreatininemiю.

Pengobatan: gejala.

Interaksi obat

Decitabine dimetabolisme oleh cytidine deaminase, Namun, kemampuan untuk berinteraksi dengan orang lain. substrat enzim kecil, tk. Rm (Michaelis konstan) decitabine relatif besar (250 M). Hubungan dengan protein plasma kurang 1%, Oleh karena itu, interaksi, karena perpindahan obat dari protein yang mengikat situs, menyedihkan.

Yang disebut decitabine mielosupresi dapat ditingkatkan sehingga. obat antitumor.

Monoterapi tamoksifenom soprovozhdaetsya trombotsitopeniey (trombosit kurang dari 100.000 / mm) dan komplikasi tromboemboli (diperburuk oleh penggunaan simultan lainnya. obat antikanker). Harus ditimbang terhadap risiko dan manfaat penggunaan gabungan decitabine dan tamoxifen. Hal ini diperlukan untuk mengamati pasien untuk mengidentifikasi gejala perdarahan dan tromboemboli.

Perhatian.

Penggunaan obat yang terkait dengan pengembangan neutropenia dan trombositopenia, sehingga untuk siklus berikutnya pengobatan harus menyesuaikan dosis dan waktu siklus. Hal ini diperlukan untuk memperhitungkan penggunaan awal faktor pertumbuhan dan / atau antimikroba, antijamur, obat antivirus untuk pengobatan infeksi diduga. Mielosupresi dan peningkatan neutropenia 1 dan 2 siklus tidak selalu menunjukkan perkembangan sindrom myelodysplastic. Total jumlah darah dilakukan pada frekuensi, diperlukan untuk memantau efek terapi dan beracun (mungkin sebelum setiap siklus pengobatan).

Sebelum pengobatan menilai fungsi hati dan konsentrasi kreatinin dalam darah.

Selama pengobatan, dan 2 Bulan setelah, laki-laki dan perempuan harus menggunakan kontrasepsi yang dapat diandalkan. Dalam studi praklinis, penurunan berat badan, pelanggaran histologi testis, penurunan yang signifikan dari spermatozoa, penurunan kejadian keguguran dan peningkatan frekuensi telur dibuahi.

Wanita usia reproduksi harus menahan diri dari kehamilan, yang sama berlaku untuk mitra laki-laki, diobati. Dalam pengobatan selama kehamilan, harus menginformasikan pasien tentang bahaya untuk janin.

Diketahui, Apakah decitabine dan metabolitnya dalam ASI (karena potensi efek samping yang serius pada bayi, harus membahas kemungkinan berhenti menyusui, mengingat kebutuhan untuk mengobati ibu).